王淑涵，朱琳，周萍

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒科，黑龍江哈爾濱 150086）

全球慢性腎臟?。╟hronic kidney disease, CKD）患病率持續(xù)增長(zhǎng)，中國(guó)CKD 發(fā)病率已達(dá)10.8%左右[1]。當(dāng)前CKD 患者的長(zhǎng)期生存率大幅升高，其待解決的并發(fā)癥狀也愈發(fā)突出。臨床上，CKD 患者通常表現(xiàn)為骨骼肌萎縮、運(yùn)動(dòng)耐受能力低下、身體機(jī)能低下，最終會(huì)限制體力活動(dòng)，降低功能，并產(chǎn)生較高的相關(guān)護(hù)理費(fèi)用，并增加發(fā)病率和病死率[2]。本文就CKD 所致骨骼肌萎縮癥的發(fā)病機(jī)制、表現(xiàn)及治療等方面的臨床進(jìn)展作一綜述。

1 CKD誘導(dǎo)骨骼肌萎縮的機(jī)制

CKD 合并癥常為腎性營(yíng)養(yǎng)不良，尤其表現(xiàn)在終末期或行透析患者，被稱為蛋白質(zhì)-能量消耗（PEW）[3]。PEW 主要以骨骼肌萎縮、體重下降、皮下脂肪減少等為表現(xiàn)，機(jī)制復(fù)雜，且因人而異。

1.1 蛋白質(zhì)攝入減少

厭食是CKD 患者常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，腎功能退化時(shí)尤為明顯。厭食癥減少營(yíng)養(yǎng)素的攝入，易發(fā)生PEW。另外，神經(jīng)內(nèi)分泌途徑與其厭食癥狀相關(guān)[4]，導(dǎo)致的激素紊亂更易發(fā)生PEW。

1.2 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的激活

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）的活性通過(guò)幾個(gè)步驟進(jìn)行調(diào)節(jié)，并通過(guò)標(biāo)記要降解的蛋白質(zhì)開始。例如，預(yù)定降解的蛋白質(zhì)首先通過(guò)添加泛素來(lái)標(biāo)記，此反應(yīng)需要能量，由單個(gè)E1 泛素激活酶引發(fā)，接下來(lái)與約20 個(gè)可與E3 泛素-連接酶相互作用的E2 泛素-載體蛋白相互作用。在腺苷三磷酸（adenosine triphosphate, ATP）存在下，活化的泛素被重復(fù)轉(zhuǎn)移至賴氨酸，直至形成5 鏈蛋白復(fù)合物，被26S 蛋白酶體識(shí)別后，其標(biāo)記的蛋白被降解。E3 泛素連接酶的特定序列或結(jié)構(gòu)負(fù)責(zé)這種識(shí)別和結(jié)合。有研究顯示，E3 連接酶肌萎縮Fbox-1（Atrogin-1）以及肌環(huán)指蛋白1（MuRF-1）高度活躍，特異性促進(jìn)肌肉蛋白分解，為泛素-蛋白酶體活化的標(biāo)志物[5]。

1.2.1 胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）信號(hào)通路受損谷立杰等[6]試驗(yàn)共納入240 例CKD 1～5 期且未經(jīng)透析治療的患者，測(cè)定血清IGF-1 和IGF-1 結(jié)合蛋白3（IGFBP-3），評(píng)估骨骼肌局部IGF-1 和IGF-1 受體（IGF-1R）的表達(dá)。發(fā)現(xiàn)成年CKD 患者的血清IGFBP-3 隨著表皮生長(zhǎng)因子受體的降低而增加。IGF-1 水平似乎與腎功能無(wú)關(guān)，但I(xiàn)GFBP-3 水平隨著表皮生長(zhǎng)因子受體的降低而增加，這可能導(dǎo)致骨骼肌中IGF-1 與IGF-1R 的親和力低。IGF-1 與IGF-1R 的低親和力以及IGF-1 合成的減少可能導(dǎo)致IGF-1R 磷酸化失調(diào)，從而導(dǎo)致骨骼肌萎縮。還有多種因素包括胃饑餓素、維生素D 等均可導(dǎo)致胰島素/IGF-1 信號(hào)受損，誘導(dǎo)骨骼肌發(fā)生萎縮[7]。

