張嘉鵬，管映君，黃祺霞，陳靜

肥胖是體內(nèi)脂肪，特別是三酰甘油積聚過多導致的一種狀態(tài)。隨著我國經(jīng)濟發(fā)展，人們肥胖的現(xiàn)象日益嚴重，據(jù)研究報道，2016年我國肥胖人數(shù)超越美國，正式成為世界上肥胖人口最多的國家［1］。肥胖帶來的危害很多，比如增加心血管疾病，尤其是冠心病、高血壓、糖尿病等發(fā)生率。多項研究證明，肥胖與冠心病的發(fā)生率和病死率有密切關系［2-4］，其次肥胖還能影響消化系統(tǒng)功能，增加癌癥的發(fā)生危險［5］。目前關于肥胖的主要干預方式為運動干預和飲食干預，其中飲食干預中的間歇性斷食（intermittent fasting，IF）模式是當前減重、糖尿病干預的研究熱點。IF是指通過斷食與自由攝食交替一段時間來達到預防和治療疾病的飲食療法［6］。近幾年國內(nèi)外有研究發(fā)現(xiàn)IF可以有效降低肥胖患者的體質量、體脂，降低和穩(wěn)定患者血糖水平，提高胰島素的敏感性等［7-8］。這也與中醫(yī)“柔性辟谷”療法類似，通過避免常規(guī)主食的攝入，代之以特殊益生元代餐來減輕或消除饑餓感的方法［9］。

但目前國際臨床指南對成年人肥胖的治療并不推薦常規(guī)使用IF［10-11］。且無論是臨床研究還是動物研究，IF對肥胖干預效果并未得到廣泛認同，例如IF最佳的斷食方案、IF方案的干預時間范圍、斷食日的能量限制多少等問題，難以為臨床治療和實驗研究提供可靠的依據(jù)。

隨著近幾年IF的研究逐漸興起，例如CAI等［12］發(fā)現(xiàn)IF對成年人肥胖的干預在較短時間內(nèi)（4～12周）有明顯效果，較長時間的干預效果并不明顯，而陳紅潔等［13］發(fā)現(xiàn)IF對肥胖人群干預較長時間后（3個月），仍具有顯著的減重效果。因此，本研究的目的是彌補當前證據(jù)研究基礎上的差距，為臨床決策者提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：文獻為隨機對照試驗（RCT）；研究對象為18周歲以上，體質量超重或肥胖（體質指數(shù)>25 kg/m2）的成年患者；試驗組采用IF干預，對照組采用常規(guī)治療或常規(guī)飲食療法。排除標準：研究內(nèi)容不相關；重復報道；動物機制研究、會議摘要、綜述、病例報道等；數(shù)據(jù)不全的文獻。

干預措施：IF目前主要分為：時間限制斷食（TRF）、隔天斷食（ADF）、周期性斷食（PF）及和宗教有關的齋月斷食模式四種類型，但不包括持續(xù)性限制飲食（CR）。因此在本研究中，試驗組必須采用IF中的1種或1種以上，而對照組采用常規(guī)飲食療法。結局指標：主要結局指標為體質量；次要結局指標包括：血糖、低密度脂蛋白（LDL）、無脂肪量（FFM）。所有結果的測量必須客觀并使用公認的有效工具。

1.2 檢 索 策 略 以（“Intermittent Fasting”O(jiān)R“fast diet”O(jiān)R“alternate day fasting”O(jiān)R“Periodic fasting”O(jiān)R“time-restricted feeding”）AND（“obesity”O(jiān)R“overweight”O(jiān)R“excess weight”） 為 檢 索 式， 檢 索PubMed、Web of Science等外文數(shù)據(jù)庫；以（“間歇性斷食”O(jiān)R“輕斷食”）AND（“肥胖”O(jiān)R“超重”）為檢索策略，檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫。通過手工檢索相關研究的參考文獻，保證查全率。中英文數(shù)據(jù)庫檢索時限均從建庫至2020-11-08。

1.3 文獻篩選、資料提取和質量評價 由2名研究者獨立完成文獻篩選和數(shù)據(jù)提取，提取信息包含第一作者、發(fā)表年份、國家、樣本量、研究對象年齡、干預措施、干預時間、結局指標等。在RevMan軟件中，參考Cochrane系統(tǒng)評價的手冊對納入的研究進行質量評價，主要從七個方面進行評價：是否為RCT；是否采用分配隱藏；是否采用雙盲；是否采用盲法評價結果；結局指標是否完整；是否選擇性報道；是否有其他偏倚。

