秦瑤，張嘉嘉，吳妍，葛曉燕，2，韓紅娟，崔靖，白文琳，3，余紅梅*

輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）通常是介于“正常老化”與阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）的中間狀態(tài)，已成為神經(jīng)病學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。目前大量研究將MCI視為AD的高風(fēng)險(xiǎn)人群和治療靶點(diǎn)，試圖發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致AD的早期病理生理變化，識(shí)別最可能經(jīng)歷認(rèn)知衰退的個(gè)體，從而更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)其向AD的進(jìn)展。盡管每年有近10%～15%的MCI患者進(jìn)展為AD，但MCI的認(rèn)知軌跡高度可變，大多數(shù)MCI并沒(méi)有隨著時(shí)間的推移而進(jìn)展為AD，近24%的MCI患者最終會(huì)逆轉(zhuǎn)為認(rèn)知正常（normal cognition，NC）［1］。這樣的高逆轉(zhuǎn)率卻經(jīng)常被忽視，僅單一地將MCI視為癡呆的前驅(qū)期，這樣的傾向?qū)е铝藢?duì)MCI的不平衡研究。如果隨訪時(shí)間足夠長(zhǎng)，MCI逆轉(zhuǎn)為NC后是否仍能保持正常的認(rèn)知能力［2］？迄今為止，關(guān)于MCI逆轉(zhuǎn)為NC的意義尚無(wú)定論。與MCI進(jìn)展為AD的研究相比，國(guó)內(nèi)外關(guān)于MCI逆轉(zhuǎn)為NC的系統(tǒng)研究仍然有限［3］，現(xiàn)有研究只是作為MCI進(jìn)展的參照［4-5］。本文系統(tǒng)梳理了MCI的逆轉(zhuǎn)率、逆轉(zhuǎn)原因、逆轉(zhuǎn)的潛在影響因素及逆轉(zhuǎn)的研究意義，提出了此類研究亟待解決的問(wèn)題及展望。

1 MCI具有高度異質(zhì)性

目前，國(guó)內(nèi)外MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，不僅表現(xiàn)為定義要素的不同，而且沒(méi)有鑒定認(rèn)知障礙的標(biāo)準(zhǔn)化分界值［2］。MCI通常分為4個(gè)亞型［6］：（1）單領(lǐng)域遺忘型MCI（amnestic single domain MCI，aMCI-SD），僅表現(xiàn)為記憶障礙，進(jìn)展為AD的可能性較高［7］。（2）多領(lǐng)域遺忘型MCI（amnestic multiple domain MCI，aMCI-MD），除記憶障礙外還表現(xiàn)為語(yǔ)言、注意力、執(zhí)行功能、視空間覺(jué)和處理速度等一個(gè)或多個(gè)領(lǐng)域的障礙，有進(jìn)展為AD的可能。（3）單領(lǐng)域非遺忘型MCI（nonamnestic single domain MCI，naMCI-SD），表現(xiàn)為單一領(lǐng)域的非記憶障礙，逆轉(zhuǎn)為NC的可能性最高［8］。（4）多領(lǐng)域非遺忘型MCI（nonamnestic multiple domain MCI，naMCIMD），表現(xiàn)為多個(gè)領(lǐng)域的非記憶損傷，進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)較高［9］。有研究認(rèn)為非遺忘型MCI（naMCI）可能是由血管病變或抑郁相關(guān)的認(rèn)知障礙造成的［10］，其病因本質(zhì)上不是進(jìn)展性的，因此治療后相關(guān)暫時(shí)性的認(rèn)知障礙即會(huì)恢復(fù)正常［1］。