1.2.2 叉頭轉(zhuǎn)錄因子（FoxO）調(diào)控肌肉蛋白水解由于FoxO 的去磷酸化調(diào)節(jié)了泛素-蛋白酶體蛋白的代謝，因此LIU 等[8]測(cè)試了新型核磷酸酶（SCP4）是否調(diào)節(jié)FoxO 的信號(hào)傳導(dǎo)。在培養(yǎng)的小鼠成肌細(xì)胞中，SCP4 過(guò)表達(dá)刺激了蛋白水解，而敲低SCP4 阻止了炎癥細(xì)胞因子刺激的蛋白水解。SCP4 的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致FoxO1/FoxO3a 的核積累，隨后分解代謝因子（包括肌肉生長(zhǎng)抑制素Atrogin-1 和MuRF-1）的表達(dá)增加，并誘導(dǎo)溶酶體介導(dǎo)的蛋白水解。用促炎細(xì)胞因子治療C2C12 肌管，并以NF-κB 依賴性方式刺激SCP4 表達(dá)。在患有CKD 的小鼠的骨骼肌中，SCP4 的表達(dá)上調(diào)。因此，SCP4 是FoxO 轉(zhuǎn)錄因子的新型調(diào)節(jié)劑，并促進(jìn)細(xì)胞蛋白水解。

1.2.3 胱天蛋白酶3（Caspase-3）通路激活被分解代謝條件CKD 激活的Caspase-3 通過(guò)兩種方式增加肌肉蛋白質(zhì)的降解：①初步切割肌肉蛋白復(fù)雜結(jié)構(gòu)的作用，從而產(chǎn)生了UPS 的底物，進(jìn)而通過(guò)信號(hào)途徑促進(jìn)骨骼肌分解；②刺激蛋白酶體的蛋白水解活性。這些特性會(huì)對(duì)骨骼肌產(chǎn)生“前饋”刺激[9]，促進(jìn)其分解。

1.2.4 肌肉生長(zhǎng)抑制素信號(hào)活化CKD 患者骨骼肌中肌肉生長(zhǎng)抑制素分化表達(dá)升高，與骨骼肌細(xì)胞膜上受體結(jié)合后，涉及以下效應(yīng)：①肌肉中Smad2/Smad3 激活后與Smad4 結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，引起MSC 相關(guān)因子下調(diào)，抑制骨骼肌生長(zhǎng)分化；②Akt 的磷酸化減少，上調(diào)FoxO 轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核以增加E3 的表達(dá)，減少蛋白質(zhì)合成[10]。

1.2.5 代謝性酸中毒與肌肉蛋白代謝CKD 病情加重的同時(shí)，腎功能逐漸減退，代謝性酸中毒的可能性也在增加。JARVIS 等[11]在pH 7.4 和pH 6.5 的激光阱分析中通過(guò)肌球蛋白生成力微型集合的測(cè)量發(fā)現(xiàn)，pH 的降低會(huì)減慢腺苷二磷酸（adenosine diphosphate, ADP）釋放，減少肌球蛋白與肌動(dòng)蛋白的分離，增加非生產(chǎn)性肌球蛋白的結(jié)合，減少肌球蛋白對(duì)肌動(dòng)蛋白的附著，使骨骼肌產(chǎn)生疲勞，發(fā)生萎縮。在對(duì)培養(yǎng)的肌肉細(xì)胞和分離的肌肉的研究中，代謝性酸中毒使蛋白酶體的泛素mRNA 和亞基的表達(dá)增加，表明UPS 中的蛋白水解被激活。代謝性酸中毒還會(huì)降低氮的利用率并增加糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生，糖皮質(zhì)激素增加和酸中毒的結(jié)合刺激肌肉蛋白水解，但不影響蛋白質(zhì)合成。

