田彩云，胡晗，張國遠，林世德

肝硬化、糖尿病在全球范圍內(nèi)的致殘率和致死率均較高，并造成了極大的社會、經(jīng)濟負擔(dān)［1-2］；此外，肝硬化還是與進行性肝纖維化相關(guān)的慢性肝病的最后階段，并因較高的發(fā)病率和死亡率而成為重要公共衛(wèi)生問題之一［3］。作為人體最大的代謝器官，肝臟參與了糖代謝的多個環(huán)節(jié)，因此肝臟疾病可引起糖代謝紊亂，而糖代謝紊亂會進一步加重肝臟負擔(dān)、導(dǎo)致肝功能進一步惡化［4-6］。肝源性糖尿?。╤epatogenous diabetes，HD）是指繼發(fā)于肝臟疾病的糖代謝紊亂。

研究表明，糖尿病除會增加慢性肝病患者進展為肝硬化及其失代償風(fēng)險外［7-11］，還是肝硬化患者不良預(yù)后的獨立危險因素，同時會增加肝性腦?。?2-13］、消化道出血［14-15］、自發(fā)性腹膜炎［16］、腹腔積液及感染［17］等肝硬化常見并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，也會增加肝硬化進展為肝癌的風(fēng)險［18-19］及肝移植患者死亡風(fēng)險［20］，降低肝硬化及肝癌患者5年生存率［21］。此外，NISHIDA等［21］還發(fā)現(xiàn)經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）檢測出的糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT）也會對肝硬化患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響，同時IGT和Child-Pugh分級為B、C級及高級別的終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分均可作為肝硬化患者不良預(yù)后的預(yù)測因子［22］。由于控制血糖可有效改善肝硬化患者預(yù)后［23］，因此早期識別HD并進行干預(yù)具有重要臨床意義。本文主要對HD與2型糖尿病的鑒別要點、HD的發(fā)病機制及診斷進行了綜述。

1 HD與2型糖尿病的鑒別要點

HD與2型糖尿病患者的臨床表現(xiàn)有一定相似性，二者鑒別要點主要包括以下幾個方面：（1）HD患者存在明顯的胰島素抵抗（insulin resistance，IR），但IR及胰島β細胞功能會隨著肝功能的恢復(fù)而得以改善［24-26］；（2）HD與糖尿病家族史、年齡、高體質(zhì)指數(shù)、高脂血癥等傳統(tǒng)2型糖尿病危險因素相關(guān)性不大，而與肝功能損傷程度及肝纖維化程度呈正相關(guān)［27-28］，且HD發(fā)病率隨肝功能惡化程度加重而不斷升高［21］，但HD能否作為肝衰竭的標(biāo)志尚需進一步研究證實；（3）部分HD患者空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）及糖化血紅蛋白（hemoglobin A1C，HbA1c）水平正常［27］，但其餐后血糖與FPG比值、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）明顯高于2型糖尿病患者，IR程度亦明顯重于2型糖尿病患者［29］；（4）與2型糖尿病患者相比，HD患者常無多飲、多食、多尿及體質(zhì)量減輕等糖尿病典型表現(xiàn)，微血管及大血管病變也較少見［21，30］，但由于肝糖原儲備減少，因此HD患者低糖血癥尤其是夜間低糖血癥發(fā)生風(fēng)險更高［5，31］。

2 HD的發(fā)病機制

肝臟是人體進行糖代謝的重要器官，各種原因引起的肝功能損傷均可導(dǎo)致糖代謝異常。由于外周組織IR及高胰島素血癥是導(dǎo)致HD的主要原因且HD患者存在明顯的IR，因此多數(shù)學(xué)者認為IR是導(dǎo)致HD的關(guān)鍵因素［32-33］。近年研究發(fā)現(xiàn)IR是導(dǎo)致肝硬化患者IGT的主要原因，而胰島β細胞功能障礙則是肝硬化患者IGT向HD轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素［24，34］。肝硬化患者IR涉及以下幾種機制：（1）肝功能減退及門靜脈分流導(dǎo)致肝臟對胰島素清除能力減弱，繼而引發(fā)高胰島素血癥；（2）肝細胞損傷時分布于肝細胞膜上的與胰島素結(jié)合的特異性受體數(shù)量減少、親和力下降，進而導(dǎo)致胰島素代謝障礙并進一步誘發(fā)IR［35-37］；（3）肝硬化導(dǎo)致晚期糖基化終產(chǎn)物和低氧誘導(dǎo)因子等生物因子水平升高并進一步加重IR。此外，部分細胞因子（如胰島素樣生長因子、腫瘤壞死因子、脂肪細胞因子等）水平改變也可加重肝硬化患者IR。