現(xiàn)有調(diào)查研究顯示，MCI患者的逆轉(zhuǎn)率尚存在較大差異，可歸咎為人口學(xué)特征、地理區(qū)域、MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)、隨訪持續(xù)時(shí)間和認(rèn)知功能的測(cè)量方法等［11］。2019年XUE等［12］最終納入了17篇文獻(xiàn)進(jìn)行的Meta分析發(fā)現(xiàn)遺忘型MCI（aMCI）的總逆轉(zhuǎn)率約為27.57%。2016年MALEK-AHMADI［1］最終納入了25篇文獻(xiàn)進(jìn)行的Meta分析發(fā)現(xiàn)aMCI的總逆轉(zhuǎn)率約為24%，且基于臨床研究的逆轉(zhuǎn)率（14%）遠(yuǎn)低于基于社區(qū)的研究（31%）。同年CANEVELLI等［13］最終納入了25篇文獻(xiàn)進(jìn)行的Meta分析發(fā)現(xiàn)MCI的總逆轉(zhuǎn)率約為18%，且基于臨床研究的逆轉(zhuǎn)率（8%）遠(yuǎn)低于基于社區(qū)的研究（25%）。2013年GAO等［14］進(jìn)行的一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)8～17年的非洲MCI患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，MCI每年逆轉(zhuǎn)率近18.6%。2004年GANGULI等［15］進(jìn)行的一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年的社區(qū)隨訪研究發(fā)現(xiàn)，aMCI每2年的逆轉(zhuǎn)率為33.3%～55.6%?；谏鐓^(qū)研究的MCI患者均有較高的逆轉(zhuǎn)率，可能是由于他們僅有輕微的認(rèn)知障礙，并未尋求醫(yī)療幫助。而基于臨床研究的MCI患者常有更嚴(yán)重的認(rèn)知障礙，會(huì)因認(rèn)知問(wèn)題尋求醫(yī)療幫助，可能表現(xiàn)出更高的疾病進(jìn)展可能性［1］。另外，認(rèn)知維持穩(wěn)定的MCI患者是最大的亞群，其穩(wěn)定率遠(yuǎn)高于逆轉(zhuǎn)率和進(jìn)展率，但目前尚不清楚其穩(wěn)定性的臨床特征和持續(xù)時(shí)間［16］?？傊c我國(guó)1985—2018年AD的合并患病率3.9%相比［17］，MCI患者的高逆轉(zhuǎn)率提示MCI是一種可逆的高度異質(zhì)性狀態(tài)。臨床醫(yī)生應(yīng)該多角度地看待MCI的異質(zhì)性，而不能單一地將其視為癡呆的不可逆的前驅(qū)期。

2 MCI逆轉(zhuǎn)的可能原因

MCI逆轉(zhuǎn)為NC可能存在以下5種原因。第一，MCI本身是一種高度異質(zhì)且隨時(shí)間波動(dòng)的狀態(tài)，部分MCI患者確實(shí)會(huì)逆轉(zhuǎn)為NC［18］，其原因可能是由于某些可逆性病因?qū)е碌臅簳r(shí)的認(rèn)知障礙［19］，如急性損傷、代謝紊亂、營(yíng)養(yǎng)缺乏、睡眠障礙、情感障礙等。部分MCI患者可能因?yàn)樗幬锔深A(yù)或生活方式的改變而使認(rèn)知有所改善；此外隨訪時(shí)間的長(zhǎng)短也是一個(gè)重要因素，隨訪時(shí)間過(guò)長(zhǎng)導(dǎo)致認(rèn)知的間隔變化可能會(huì)被忽略，隨訪時(shí)間過(guò)短可能無(wú)法捕捉到MCI的逆轉(zhuǎn)［2］。第二，部分逆轉(zhuǎn)的MCI患者可能是由于診斷工具出現(xiàn)假陽(yáng)性［20］，其原因可能是MCI和NC的診斷標(biāo)準(zhǔn)和認(rèn)知測(cè)量工具的缺陷，導(dǎo)致錯(cuò)誤分類。第三，MCI的逆轉(zhuǎn)可能只代表MCI前驅(qū)期，隨著時(shí)間的推移可能會(huì)進(jìn)展為穩(wěn)定的MCI［21-22］。第四，神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)的重復(fù)性和測(cè)量誤差使老年人對(duì)認(rèn)知測(cè)量過(guò)程的熟悉度提高［23］，認(rèn)知得分增高［24］，導(dǎo)致真正的認(rèn)知障礙變得模糊，不容易被研究者所發(fā)現(xiàn)［25］。第五，基于臨床的研究易低估逆轉(zhuǎn)率。臨床醫(yī)生了解患者之前的MCI診斷，在確定該MCI患者是否逆轉(zhuǎn)時(shí)可能存在偏見(jiàn)，傾向于把逆轉(zhuǎn)的仍歸于MCI。