1.2.6 炎癥因子作用與肌肉蛋白代謝炎癥因子是CKD 的長(zhǎng)期危險(xiǎn)因素。WU 等[12]證實(shí)了炎癥與UPS 等肌肉中蛋白水解系統(tǒng)的激活相關(guān)，白細(xì)胞介素6（Interleukin-6, IL-6）能促進(jìn)神經(jīng)支配引起的蛋白水解和骨骼肌消耗。此外，炎癥因子可以影響胞內(nèi)胰島素正常代謝，改變糖代謝，產(chǎn)生胰島素抵抗，導(dǎo)致骨骼肌中胰島素介導(dǎo)的蛋白合成減少，引起機(jī)體肌肉量的喪失[13]。

1.2.7 激素紊亂與肌肉蛋白代謝CKD 往往伴隨著多種激素紊亂與異常。例如，維生素D 可通過(guò)非基因組效應(yīng)與肌肉細(xì)胞中的維生素D 受體相互作用，涉及膜鈣通道的快速調(diào)節(jié)，表明維生素D 在鈣介導(dǎo)的肌肉功能中起作用，導(dǎo)致胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和肌肉底物代謝[14]。糖皮質(zhì)激素引起脂質(zhì)代謝中間體沉積，誘發(fā)骨骼肌胰島素抵抗；通過(guò)促進(jìn)FoxO 表達(dá)，激活UPS 途徑，誘導(dǎo)MuRF1 與MAFbx 表達(dá)，促進(jìn)骨骼肌蛋白代謝[15]。SATO 等[16]確定了與萎縮相關(guān)的E3 泛素連接酶是由過(guò)量糖皮質(zhì)激素引起的骨骼和肌肉萎縮的潛在介質(zhì)，并指出Notch 信號(hào)通路是預(yù)防糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的肌肉萎縮的治療目標(biāo)。

另外，CKD 患者血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ,AngⅡ）水平明顯升高，可增加骨骼肌能量消耗，活化UPS 系統(tǒng)，促進(jìn)肌肉蛋白降解。REZK 等[17]調(diào)查AngⅡ?qū)VB 小鼠骨骼肌的影響，發(fā)現(xiàn)引起明顯的膈肌消瘦和纖維橫截面積減少，E3 泛素連接酶Atrogin-1 和MuRF-1 的表達(dá)和促凋亡因子Bax 的表達(dá)增加，提示肌肉蛋白質(zhì)降解和凋亡增加。LIU等[18]證明，AngⅡ在培養(yǎng)的C2C12 肌管中劑量依賴性地增加了NLRP3 激活，C2C12 暴露于Ang Ⅱ會(huì)增加線粒體活性氧（mtROS）的產(chǎn)生。針對(duì)線粒體的抗氧化劑不僅降低了mtROS 和最大耐受劑量（MtD），且顯著抑制了NLRP3 炎性體的活化并恢復(fù)了骨骼肌萎縮，表明MtD/NLRP3 在Ang Ⅱ引起的骨骼肌消瘦的發(fā)病機(jī)理中的潛在作用。

血清睪丸激素水平降低也是重要的機(jī)制。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF2）是骨骼肌中衛(wèi)星細(xì)胞的重要刺激調(diào)節(jié)劑。已有數(shù)據(jù)表明，在性腺機(jī)能減退狀態(tài)下，骨骼肌中FGF2 的表達(dá)顯著降低，而睪丸激素替代增加FGF2 的表達(dá)，使其恢復(fù)正常。因此，睪丸激素可通過(guò)刺激FGF2 表達(dá)參與肌肉生長(zhǎng)[19]。GüRLEK等[20]評(píng)估穩(wěn)定的男性腎臟移植受者的臨床生化參數(shù)和血清睪丸激素水平，分析身體成分，用測(cè)力計(jì)分析握力，估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率，發(fā)現(xiàn)血清睪丸激素水平與手握力、C 反應(yīng)蛋白等水平相關(guān)，表明睪丸激素降低影響男性腎移植受者的骨骼肌質(zhì)量。