1.4 結局指標評價 采用GRADE工具對納入的Meta分析進行證據(jù)質量評定。GRADE工具目前被世界衛(wèi)生組織、Cochrane協(xié)作網(wǎng)等著名機構采用。該工具評價指標包括風險偏倚、不知一致性、簡潔性、不精確性、其他偏倚、效應量、證據(jù)質量和重要程度共8個因素，將證據(jù)級別分為高、中、低、極低4個等級。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料采用標準化均數(shù)差（SMD）或均數(shù)差（MD）為效應指標，計數(shù)資料以相對危險度（RR）為效應指標，效應量均給出其點估計和95%可信區(qū)間（CI）。首先進行異質性檢驗，結合I2定量對納入的研究同質性進行分析判定，若納入的研究同質性較好（P>0.05或I2<50%），則采用固定效應模型進行分析，反之則采用隨機效應模型分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢出的相關文獻277篇，其中英文文獻238篇，中文文獻39篇；經(jīng)過查重、閱讀題目、摘要以及下載全文閱讀后，參照納入和排除標準篩選后，最終納入7篇RCT［12-18］。文獻篩選流程見圖1。文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of included RCTs

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flowchart of RCTs screening

2.2 納入文獻的方法學質量評價 總體分析，文獻均存在一定的偏倚風險，在隨機分配方面：DOMASZEWSKI等［14］、陳紅潔等［13］采用了隨機分配方法，但未具體說明用哪種隨機分配；CAI等［12］采用電腦隨機數(shù)字表法；ZOUHAL等［15］并未說明是否采用隨機分配方法；HOTTENROTT等［16］、HUTCHISON 等［17］、TREPANOWSKI等［18］采 用 電 視、 報紙刊錄的方式招募研究對象，并隨機分配研究對象；其中HOTTENROTT等［16］文獻質量最高，采用了組內(nèi)雙盲的方法，其他偏倚風險也較低，其余文獻均未采用雙盲；而試驗結果的選擇性報告和其他偏倚風險指標，由于其獨特性，文獻均未報告，但整體文獻質量處于較高水平。文獻的方法學質量見圖2、3。

圖2 納入文獻偏倚風險Figure 2 Overall risk of bias assessment of the included RCTs

圖3 納入文獻的偏倚風險Figure 3 Risk of bias assessment the included RCTs

2.3 Meta分析

2.3.1 IF對成年肥胖患者體質量的影響 共7篇［12-18］文獻分析IF對成年肥胖患者體質量的影響，各研究間存在異質性（χ2=15.48，P=0.02，I2=61%），采用隨機效應模型進行Meta分析，因異質性較大，采用敏感性分析后異質性仍較大（I2>50%），因此根據(jù)不同禁食模式（ADF、TRF、齋月飲食）進行亞組分析，結果顯示，試驗組體質量低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-2.75，95%CI（-3.64，-1.86），P<0.000 01〕，見圖4。

圖4 試驗組和對照組體質量比較的森林圖Figure 4 Forest plot of the comparison of mean weight between experimental group and control group

2.3.2 IF 對成年肥胖患者 FFM 的影響 共 4 篇［12，14，16，18］文獻分析IF對成年肥胖患者FFM的影響，各文獻間存在統(tǒng)計學異質性（I2=77%，P=0.004），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組和對照組FFM比較，差異無統(tǒng)計學意義〔MD=-0.89，95%CI（-1.81，0.04），P=0.06〕，見圖 5。2.3.3 IF對成年肥胖患者血糖的影響 3篇［12-13，18］文獻分析IF對成年肥胖患者血糖的影響，各文獻間存在統(tǒng)計學異質性（I2=94%，P<0.01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組和對照組血糖比較，差異無統(tǒng)計學意義〔SMD=-0.56，95%CI（-1.40，0.28），P=0.19〕，見圖 6。

圖5 試驗組和對照組FFM比較的森林圖Figure 5 Forest plot of the comparison of mean fat free mass between experimental group and control group

圖6 試驗組和對照組血糖比較的森林圖Figure 6 Forest plot of the comparison of mean blood glucose between experimental group and control group

2.3.4 IF對成年肥胖患者LDL的影響 2篇［12-13］文獻分析IF對成年肥胖患者LDL的影響，各文獻間存在統(tǒng)計學異質性（I2=94%，P<0.01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組LDL水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=0.58，95%CI（0，1.16），P<0.000 1〕，見圖 7。

圖7 試驗組和對照組LDL比較的森林圖Figure 7 Forest plot of the comparison of mean low-density lipoprotein between experimental group and control group

2.3.5 納入研究結局指標證據(jù)質量分級 納入的7篇文獻［12-18］中選取了其中4個共同結局指標，運用GRADE工具對每個結局指標進行質量評價，結果顯示，只有1個結局指標為中等級，1個結局指標為低等級，其余2個結局指標為極低等級（表2）。

表2 GRADE結局指標質量分級Table 2 GRADE assessment of the quality of evidence regarding outcome indicators in included RCTs

