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        血栓調(diào)節(jié)蛋白抑制慢性腎臟病微炎癥的機(jī)制研究進(jìn)展*

        2021-03-29 13:22:01諸斌李貞李臻陳偉琴殷紅梅胡曉波

        諸斌,李貞,李臻,陳偉琴,殷紅梅,胡曉波

        (上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 檢驗(yàn)科,上海200030)

        近年來慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD)已成為全球性公共衛(wèi)生問題之一。我國CKD患病率約為10.8%[1],國外調(diào)查顯示全球CKD 患病率約為13.4%[2]??刂撇涣嫉腃KD 患者可能會進(jìn)展為終末期腎病,不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,而且會加重家庭、社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。CKD 患者體內(nèi)普遍存在一種低強(qiáng)度、持續(xù)性炎癥狀態(tài),這種情況稱為微炎癥狀態(tài),是增加終末期腎病患者病死率的重要原因[3-4]。如何改善CKD 患者微炎癥狀態(tài)是當(dāng)今國內(nèi)外研究關(guān)注熱點(diǎn)之一。 而凝血調(diào)節(jié)蛋白(Thrombomodulin, TM)是一種具有抗炎功能的跨膜糖蛋白,可調(diào)控機(jī)體內(nèi)的相關(guān)通路,抑制炎癥狀態(tài),為CKD 抗炎治療提供了新的思路。

        1 CKD患者微炎癥狀態(tài)

        微炎癥是由非致病微生物感染引起的低強(qiáng)度、慢性、持續(xù)性、顯性炎癥狀態(tài),其特征是全身循環(huán)中炎癥細(xì)胞因子輕度持續(xù)升高。機(jī)體在各種化學(xué)物質(zhì)(補(bǔ)體、免疫復(fù)合物、內(nèi)毒素等)刺激下,單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)被激活,持續(xù)性、低濃度釋放炎癥細(xì)胞因子與炎癥相關(guān)蛋白。與細(xì)菌、真菌和病毒感染不同,其實(shí)質(zhì)是一種輕微免疫性炎癥[5]。

        微炎癥狀態(tài)經(jīng)常出現(xiàn)在CKD 患者中,引發(fā)CKD 微炎癥狀態(tài)因素有很多,包括促炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生、氧化應(yīng)激、酸中毒、慢性和復(fù)發(fā)性感染、脂肪組織代謝障礙、腸道菌群失調(diào)[6]。目前,微炎癥診斷主要依賴于C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A, SAA)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor,TNFR)、白細(xì)胞介素6(Interleukin-6, IL-6)等循環(huán)炎癥生物標(biāo)志物檢測。

        盡管微炎癥狀態(tài)沒有明顯臨床癥狀,但在CKD 病程進(jìn)展中扮演不可忽略的角色。研究發(fā)現(xiàn),CKD 微炎癥狀態(tài)會破壞腎小球足細(xì)胞,導(dǎo)致通透性逐漸增強(qiáng),加重腎小球硬化[7]。此外,還會加速腎功能下降和CKD 發(fā)展進(jìn)程,造成不可逆的不良后果[8]。

        2 血栓調(diào)節(jié)蛋白

        2.1 血栓調(diào)節(jié)蛋白概述

        TM 是由無內(nèi)含子基因THBD編碼的一種Ⅰ型跨膜糖蛋白[9],在血管內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)。在體內(nèi)有兩種形式:一種形式存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面,稱作為膜型TM;另一種形式存在于體液中,如血液和尿液,是由于膜型TM 經(jīng)蛋白酶裂解脫落形成的一種可溶式狀態(tài)[10],稱作可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白(sTM)。sTM 與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷密切相關(guān)。KONG 等[11]通過熒光共振能量轉(zhuǎn)移技術(shù),觀察由過氧化氫引起人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞受損釋放sTM 情況,發(fā)現(xiàn)隨細(xì)胞與過氧化氫接觸時間增加,在生長培養(yǎng)基中釋放的sTM 含量增加,說明sTM 含量越高血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷越重。

        完整的TM 由5 個不同結(jié)構(gòu)域組成,分別是N端凝集素樣結(jié)構(gòu)域,由6 個表皮生長因子樣重復(fù)序列結(jié)構(gòu)域,富含絲氨酸-蘇氨酸結(jié)構(gòu)域,跨膜結(jié)構(gòu)域和短胞質(zhì)內(nèi)尾端結(jié)構(gòu)域。其中,N 端凝集素樣結(jié)構(gòu)域有強(qiáng)大的抗炎功能,可抑制NF-κB 炎癥通路激活,干擾中性粒細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞。TM 是調(diào)控體內(nèi)多種生理反應(yīng)的關(guān)鍵位點(diǎn),有抗凝、抗炎、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞及維持血管穩(wěn)態(tài)的功能[12]。