1.3 衛(wèi)星細(xì)胞功能異常

CKD 必然會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的一系列損傷。為響應(yīng)損傷，衛(wèi)星細(xì)胞本應(yīng)退出靜止?fàn)顟B(tài)后進(jìn)行細(xì)胞增殖，分化并與現(xiàn)有的肌纖維融合，以提供新的肌核并替換或修復(fù)受損的細(xì)胞。但伴隨著CKD 導(dǎo)致的血清炎癥因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）濃度升高，衛(wèi)星細(xì)胞的成肌能力在衰老的過(guò)程中下降，衛(wèi)星細(xì)胞的再生功能可能會(huì)受到TNF-α 的影響，TNF-α 通過(guò)核因子κB（nuclear factor kappa-B,NF-κB）的轉(zhuǎn)錄激活減少成肌分化，并降低MyoD 的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性[21]，從而導(dǎo)致骨骼肌萎縮。

1.4 RNA的調(diào)控作用

MicroRNA（miRNA）是短的非編碼RNA 家族，在骨骼肌同調(diào)的調(diào)控中起至關(guān)重要的作用，在調(diào)節(jié)肌肉生長(zhǎng)、再生和新陳代謝中起重要作用。在肌肉萎縮癥的細(xì)胞模型和動(dòng)物模型中，已經(jīng)很好地描述了疾病期間骨骼肌中miRNA 的異常表達(dá)。近年來(lái)，有證據(jù)表明miRNA 參與骨骼肌與其他器官之間的有益串?dāng)_系統(tǒng)，限制CKD 的進(jìn)程[22]。XU 等[23]實(shí)驗(yàn)證明FoxO1 和PTEN 是骨骼肌細(xì)胞中miR-486 的靶標(biāo)，miR-486 可通過(guò)抑制FoxO1 抑制Atrogin-1/MAFbx 和MuRF-1 的表達(dá)。抑制肌生成的轉(zhuǎn)錄因子Yin-Yang1在患CKD 動(dòng)物肌肉中表達(dá)增加，因?yàn)閙iR-29 具有與Yin-Yang1 mRNA 3'-非翻譯區(qū)互補(bǔ)的序列，所以miR-29的減少可能會(huì)增加Yin-Yang1，從而抑制肌生成。WANG等[24]觀察到患CKD小鼠肌肉中miR-29a和miR-29b 下調(diào)。使用腺病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移在C2C12 成肌細(xì)胞中表達(dá)miR-29，并測(cè)量了其對(duì)Yin-Yang1 和成肌細(xì)胞分化的影響。發(fā)現(xiàn)miR-29 的增加降低了Yin-Yang1 的豐度，改善成肌細(xì)胞向肌管的分化。因此CKD 抑制肌肉中的miR-29，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子Yin-Yang1 更高表達(dá)，從而抑制肌發(fā)生。