3 討論

本研究共納入7篇RCT，研究質量評價中等較高，主要與試驗設計的嚴謹有關，其中有6篇文獻［12-14，16-18］說明了采用隨機分配的方法，但僅有1篇［12］說明了具體采用電腦隨機數(shù)字表法進行分配；因為IF較難對患者采用盲法，所以只有1篇［16］采用了組內(nèi)雙盲方法，其余均未說明是否采用盲法；2篇文獻［12，15］報告了失訪的處理，但失訪率均小于15%，不完整結果資料偏倚的可能性中等。

成年肥胖人群減重或減脂有效的常用指標有：體質量、FFM、血糖和LDL等指標的變化。本研究Meta分析結果表明，與常規(guī)飲食相比，IF能有效降低患者體質量，改善LDL的變化，即IF可作為治療超重或肥胖人群的治療手段之一［19-22］。其中中醫(yī)的“服氣辟谷”與IF模式具有異曲同工之法。但在降低血糖和脂肪含量方面并無顯著作用，且最終結果的異質性較大，有研究表明，由于方法學的異質性：例如納入標準是否準確、干預時間間隔是否合理、是否解釋了退出病例等，均可能導致最終結果的偏倚。因此從方法學異質性角度考慮，納入的7篇文獻干預時間差異較大，最短為30 d，最長28周。有研究發(fā)現(xiàn)，飲食干預時間的長短，對患者體質量管理效果差異較大：金娜娜等［19］以80例超重人群為研究對象，以IF干預60 d后，受試者的身體、體質量和體脂百分比較干預前有顯著降低，其他研究結論也與此相符［23-25］。但另有研究發(fā)現(xiàn)：在為期12周的飲食干預中，少部分受試者在干預1周后出現(xiàn)頭疼癥狀，干預2周后出現(xiàn)便秘癥狀，但隨著試驗時間的延長，情緒等不良反應發(fā)生率會明顯增加，且在禁食日保持低能量或極低能量攝入，受試者饑餓感強烈，影響睡眠質量，疲乏感較重等，對日常生活或工作有較大影響［26］。因此IF模式在改善超重和降低肥胖的效果方面有一定作用，但在具體實施過程中，如何減少不良反應的發(fā)生，如頭疼、便秘、心理影響等，將是研究者需要考慮的問題，且建議IF模式應該配合運動干預、心理干預和個體化治療等，使得IF在治療肥胖或超重人群方面具有更好的效果。

目前主要的IF模式有三種類型：TRF、ADF、PF以及RIF，在納入的7篇文獻中，4篇采用ADF的禁食模式，2篇采用TRF模式，1篇采用穆斯林的齋月飲食模式。采用亞組分析后，結果表明無論是哪種禁食模式，在降低肥胖人群體質量方面療效均優(yōu)于常規(guī)飲食組，且亞組之間沒有因為分組而產(chǎn)生異質性，說明三種禁食模式可能不是產(chǎn)生異質性的來源。通過仔細分析7篇文獻的研究設計，發(fā)現(xiàn)雖然4篇文獻采用ADF禁食模式，2篇文獻采用TRF禁食模式，但相同禁食模式之間，具體的禁食時間不同，有研究發(fā)現(xiàn)，不同禁食時間段對體質量、血糖、FFM、LDL的效果不盡相同［27］，因此這可能是導致異質性來源的可能性之一。

GRADE系統(tǒng)結果表明，觀察指標證據(jù)等級中等級1個，低等級1個，極低等級為2個，說明本研究納入的文獻結論和實際數(shù)據(jù)存在差異，雖然本研究最終結果肯定了IF對超重或肥胖人群體質量、LDL具有一定療效，但4個觀察指標的證據(jù)級別主要為低級或極低級。IF對體質量減少的評級為中等級，GRADE對中等級的結局指標提示為：IF對肥胖人群體質量的減少優(yōu)于對照組，但可能存在一定的異質性。

本研究也存在一定局限性：（1）納入的研究僅限于中文和英文，對于其他語言的研究未納入。（2）納入的7篇文獻在方法學上存在不同程度的局限性，總體研究質量中等，且有些指標因評估工具不同存在異質性而無法納入分析，因此使得Meta分析的樣本受限，對此次結果應該持有謹慎態(tài)度。（3）此外，本次Meta分析未對IF的干預時間、禁食時間進行亞組分析，在今后的研究中可以針對此方面進一步分析，為臨床決策者提供更多循證依據(jù)。故該證據(jù)可供臨床證據(jù)使用者作為參考。

綜上所述，IF在降低超重或肥胖人群的體質量和LDL水平方面具有一定的療效；而對肥胖人群血糖、脂肪含量指標是否有效，仍需要更多的研究支持，希望在后續(xù)研究中納入更多多中心、大樣本RCT研究。

作者貢獻：張嘉鵬進行文章的構思與設計，統(tǒng)計學處理，對文章整體負責，監(jiān)督管理；張嘉鵬、管映君進行研究的實施與可行性分析，撰寫論文，結果的分析與解釋，論文的修訂，負責文章的質量控制及審校；黃祺霞、陳靜進行數(shù)據(jù)收集及整理。

本文無利益沖突。