        2.2 血栓調(diào)節(jié)蛋白在CKD中的臨床意義

        研究表明,sTM 水平與內(nèi)皮損傷嚴(yán)重程度密切相關(guān),是反映內(nèi)皮細(xì)胞受損的一個血清學(xué)指標(biāo)[13]。相關(guān)研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),CKD 患者sTM 水平明顯升高,且與腎功能嚴(yán)重程度呈正相關(guān),CKD 分期越高,sTM 水平也越高,表明sTM 與CKD 內(nèi)皮功能受損程度相關(guān)[14]。影響CKD 內(nèi)皮功能的因素有很多,其中,炎癥常是導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷的主要因素。sTM 與CKD 炎癥狀態(tài)存在相關(guān)性,可作為評估CKD炎癥程度一個血清學(xué)指標(biāo),并為CKD 預(yù)后提供一定臨床依據(jù)。SHARAIN 等[15]研究了不同嚴(yán)重程度(CKD 2~4 期)患者(觀察組)和正常研究對象(對照組) 的sTM、CRP、腫瘤壞死因子受體Ⅰ(TNFR1)的變化,研究發(fā)現(xiàn),觀察組sTM 較對照組升高,觀察組sTM 水平隨病情嚴(yán)重程度逐漸升高,且該過程與CRP、TNFR1 變化趨勢基本一致,sTM 與CRP、TNFR1 呈正相關(guān)。除TNFR1 外,CKD 5 期患者腫瘤壞死因子受體Ⅱ(TNFR2)也與sTM呈正相關(guān)。TNFR2 被認(rèn)為是sTM 獨(dú)立預(yù)測因子[16]。因此,sTM 有很強(qiáng)的評估和預(yù)測CKD 微炎癥狀態(tài)潛能。

        3 血栓調(diào)節(jié)蛋白在CKD中的抗炎機(jī)制研究進(jìn)展

        3.1 血栓調(diào)節(jié)蛋白抑制NF-κB通路活化

        CKD 患者存在廣泛微炎癥狀態(tài),持續(xù)炎癥反應(yīng)會破壞腎小球內(nèi)皮細(xì)胞,壞死或受損腎小球內(nèi)皮細(xì)胞會釋放出高遷移率族蛋白B1(human high mobility group 1 protein, HMGB1),進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。HMGB1 是免疫細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血小板)釋放的一種核染色質(zhì)結(jié)合蛋白[17],可與晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)、Toll 樣受體2(TLR2)和Toll 受體4(TLR4)等細(xì)胞表面受體結(jié)合,這些細(xì)胞表面受體參與髓樣分化因子(MyD88)依賴途徑,最終導(dǎo)致NF-κB 通路活化,進(jìn)一步釋放促炎細(xì)胞因子和炎癥相關(guān)受體[18]。此外,NF-κB 通路活化會促進(jìn)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子(ICAM-1)表達(dá)上調(diào),引起促炎細(xì)胞因子和中性粒細(xì)胞牢固黏附在腎小球內(nèi)皮細(xì)胞,加重炎癥反應(yīng),而且ICAM-1 表達(dá)又會刺激NF-κB 通路活化,繼而形成一種惡性循環(huán)[19]。

        TM 能顯著降低TLR2、TLR4基因表達(dá)水平,使MyD88 水平明顯降低,進(jìn)一步抑制HMGB1-TLR-MyD88 信號通路,防止NF-κB 通路活化,從而減輕腎臟炎癥狀態(tài)[20]。sTM 凝集素樣結(jié)構(gòu)域可與HMGB1 結(jié)合,避免其與RAGE 受體結(jié)合,防止進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥反應(yīng)。TM 還可抑制腎臟、尿液中ICAM-1 的表達(dá),以此來限制中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤,以及炎癥細(xì)胞轉(zhuǎn)移和積聚,反向調(diào)節(jié)NFκB 通路,從而保護(hù)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞[21]。

        3.2 血栓調(diào)節(jié)蛋白抑制補(bǔ)體激活

        TM 可調(diào)控C3a、C5a 失活,達(dá)到抗炎效果。因補(bǔ)體異?;罨瘜?dǎo)致大量補(bǔ)體沉積在腎小球足細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞,從而產(chǎn)生一系列炎性介質(zhì),造成腎小球損傷和凋亡。C3a、C5a 是補(bǔ)體激活產(chǎn)生的小片段,是促炎關(guān)鍵介質(zhì),該片段通過與特異性受體結(jié)合發(fā)揮廣泛促炎作用[22]。TM 可與凝血酶結(jié)合生成TM-凝血酶復(fù)合物,這種復(fù)合物會誘導(dǎo)凝血酶激活的纖溶抑制物活化,其通過切割C3a、C5a 緩激肽羧基末端精氨酸使兩者失活[23],抑制炎癥細(xì)胞聚集和白細(xì)胞上調(diào),從而起到抗炎作用。