近年研究表明，肝功能損傷可影響肝酶活性并導(dǎo)致糖原合成減少，同時肝臟滅活能力下降造成胰高血糖素、生長激素、糖皮質(zhì)激素、游離脂肪酸等胰島素拮抗因子增加并進一步導(dǎo)致糖原合成減少、分解加速［38］；丙型肝炎病毒感染可直接損傷胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate 1，IRS-1）/磷脂酰肌醇-3激酶（phos-phatidylinositol-3-kinase，PI3K）通路并引起IR，進而引發(fā)糖尿?。?9］。

3 HD的診斷

3.1 HD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及診斷步驟 雖然HD具有很多不同于2型糖尿病的臨床特征，但美國糖尿病協(xié)會至今仍未將其從2型糖尿病中獨立出來［40］，而由于HD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及患者肝功能損傷程度不同，因此不同研究報道的HD發(fā)病率差異較大：GARCíA-COMPEáN等［41］研究結(jié)果顯示72.9%的肝硬化患者存在糖代謝紊亂，但僅有21.5%的肝硬化患者表現(xiàn)出明顯的HD癥狀；HOLSTEIN等［30］研究結(jié)果顯示HD發(fā)病率為71.0%；JEON 等［15］、GRANCINI等［28］、PETIT 等［32］研 究結(jié)果分別顯示HD發(fā)病率為55.4%、48.6%、38.5%。

鑒于不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)下HD發(fā)病率差異較大，因此為早期識別HD并積極改善HD患者預(yù)后，深入探討HD的診斷標(biāo)準(zhǔn)是很有必要的。目前國內(nèi)外尚無HD診斷指南，但根據(jù)HD的定義可知肝臟疾病進展在HD的發(fā)病過程中具有主導(dǎo)作用，因此以下診斷標(biāo)準(zhǔn)得到廣大學(xué)者認可：（1）慢性肝病及肝硬化診斷明確；（2）符合糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）既往無糖尿病病史及糖尿病家族史；（4）糖尿病發(fā)生在慢性肝病及肝硬化之后或與之同時發(fā)生［27，42-43］。在臨床實際工作中按發(fā)病的先后順序來區(qū)分2型糖尿病與HD是很困難的，因此，HD的診斷應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行肝功能評價、胰島素功能評價及血糖評價3個步驟。

3.1.1 肝功能評價 臨床研究表明肝硬化患者HD患病率明顯高于非肝硬化慢性肝病患者［44］，且Child-Pugh分級為B、C級的肝硬化患者HD患病率明顯高于Child-Pugh分級為A級的肝硬化患者［28］，提示HD的發(fā)病與肝纖維化程度密切相關(guān)，因此在診斷HD時應(yīng)首先對肝功能及肝纖維化程度進行評價，若患者無肝功能損傷，則應(yīng)慎重考慮HD的診斷。

3.1.2 胰島功能評價 明顯的IR及高胰島素血癥是HD區(qū)別于2型糖尿病的重要特征［29］，但由于早期HD患者可能僅表現(xiàn)為IR且IR較難察覺并可能進一步發(fā)展為糖尿病，因此即使是血糖正常的肝硬化患者也應(yīng)計算穩(wěn)態(tài)模型評價的胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）、穩(wěn)態(tài)模型評價的β細胞功能指數(shù)（homeostasis model assessment of β-cell function，HOMA-β）、穩(wěn)態(tài)模型評價的胰島素分泌指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin secretion，HOMA-IS）以評估其IR及胰島β細胞功能，對于存在明顯IR但FPG正常的肝硬化患者，則不能除外HD的診斷。

3.1.3 血糖評價 有研究發(fā)現(xiàn)約62%的HD患者FPG正常，因此在血糖評價過程中僅依賴FPG診斷HD將嚴(yán)重低估其發(fā)病率［15］，而由于IR的存在，HD患者餐后血糖與FPG比值明顯大于2型糖尿病，這或可為區(qū)分HD與2型糖尿病提供幫助。此外，臨床發(fā)現(xiàn)FPG正常但OGTT 2 h血糖異常的肝硬化患者時也應(yīng)警惕HD［45-46］。