1.5 線粒體功能失衡導(dǎo)致肌肉蛋白流失

線粒體蛋白質(zhì)合成的下降和關(guān)鍵線粒體酶的水平降低表明產(chǎn)生ATP 的能力受到損害。由于肌肉線粒體的豐度，減少產(chǎn)生ATP 可能不會(huì)在靜息肌中產(chǎn)生很多功能性后果，卻可能是持續(xù)肌肉收縮的限制因素。另外，肌球蛋白重鏈?zhǔn)秦?fù)責(zé)將ATP 水解為ADP 的收縮蛋白，減低其合成速率，也可能會(huì)影響骨骼肌強(qiáng)度。SU 等[25]測(cè)試CKD 小鼠肌肉的自噬，模擬抵抗性運(yùn)動(dòng)或針刺加低頻電刺激（Acu/LFES）治療，使跖肌超負(fù)荷。在CKD 肌肉中自噬體溶酶體形成誘導(dǎo)，Acu/LFES 抑制CKD 誘導(dǎo)的自噬上調(diào)，卻超負(fù)荷增加CKD 肌肉中的自噬相關(guān)蛋白。來(lái)自尿毒癥小鼠的血清誘導(dǎo)自噬形成，會(huì)降低線粒體的生物發(fā)生及ATP 的產(chǎn)生。在CKD 小鼠中，線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）和線粒體融合標(biāo)記物絲裂霉素2（Mfn2）降低。肌肉超負(fù)荷和Acu/LFES 均可增加線粒體，并逆轉(zhuǎn)CKD 誘導(dǎo)的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1（PGC-1α）、TFAM 和Mfn2 的減少，使CKD 小鼠的肌肉中激活自噬。然而，肌原纖維蛋白不能通過(guò)自噬直接分解。相反，CKD 誘導(dǎo)的自噬上調(diào)導(dǎo)致線粒體功能障礙和ATP 生成減少，導(dǎo)致肌肉蛋白流失。

1.6 電解質(zhì)紊亂激活自噬

CKD 逐漸加重會(huì)引起各類電解質(zhì)紊亂。ZHANG 等[26]使永生化的大鼠L6 肌管暴露于高濃度的磷酸鹽中，通過(guò)相差顯微鏡檢查肌管萎縮，使用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)和蛋白質(zhì)印跡法測(cè)量微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3（LC3）和p62 的表達(dá)來(lái)評(píng)估自噬活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)磷酸鹽以劑量和時(shí)間依賴性方式誘導(dǎo)L6 肌管細(xì)胞萎縮，增加LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比例，通過(guò)自噬的激活誘導(dǎo)肌肉細(xì)胞萎縮。

1.7 腸道菌群失衡

已有證據(jù)表明，CKD 患者腸道菌群中有益菌屬會(huì)減少[27]。硫酸吲哚酚等腸道尿毒癥毒素的積累會(huì)損害腸屏障的功能，使得細(xì)菌片段通過(guò)腸壁移位[28]，后在微炎癥狀態(tài)、蛋白質(zhì)-能量消耗和CKD 的發(fā)生中起重要作用。釋放到血液中的脂質(zhì)多糖作為內(nèi)毒素，與Toll 樣受體2（TLR2）結(jié)合，激活NF-κB 和AP-1 信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞因子的釋放[29]，引起炎癥發(fā)生，誘導(dǎo)骨骼肌萎縮。另外，硫酸吲哚酚顯著抑制C2C12 成肌細(xì)胞的增殖和肌管形成，并增加C2C12 細(xì)胞中的活性氧（ROS）和炎癥細(xì)胞因子（TNF-α，IL-6 和TGF-β1）等與骨骼肌分解有關(guān)的因素。硫酸吲哚酚還增強(qiáng)肌肉萎縮相關(guān)基因，肌肉生長(zhǎng)抑制素和Atrogin-1 的產(chǎn)生，因此硫酸吲哚酚可顯著減輕骨骼肌重量[30]。

2 骨骼肌萎縮的表現(xiàn)

2.1 PEW引起骨骼肌萎縮的一般表現(xiàn)

PEW 常會(huì)引起CKD 病患的骨骼肌進(jìn)行性消耗，常出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、肌營(yíng)養(yǎng)不良等癥狀，大幅降低生活品質(zhì)，影響存活率，可能誘導(dǎo)合并癥發(fā)生[31]。

2.2 骨骼肌萎縮診斷的相關(guān)指標(biāo)