        在糖尿病腎病小鼠模型中,TM 凝集素樣結(jié)構(gòu)域能抑制足細(xì)胞上C3 激活,從而改善糖尿病腎病炎癥反應(yīng)[24]。另外,TM 有與補(bǔ)體因子H 和C3b 明顯親和力,能形成TM-補(bǔ)體因子H-C3b 復(fù)合物,促使補(bǔ)體因子Ⅰ介導(dǎo)C3b 裂解為無活性iC3b,從而抑制補(bǔ)體激活。C3b 失活使其無法形成C3 轉(zhuǎn)化酶,避免C3 轉(zhuǎn)化酶裂解C3 產(chǎn)生更多活性物質(zhì)破壞細(xì)胞膜[25]。TM 這一調(diào)控補(bǔ)體抗炎通路能減少補(bǔ)體的激活,減少炎癥反應(yīng)對足細(xì)胞內(nèi)皮損傷,為今后CKD 抗炎治療提供了新思路。

        3.3 血栓調(diào)節(jié)蛋白激活活化蛋白C

        TM 與凝血酶特異性結(jié)合可促進(jìn)蛋白C 活化,產(chǎn)生活化蛋白C(APC),APC 生成量與TM 呈正相關(guān),并有強(qiáng)大抗炎活性。目前,TM 調(diào)控APC 發(fā)揮抗炎作用機(jī)制主要包括:①在CKD 微炎癥狀態(tài)下,體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8)顯著增多,APC 作用于足細(xì)胞蛋白酶激活受體2(PAR-2)來抑制單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表達(dá)組織因子和釋放多種炎癥細(xì)胞因子,達(dá)到抗炎效果[26];②APC 直接切割足細(xì)胞蛋白酶激活受體3 (PAR-3),誘導(dǎo)PAR-2 和PAR-3 二聚化,保護(hù)足細(xì)胞免受炎癥攻擊[27];③CKD 炎癥是一種持續(xù)性、低微量炎癥反應(yīng),免疫細(xì)胞(單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)會不斷地激活,組蛋白會從活化免疫細(xì)胞不斷地釋放,并選擇性結(jié)合在Toll 樣受體,激活產(chǎn)生許多促炎細(xì)胞因子,APC 通過裂解和滅活細(xì)胞外組蛋白發(fā)揮抗炎作用[28];④慢性炎癥時,炎癥因子會誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)生成過多,造成足細(xì)胞損傷,APC 會與內(nèi)皮細(xì)胞受體、巨噬細(xì)胞抗原-1結(jié)合,抑制中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)生成[29]。

        3.4 血栓調(diào)節(jié)蛋白抑制MAPK信號通路

        在CKD 微炎癥狀態(tài)下,炎癥因子會不斷產(chǎn)生并且擴(kuò)散,機(jī)體大量免疫細(xì)胞會與其發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)。此時,C-jun 氨基末端激酶和p38 絲裂原活化蛋白激酶激活,MAPK 通路會產(chǎn)生一系列下游產(chǎn)物(如轉(zhuǎn)化生長因子-β),破壞腎小球足細(xì)胞,導(dǎo)致腎小球硬化,且還會產(chǎn)生腎間質(zhì)損傷[30]。在炎癥過程中,MAPK 信號通路激活會抑制TM 的表達(dá)和活性。研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)皮細(xì)胞中腫瘤壞死因子α 通過C-jun 氨基末端激酶和p38 途徑誘導(dǎo)TM 表達(dá)下調(diào)[31]。然而,TM 也能顯著抑制MAPK 信號通路,達(dá)到抗炎效果。TM 通過抑制RAGE、PAR-3 以及其他炎癥受體,防止C-jun 氨基末端激酶和p38 絲裂原活化蛋白激酶激活,減弱MAPK 途徑。此外,TM 的N 端凝集素樣結(jié)構(gòu)域通過抑制巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞表面的浸潤來降低p38 絲裂原活化蛋白激酶磷酸化[32]。TM 與MAPK 信號通路互相影響、互相作用,如何使TM 在CKD 中發(fā)揮抗炎作用,又盡可能減少M(fèi)APK 信號通路對其影響,還需進(jìn)一步研究。

        綜上所述,CKD 患者普遍存在微炎癥狀態(tài),這種狀態(tài)會持續(xù)存在,加重CKD 進(jìn)程,發(fā)展為終末期腎病。此外,微炎癥還會增加血漿中部分凝血相關(guān)蛋白(如纖維蛋白原)濃度,使患者血栓形成風(fēng)險更高[33]。如何改善CKD 患者微炎癥狀態(tài)是當(dāng)今國內(nèi)外研究熱點(diǎn)之一。在CKD 中TM 通過抑制NF-κB 通路活化、抑制補(bǔ)體激活、抑制MAPK 通路,并與凝血酶結(jié)合活化APC,從而起到抗炎作用,其在治療CKD 微炎癥狀態(tài)中有良好的應(yīng)用前景,需要進(jìn)一步深入探索。

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