3.2 HD的常用診斷指標(biāo) 由于在糖尿病的評價及管理過程中常用到FPG、OGTT、HbA1c、糖化白蛋白（glycated albumin，GA）、果糖胺及1，5-脫水葡萄糖醇（1，5-anhydroglucitol，1，5-AG）等指標(biāo)，因此HD的診斷亦常用到以上指標(biāo)。

3.2.1 FPG及OGTT 對于糖代謝紊亂，相關(guān)指南推薦FPG或OGTT 2 h血糖作為HbA1c檢測結(jié)果不可靠情況下的最佳選擇［47-48］，而FPG雖然在大量文獻報道中作為了診斷糖尿病的金標(biāo)準(zhǔn)，但FPG對HD的診斷準(zhǔn)確性仍較低：由于肝臟及外周肌肉組織對葡萄糖的攝取能力存在不同程度下降，因此進展期肝硬化患者糖原儲備減少，F(xiàn)PG低于正常人［49-50］；JEON等［15］研究發(fā)現(xiàn)62%的HD患者FPG正常，而GARCíA-COMPEáN等［51］研究則發(fā)現(xiàn)90%的FPG正常的肝硬化患者經(jīng)OGTT證實存在IGT或HD，提示根據(jù)FPG診斷HD將嚴(yán)重低估其發(fā)病率，且有多項關(guān)于HD的研究佐證了該結(jié)論［28，30，41］。

對于肝硬化患者而言，IGT的早期識別非常重要，但在臨床實際工作中IGT的識別卻很難，部分臨床醫(yī)生可能會因為FPG正常而不進一步行糖代謝指標(biāo)檢測［52］。NISHIDA等［21］進行的一項前瞻性研究表明OGTT可用于預(yù)測肝硬化患者預(yù)后，同時該研究結(jié)果還顯示血糖正常的肝硬化患者5年生存率為94.7%，而合并IGT、糖尿病的肝硬化患者5年生存率則分別下降為68.8%、56.6%，且血糖正常的肝硬化患者與HD患者5年生存率存在明顯差異。近年研究表明自我血糖監(jiān)測（self monitoring of blood glucose，SMBG）及連續(xù)血糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring，CGM）有助于早期HD的診斷及監(jiān)測［31］，但由于醫(yī)療設(shè)備及成本限制，SMBG及CGM尚難以大規(guī)模開展。OGTT不僅可以檢出FPG正常的HD，還可以用于預(yù)測肝硬化患者預(yù)后，且價格低廉、操作方便，是臨床診斷HD的最佳選擇;為早期識別HD并改善肝硬化患者預(yù)后，已有學(xué)者推薦OGTT作為肝硬化患者除肝功能檢查之外的常規(guī)檢查項目［38，53］。

3.2.2 HbA1cHbA1c是紅細胞中高濃度血紅蛋白與血清中糖類物質(zhì)通過糖化反應(yīng)相結(jié)合的產(chǎn)物，其形成過程受血糖與血紅蛋白t1/2的影響，其水平取決于血糖及血糖與血紅蛋白接觸時間［54］。由于血紅蛋白t1/2長達120 d，因此HbA1c可有效反映糖尿病患者近2～3個月血糖控制效果，臨床常將其作為糖尿病患者血糖控制效果日常評估及管理的金標(biāo)準(zhǔn)［55］。此外，由于HbA1c將血糖與糖尿病長期并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險聯(lián)系了起來，因此其也可用于評估微血管、大血管并發(fā)癥及嚴(yán)重低糖血癥發(fā)生風(fēng)險［56］。既往研究表明，長期HbA1c水平>7%的糖尿病患者慢性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險增高，因此HbA1c水平維持在7%以下被認為是血糖控制的主要目標(biāo)之一［57-58］，但近年研究發(fā)現(xiàn)HbA1c對HD患者血糖的評估并不準(zhǔn)確［43，59］。