3 MCI逆轉(zhuǎn)的影響因素

為了解MCI個(gè)體的不同進(jìn)展軌跡，尋找MCI的積極預(yù)后因素是必要的。目前尚不清楚特定的認(rèn)知特征或臨床因素是否有助于預(yù)測(cè)MCI向NC的逆轉(zhuǎn)情況。針對(duì)MCI逆轉(zhuǎn)為NC的潛在影響因素主要集中在以下幾方面。（1）人口學(xué)特征：無(wú)自我報(bào)告和知情者報(bào)告記憶障礙的年輕MCI患者更易逆轉(zhuǎn)為NC［2，26］；文化程度高的MCI患者逆轉(zhuǎn)可能性更高［27］；但性別、婚姻狀態(tài)尚無(wú)定論［2，22］。（2）遺傳生物學(xué)：APOEε4非攜帶者更易逆轉(zhuǎn)［2，12］。（3）認(rèn)知功能：非記憶障礙的MCI患者易逆轉(zhuǎn)。（4）生活方式：經(jīng)常駕駛汽車［28］、使用地圖去陌生地方、閱讀書(shū)籍或報(bào)紙、參加文化課程、參加社區(qū)活動(dòng)、從事業(yè)余愛(ài)好或體育活動(dòng)、從事田野調(diào)查或園藝工作，以及進(jìn)行人際社交活動(dòng)的MCI患者更有可能逆轉(zhuǎn)為NC［29］。（5）共患病：基礎(chǔ)疾病如營(yíng)養(yǎng)缺乏、情感障礙、身體虛弱、睡眠障礙［27，30］等，和慢性疾病如高血壓、抑郁等心理障礙較少［31］，更好的視力和嗅覺(jué)能力等MCI患者易逆轉(zhuǎn)為NC［22，32］。（6）神經(jīng)影像學(xué)：更大的海馬和杏仁核體積。（7）生物標(biāo)志物：更多的淀粉樣蛋白，更少的tau蛋白的MCI患者易逆轉(zhuǎn)為 NC［33］。

4 MCI逆轉(zhuǎn)的研究意義

第一，MCI多維度的研究可以更好地理解MCI的本質(zhì)，改善臨床研究的設(shè)計(jì)和解釋，尤其是側(cè)重于預(yù)防癡呆的臨床試驗(yàn)。有研究認(rèn)為逆轉(zhuǎn)為NC的MCI患者可能沒(méi)有潛在的AD病理［31］，加之MCI診斷的不可靠性，不會(huì)進(jìn)展為癡呆的MCI患者納入并接受無(wú)用的治療，可能增加研究人群的異質(zhì)性，干擾AD的治療效果，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)的失敗。只有預(yù)先對(duì)MCI患者進(jìn)行嚴(yán)格而明確的選擇，將招募對(duì)象限制在未來(lái)最有可能發(fā)展為癡呆的人的情況下臨床試驗(yàn)才有效。

第二，具有良好認(rèn)知軌跡的MCI患者可能從抗癡呆治療中獲益甚微，同時(shí)面臨的藥物不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)成本更高。事實(shí)上，MCI的誤診很容易對(duì)患者及其家屬帶來(lái)一些潛在的有害后果，如歧視、污名化和過(guò)度用藥，導(dǎo)致其焦慮或壓力增加，從而引發(fā)連鎖反應(yīng)，引起認(rèn)知惡化，接受多余的或不合理的檢查或干預(yù)［34］。臨床醫(yī)生應(yīng)該清楚地了解MCI診斷的倫理與MCI的異質(zhì)性軌跡，給予MCI患者及家屬教育指導(dǎo)，使其了解和預(yù)期未來(lái)的生活質(zhì)量，進(jìn)而有助于優(yōu)化醫(yī)療資源分配和臨床決策。

第三，盡管MCI患者有較高的逆轉(zhuǎn)率，但事實(shí)上MCI患者逆轉(zhuǎn)為NC后，未來(lái)可能仍有認(rèn)知下降的風(fēng)險(xiǎn)，有可能會(huì)再次進(jìn)展至MCI或癡呆。有學(xué)者認(rèn)為逆轉(zhuǎn)為NC的MCI患者可能具有認(rèn)知障礙的病理［5］。對(duì)逆轉(zhuǎn)為NC的MCI患者進(jìn)行更準(zhǔn)確的識(shí)別和及時(shí)干預(yù)，可以減少其未來(lái)疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，未逆轉(zhuǎn)的MCI患者可以接受更高水平的干預(yù)和隨訪。