骨骼肌萎縮診斷的相關(guān)指標(biāo)包括：血生化指標(biāo)（白蛋白、肌酐、膽紅素等），計(jì)算和評(píng)估的指標(biāo)（改良定量主觀整體評(píng)估、營(yíng)養(yǎng)不良炎癥評(píng)分[32]等），人體量度指標(biāo)（中臀圍、體重指數(shù)、身體脂肪百分比、肱三頭肌皮褶厚度等），膳食攝入量（蛋白攝入量、能量攝入等）等[33]。上述指標(biāo)可評(píng)價(jià)患者骨骼肌情況，但不是初期確診的標(biāo)志。另外，可以利用生物電阻抗人體成分分析、磁共振成像、肌肉活檢等判斷骨骼肌萎縮的嚴(yán)重程度。

3 CKD并發(fā)骨骼肌萎縮的干預(yù)與預(yù)后

3.1 補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)

CKD 患者需要通過(guò)增加蛋白質(zhì)和能量的攝入來(lái)改善其營(yíng)養(yǎng)狀況和疾病預(yù)后，維持身體的基本代謝需求[34]。對(duì)于腎病透析患者來(lái)說(shuō)，優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食的價(jià)值在于為人體提供氨基酸，非優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)中的氨基酸多不能合成蛋白質(zhì)，其代謝會(huì)加重腎臟的負(fù)擔(dān)。優(yōu)質(zhì)低蛋白食品中的氨基酸組成接近人體所需，在補(bǔ)充人體蛋白質(zhì)需求、減輕腎臟負(fù)擔(dān)兩方面發(fā)揮作用，而且，肌酐、磷酸根、鉀、氫離子的產(chǎn)生率相應(yīng)降低，幫助患者提高身體素質(zhì)[35]。

3.2 加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)

運(yùn)動(dòng)可通過(guò)多種因素促進(jìn)肌肉的合成與代謝。ZHANG 等[36]觀察到有氧運(yùn)動(dòng)8 周后，握力、CSA 和MyHC 蛋白表達(dá)得到改善，MDA 顯著降低，超氧化物歧化酶活性增強(qiáng)，ATP 產(chǎn)量增多，線粒體構(gòu)型改善，下調(diào)了促炎細(xì)胞因子和NLRP3 的過(guò)表達(dá)，平衡了線粒體的生物發(fā)生和自噬溶酶體系統(tǒng)。說(shuō)明有氧運(yùn)動(dòng)可通過(guò)改善尿毒癥惡病質(zhì)中的線粒體功能障礙、炎癥和自噬溶酶體系統(tǒng)來(lái)改善CKD 誘導(dǎo)的肌肉消瘦。Exercise 增強(qiáng)透析患者試驗(yàn)證明了為期6 個(gè)月的個(gè)性化家庭式步行鍛煉計(jì)劃與常規(guī)護(hù)理相比可提高步行能力和肌肉力量的有效性[37]。運(yùn)動(dòng)使肌肉顯著改善了力量和耐力，且對(duì)肌肉存在劑量依賴性效應(yīng)。在臨床護(hù)理中若是將有氧運(yùn)動(dòng)作為一個(gè)必須項(xiàng)目必將提升CKD 患者的生活質(zhì)量。

3.3 糾正酸中毒

調(diào)節(jié)血漿碳酸氫鹽濃度可調(diào)整UPS 的活化轉(zhuǎn)錄，影響肌肉蛋白的合成與分解。DUBEY 等[38]評(píng)估矯正代謝性酸中毒對(duì)身體成分和腎功能的影響，發(fā)現(xiàn)CKD 3 和CKD 4 期患者補(bǔ)充堿并使靜脈碳酸氫鹽水平增加至24～26 mEq/L，以保護(hù)腎臟功能，并維持肌肉蛋白含量。目前，調(diào)整代謝性酸中毒除了補(bǔ)堿，尚無(wú)其他有效調(diào)節(jié)措施。但是對(duì)容易引起水鈉出溜的嚴(yán)重性CKD 要謹(jǐn)慎補(bǔ)充碳酸氫鹽。