貧血［60-61］、尿毒癥透析治療［62］、高三酰甘油血癥（血三酰甘油>1.75 mg/L）［63］、嚴(yán)重高膽紅素血癥（血膽紅素>20 mg/dl）［64］、肝硬化等均會影響HbA1c水平，使其出現(xiàn)虛高或虛低的現(xiàn)象。KOGA等［65］通過對82例血糖穩(wěn)定的HD患者進行檢測發(fā)現(xiàn)其平均HbA1c水平為5.7%，提示HD患者HbA1c水平有下降趨勢；NOMURA等［66］研究發(fā)現(xiàn)肝硬化合并糖尿病患者FPG高于正常人但其HbA1c水平則與正常人相似，肝硬化合并糖尿病者、非肝硬化慢性肝病合并糖尿病者及糖尿病患者雖然均存在糖耐量異常但肝硬化合并糖尿病患者HbA1c水平明顯低于后兩者，且非肝硬化慢性肝病對HbA1c水平似乎無影響，分析導(dǎo)致這一結(jié)果的可能原因是肝硬化患者常伴有的脾功能亢進加快了紅細胞凋亡并導(dǎo)致HbA1c水平下降；SEHRAWAT等［67］通過對100例肝硬化患者進行研究發(fā)現(xiàn)HbA1c診斷門診患者糖尿病的靈敏度（87.0%）明顯高于住院患者（58.3%），其原因可能與門診患者肝功能損傷程度、肝纖維化程度、貧血程度低于住院患者有關(guān)。

目前，導(dǎo)致肝硬化患者HbA1c水平降低的具體原因尚不完全清楚，從病理學(xué)角度來看，貧血、門靜脈高壓、脾功能亢進及靜脈曲張破裂出血等肝硬化常見并發(fā)癥均可影響血紅蛋白t1/2［68-69］，進而導(dǎo)致HbA1c水平變化，因此HbA1c并不是失代償期肝硬化患者血糖控制效果的可靠預(yù)測因子，尤其是伴有嚴(yán)重貧血的失代償期肝硬化患者［70］。

3.2.3 GA GA是臨床診斷糖尿病和監(jiān)測血糖的常用指標(biāo)之一［71-72］，源于日本的一項研究表明其可作為糖尿病篩查的有效指標(biāo)［73］。由于白蛋白的t1/2（約為17 d）明顯短于血紅蛋白，因此GA反映的血糖控制期（2～3周）較HbA1c短［74］，但其在評價血糖控制效果方面有如下兩個優(yōu)點：（1）不受異常紅細胞壽命或變異血紅蛋白的影響，在合并血液系統(tǒng)疾病的糖尿病患者中具有較高的靈敏度；（2）由于GA的糖基化速度是HbA1c的10倍，因此GA對于血糖的變化更加敏感，在調(diào)整藥物降糖方案及反映餐后血糖變化方面價值更大［71，75］。IKEZAKI等［73］進行的一項大樣本量橫斷面研究結(jié)果顯示，通過受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）評估的HbA1c診斷糖尿病的特異度（66.7%）略高于GA（61.2%），但二者診斷糖尿病的靈敏度相似，其中GA診斷糖尿病的最佳臨界值為15.2%，IKEZAKI等［73］也據(jù)此推薦GA作為HbA1c檢測結(jié)果不可靠時血糖篩查的有效指標(biāo)。

需要指出的是，GA雖是白蛋白與血糖通過糖基化形成的產(chǎn)物且不受貧血的影響，但所有影響白蛋白代謝的因素均可影響GA水平，如腎病綜合征、庫欣綜合征、甲狀腺功能亢進癥、肥胖等導(dǎo)致白蛋白代謝增加的疾病可能使GA水平降低，而甲狀腺功能減退癥、肝硬化等導(dǎo)致白蛋白代謝減少的疾病則可能使GA水平升高［76-79］。慢性肝病患者尤其是肝硬化患者由于白蛋白合成能力下降而導(dǎo)致白蛋白t1/2延長，因此其真實血糖常會被GA高估［79］。

鑒于HbA1c和GA均與平均血糖有較強相關(guān)性、慢性肝病患者HbA1c偏低而GA偏高，因此為更客觀地反映慢性肝病患者真實血糖控制效果，KOGA等［65］建立了一個新的評估指標(biāo)，即慢性肝?。╟hronic liver diseases，CLD）-HbA1c。CLDHbA1c為HbA1c與GA/3的平均值，其與HbA1c相比對慢性肝病患者血糖控制效果的評估準(zhǔn)確性更高，且受肝功能影響較小，但由于白蛋白的t1/2較血紅蛋白短、血糖迅速改變時GA會在短期內(nèi)發(fā)生變化，因此CLD-HbA1c并不能準(zhǔn)確反映血糖控制不穩(wěn)定患者的血糖控制效果，因而對于血糖波動較大的慢性肝病患者，需謹慎使用該指標(biāo)。