5 MCI逆轉(zhuǎn)的未來(lái)研究方向

由于MCI的不穩(wěn)定性和潛在的雙向轉(zhuǎn)歸（逆轉(zhuǎn)、穩(wěn)定和進(jìn)展），對(duì)待MCI時(shí)需要持有非常謹(jǐn)慎和更加平衡的態(tài)度，不應(yīng)將MCI完全視為癡呆的前驅(qū)期，而應(yīng)更保守地將其視為一種異質(zhì)性的危險(xiǎn)因素。因此應(yīng)進(jìn)行多維度的探討，避免MCI誤診和MCI逆轉(zhuǎn)的低估，盡量減少將患者負(fù)面的標(biāo)簽效應(yīng)，促進(jìn)治療護(hù)理與預(yù)防干預(yù)的個(gè)性化［34］。

第一，MCI的評(píng)估不只局限于神經(jīng)學(xué)方面［35］，關(guān)于可逆危險(xiǎn)因素（如久坐、不良飲食習(xí)慣和社交孤立等）與生物標(biāo)志物的研究較有限。由于對(duì)MCI逆轉(zhuǎn)的關(guān)注相對(duì)有限，其他可能的重要因素，如睡眠、飲食、飲酒和情緒等因素對(duì)MCI逆轉(zhuǎn)的影響尚不清楚。采用多變量方法探索MCI逆轉(zhuǎn)潛在的相關(guān)因素，構(gòu)建MCI患者逆轉(zhuǎn)為NC的預(yù)測(cè)模型或臨床指南，以便臨床醫(yī)生更好地評(píng)估MCI患者是否會(huì)逆轉(zhuǎn)為NC，為逆轉(zhuǎn)為NC的MCI患者提供適當(dāng)?shù)念A(yù)防性護(hù)理，降低醫(yī)療成本［36］。

第二，研究設(shè)計(jì)的可變性使得確定MCI患者準(zhǔn)確的逆轉(zhuǎn)率和進(jìn)展率特別困難，而且大多數(shù)研究并沒(méi)有報(bào)告在隨訪期間MCI患者遵循的不同軌跡，包括MCI–NC–MCI、MCI–NC–MCI–癡呆或者M(jìn)CI–NC–癡呆。這些不穩(wěn)定的軌跡值得在未來(lái)的研究中進(jìn)一步表征，有助于區(qū)分MCI逆轉(zhuǎn)并在數(shù)年內(nèi)保持正常認(rèn)知能力和“假陽(yáng)性”MCI逆轉(zhuǎn)者。與并沒(méi)有逆轉(zhuǎn)為NC的MCI患者相比，逆轉(zhuǎn)為NC的MCI患者是否有更高的癡呆進(jìn)展率目前尚不清楚。探討哪些因素能夠識(shí)別MCI逆轉(zhuǎn)為NC再次進(jìn)展為癡呆的高風(fēng)險(xiǎn)人群，對(duì)其制定和實(shí)施有效的干預(yù)措施具有重要意義。

第三，細(xì)化納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，區(qū)分MCI的發(fā)病機(jī)制，包括神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的MCI與非神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的MCI，可能受益于不同的干預(yù)措施，便于個(gè)性化護(hù)理與干預(yù)的設(shè)計(jì)與改進(jìn)［37］。臨床醫(yī)生應(yīng)該繼續(xù)支持和提倡健康的生活方式行為。

6 小結(jié)

MCI是一種可逆的高度異質(zhì)性狀態(tài)，部分MCI患者可能會(huì)逆轉(zhuǎn)為NC，甚至再次進(jìn)展至AD。因此，不能單一地將MCI視為癡呆的不可逆的前驅(qū)期，多維度的研究可以更好地理解MCI的本質(zhì)，改善臨床研究的設(shè)計(jì)和解釋，優(yōu)化醫(yī)療資源分配和臨床決策。

作者貢獻(xiàn)：秦瑤進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析，撰寫論文；張嘉嘉、吳妍、葛曉燕進(jìn)行論文檢索與整理；韓紅娟、崔靖和白文琳進(jìn)行論文的修訂及審校；余紅梅對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。