3.4 激素作用調(diào)節(jié)骨骼肌分解

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是由腸內(nèi)分泌L 細(xì)胞合成和分泌的30 個(gè)氨基酸的肽激素，通過(guò)其受體具有多種生理作用。HONG 等[39]發(fā)現(xiàn)Ex-4 抑制了Dex 治療的C2C12 肌管中肌生長(zhǎng)抑制素和肌肉萎縮因子的表達(dá)，通過(guò)上調(diào)糖皮質(zhì)激素受體抑制復(fù)合物的蛋白來(lái)抑制其轉(zhuǎn)運(yùn)。在Dex 誘發(fā)的肌肉萎縮模型中，Ex-4 通過(guò)抑制肌肉萎縮因子和增強(qiáng)肌源性因子（MyoG 和MyoD）來(lái)改善肌肉萎縮，從而導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和功能增加。在CKD 肌肉萎縮模型中，Ex-4 還增加了肌肉質(zhì)量、肌纖維大小和肌肉功能。說(shuō)明激素可介導(dǎo)信號(hào)通路調(diào)節(jié)骨骼肌代謝，也可以影響細(xì)胞因子維持肌肉蛋白水平。

雄激素性類固醇如睪酮的合成衍生物癸酸南多龍?jiān)黾恿私】党扇撕虲KD 患者的肌肉質(zhì)量。MACDONALD 等[40]通過(guò)雙能X 線吸收法測(cè)定闌尾瘦體重，液體超負(fù)荷（無(wú)脂肪物質(zhì)的水合作用）和身體機(jī)能指標(biāo)，得到了癸酸諾龍?jiān)鰪?qiáng)肌肉治量的理想劑量。但是，為了實(shí)現(xiàn)身體功能的改善，ND 的未來(lái)Ⅲ期臨床試驗(yàn)可能需要其他干預(yù)措施，例如運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。

胃激素治療可改善CKD 引起的肌肉萎縮。TAMAKI 等[41]給小鼠腹膜內(nèi)施用?；纳L(zhǎng)素釋放肽，分別使用測(cè)力計(jì)和跑步機(jī)測(cè)量肌肉力量和運(yùn)動(dòng)耐力，通過(guò)定量PCR 確定線粒體DNA 拷貝數(shù)，發(fā)現(xiàn)注射Ghrelin 可有效抑制5/6 腎切除術(shù)小鼠的體力下降，并通過(guò)肌肉中PGC-1α 啟動(dòng)子區(qū)的甲基化增加線粒體含量，從而改善骨骼肌萎縮。

3.5 改善信號(hào)通路

WANG 等[42]發(fā)現(xiàn)miR-26a 的外源應(yīng)用增加肌肉的橫截面積，且與抑制胰島素抵抗有關(guān)。發(fā)現(xiàn)其改變了與胰島素/IGF-1 級(jí)聯(lián)密切相關(guān)的幾種蛋白質(zhì)，對(duì)Akt 的激活上調(diào)了胰島素/IGF-1 信號(hào)通路。miR-26a 使FoxO1 和GSK-3β 失活，降低胰島素抵抗。在肌肉中的過(guò)度表達(dá)可通過(guò)外泌體介導(dǎo)的miR-26a 轉(zhuǎn)移，阻止CKD 誘導(dǎo)的肌肉萎縮，表明使用miR-26a外泌體遞送治療CKD 并發(fā)癥的可能治療策略。

已有研究發(fā)現(xiàn)，低頻電刺激（LFES）是一種針灸技術(shù)，通過(guò)誘導(dǎo)肌肉收縮來(lái)模擬抵抗運(yùn)動(dòng)，通過(guò)促進(jìn)IGF-1 信號(hào)通路抑制CKD 誘導(dǎo)的骨骼肌萎縮，從而改善蛋白質(zhì)代謝。MCGREGOR 等[43]研究發(fā)現(xiàn)透析內(nèi)LFES 可以改善肌肉力量，而且對(duì)于不能或不愿意在透析過(guò)程中循環(huán)的患者是一種可行的選擇。SCHARDONG 等[44]通過(guò)測(cè)功和坐立試驗(yàn)評(píng)估下肢肌肉力量，經(jīng)超聲檢查的肌肉結(jié)構(gòu)，并通過(guò)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的擴(kuò)張技術(shù)獲得內(nèi)皮功能，證明神經(jīng)肌肉電刺激可以增加血液透析慢性腎臟衰竭患者的下肢肌肉強(qiáng)度，并具有保護(hù)作用。