3.2.4 果糖胺 果糖胺是糖類物質(zhì)與白蛋白通過非酶化反應(yīng)形成的產(chǎn)物，可反映患者近2～3周血糖控制效果［80］。在HbA1c敏感性下降或不能準(zhǔn)確反映血糖控制效果時，GA、果糖胺均可作為評估血糖控制效果的有效指標(biāo)［81］。LAHOUSEN等［45］研究發(fā)現(xiàn)約40%的HD患者HbA1c水平低于其診斷糖尿病的參考范圍下限，而果糖胺在反映肝硬化患者血糖控制效果方面似乎較HbA1c更準(zhǔn)確，且更接近于真實血糖，TRENTI等［82］研究也得出了相似結(jié)論，但仍需行多中心、大樣本量研究進一步證實。

由于GA、果糖胺均受白蛋白影響，因此所有影響白蛋白代謝的因素均可影響GA、果糖胺水平，但GA水平指的是GA占總蛋白的百分比、有一定矯正作用，因此白蛋白代謝改變對果糖胺的影響要大于GA［83］。由于低蛋白血癥（血白蛋白<30 g/L）是肝硬化患者常見并發(fā)癥、果糖胺水平在HD患者中差異較大［81］，因而對于并發(fā)低蛋白血癥的進展期肝硬化患者，應(yīng)謹慎使用該指標(biāo)。

3.2.5 1，5-AG 1，5-AG是一種天然的膳食多元醇，而由于葡萄糖會競爭性地抑制腎臟對1，5-AG的重吸收，因此人體內(nèi)1，5-AG含量與血糖呈負相關(guān)。有研究表明血糖>10 mmol/L時1，5-AG水平變化與血糖變化密切相關(guān)，因此1，5-AG可作為評估短期血糖變化的有效指標(biāo)［84］。此外，由于1，5-AG對血糖變化的反應(yīng)靈敏而迅速，因此可將其用于反映餐后血糖變化［85-86］及評價降糖方案效果［87］，但與HbA1c相比，1，5-AG與血糖的相關(guān)性較弱，評估血糖控制效果的靈敏度較低［88］且受腎血流影響較大，臨床應(yīng)用價值有限［77］。YAMAGISHI等［89］研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者血清1，5-AG水平明顯低于年齡和性別匹配的健康對照者，且血清1，5-AG水平與血清膽堿酯酶、白蛋白水平呈正相關(guān)，但由于肝硬化患者血清膽堿酯酶、白蛋白水平均有不同程度改變，因此在評價肝硬化患者血糖控制效果時應(yīng)謹慎使用1，5-AG［85］。

4 小結(jié)與展望

HD是由肝功能損傷引起的糖代謝紊亂，患者糖代謝紊亂程度與肝功能損傷程度密切相關(guān)，并會隨著肝功能的好轉(zhuǎn)而好轉(zhuǎn)；IGT及HD均是肝硬化患者預(yù)后的重要影響因素，早期識別IGT及HD并進行干預(yù)可有效改善肝硬化患者預(yù)后。目前，HD的臨床診斷較困難，需兼顧肝功能評價、胰島功能評價及血糖評價，而由于部分HD患者FPG、HbA1c水平正常，因此根據(jù)FPG、HbA1c水平診斷HD將明顯低估其發(fā)病率；為早期識別IGT及HD，建議肝硬化患者常規(guī)行OGTT。雖然近些年關(guān)于HD診斷的研究取得了一些進展，但FPG、HbA1c、GA、果糖胺、1，5-AG等指標(biāo)對HD的診斷準(zhǔn)確性有待提高，而新的HD診斷指標(biāo)也有待進一步研究發(fā)現(xiàn)。

作者貢獻：田彩云、胡晗、張國遠進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；田彩云負責(zé)撰寫論文、文獻/資料的收集及整理；胡晗、張國遠進行論文修訂；林世德負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

以“肝硬化”“糖尿病”“肝源性糖尿病”“糖耐量受損”“胰島素抵抗”“葡糖耐量實驗”為中文關(guān)鍵詞，以“Liver cirrhosis”“Diabetes mellitus”“Hepatogenous diabetes”“Impaired glucose tolerance”“Insulin resistanc”“Glucose tolerance test”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，并手工檢索納入文獻的參考文獻；檢索時限為建庫至2020年7月；閱讀摘要及全文后納入與本文主題相關(guān)的文獻，排除信息量太少等無法有效參考的文獻。