現(xiàn)在有多種方式可以改善信號(hào)通路，比如抑制Myostatin 活性等，還存在廣闊的研究空間及研究?jī)r(jià)值。Myostatin 是影響肌肉生長(zhǎng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子，在CKD 患者體內(nèi)表達(dá)增加，抑制其水平可以改善肌萎縮。ZHANG 等[45]通過(guò)向CKD 小鼠皮下注射抗肌生長(zhǎng)抑制素肽體，抑制藥理作用，逆轉(zhuǎn)體重和肌肉重量減輕，降低了蛋白質(zhì)降解率，增加指趾伸肌的蛋白質(zhì)合成，明顯增強(qiáng)衛(wèi)星細(xì)胞功能，并改善了IGF-1 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，抑制骨骼肌萎縮。

3.6 調(diào)控腸道菌群

中藥制劑可在腸道菌群調(diào)控中起積極作用。有研究發(fā)現(xiàn)，黃葵可以抑制CKD 大鼠尿中硫酸吲哚酚的累積，降低其循環(huán)濃度，且不影響宿主細(xì)胞尿毒素的正常代謝途徑[46]?，F(xiàn)代治療方法中，微生態(tài)制劑可調(diào)整腸道菌群。益生菌可改善炎癥狀態(tài)從而調(diào)節(jié)人體代謝。JIA 等[47]使用益生菌治療CKD 成人至少持續(xù)4 周，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充益生菌可以降低PCS 的水平并提高白細(xì)胞介素6 的水平，從而保護(hù)CKD 患者的腸上皮屏障。此外，接受益生菌的患者保留了殘余的腎功能。菊粉等不可消化的益生元也可被腸道菌利用而促進(jìn)有益菌群生長(zhǎng)，對(duì)腸道狀態(tài)進(jìn)行調(diào)控。

3.7 中藥制劑對(duì)骨骼肌合成的促進(jìn)作用

白藜蘆醇是多種植物中存在的天然多酚，具有廣泛的健康益處。SUN 等[48]實(shí)驗(yàn)顯示白藜蘆醇可阻止CKD 體內(nèi)模型中MuRF1 表達(dá)的增加，減弱肌肉萎縮，同時(shí)抑制NF-κB 的磷酸化。地塞米松誘導(dǎo)的C2C12 肌管中的白藜蘆醇在體外顯著減弱了地塞米松誘導(dǎo)的MuRF1 上調(diào)，但是對(duì)NF-κB 的敲除，消除了對(duì)C2C12 肌管的這種作用，表明白藜蘆醇的有益作用是NF-κB 依賴性的。

蒼術(shù)內(nèi)酯Ⅲ是蒼術(shù)根狀莖的主要活性成分，WANG 等[49]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其通過(guò)激活氧化應(yīng)激介導(dǎo)的PI3K/Akt/mTOR 途徑，抑制氧化應(yīng)激，減輕CKD 大鼠的肌肉萎縮，為肌肉萎縮的潛在保護(hù)性藥物。

綜上所述，CKD5 期患者主要通過(guò)血液透析療法來(lái)延長(zhǎng)生命，但是CKD 同時(shí)會(huì)產(chǎn)生多種并發(fā)癥，其中骨骼肌萎縮依舊是研究及干預(yù)的重點(diǎn)。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)其機(jī)制、治療和預(yù)防的研究有了新的進(jìn)展，但還需要更多的研究來(lái)預(yù)防骨骼肌萎縮的發(fā)生，緩解骨骼肌萎縮帶來(lái)的肌無(wú)力等臨床癥狀，在保證患者生存的前提下，提高患者的生活質(zhì)量。