高天理

頸動脈疾病主要病因是動脈粥樣硬化，約占90%以上，其他原因包括慢性炎癥性動脈炎（Takayasu動脈炎、巨細(xì)胞動脈炎、放射性動脈炎）、纖維肌性發(fā)育不良、頸動脈迂曲等。動脈粥樣硬化是一種慢性進(jìn)展性血管疾病，盡管有研究證明以他汀類藥物為主的一級預(yù)防對其有效，但該病的發(fā)病率仍持續(xù)上升［1］。頸動脈粥樣硬化斑塊中，某些類型可以保持多年穩(wěn)定，但某些類型會破裂，導(dǎo)致局部血栓形成和遠(yuǎn)端栓塞性事件。動脈粥樣硬化在普通人群中的患病率為25%，而65歲以上人群中，75%的男性和62%的女性有頸動脈粥樣硬化性狹窄［2］。高達(dá)30%的缺血性卒中與頸動脈易損斑塊破裂有關(guān)［3-4］。普遍認(rèn)為，單純靠動脈狹窄率評估頸動脈粥樣硬化斑塊的特征及卒中的風(fēng)險(xiǎn)分層明顯不足，而對易損斑塊和動脈壁的評估，是指導(dǎo)治療的一項(xiàng)基本方法。目前臨床上亟需解決的問題是：（1）在普通人群中如何使用非侵入性手段檢測和評估易損斑塊？特別是那些輕-中度管腔狹窄的患者，易損斑塊的評估有助于指導(dǎo)高強(qiáng)度他汀類藥物的治療策略。（2）對于不明原因的栓塞性卒中患者，如何鑒定頸動脈易損斑塊破裂與腦梗死的責(zé)任關(guān)系？（3）各種影像技術(shù)現(xiàn)狀、存在的不足和未來的發(fā)展方向是什么？本文綜述了在血管壁成像中應(yīng)用的檢測和預(yù)測高危頸動脈粥樣硬化易損斑塊的影像學(xué)評估技術(shù)〔包括：超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）〕的臨床研究進(jìn)展。

本文背景：

動脈粥樣硬化在普通人群中患病率高。30%的缺血性卒中與頸動脈粥樣硬化斑塊有關(guān)。動脈狹窄率不足以描述動脈病變特征及卒中的風(fēng)險(xiǎn)分層，非侵入性動脈壁成像的評估，是指導(dǎo)治療的一項(xiàng)基本方法。特別是那些管腔狹窄不嚴(yán)重的患者，檢測易損斑塊可以指導(dǎo)高強(qiáng)度他汀類藥物的治療。對于不明原因的腦梗死患者，需要評估頸動脈病變，找出腦梗死的原因。

本文要點(diǎn)：

血管壁成像中，檢測和預(yù)測高危易損頸動脈粥樣硬化斑塊的技術(shù)，如超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）的逐步開展，幫助發(fā)現(xiàn)易損斑塊類型，如薄纖維帽粥瘤（TCFA）、斑塊內(nèi)出血（IPH）和潰瘍。隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，未來動脈壁的評估可以改善不同程度頸動脈狹窄患者的危險(xiǎn)分層，發(fā)現(xiàn)卒中的病因、監(jiān)測醫(yī)學(xué)治療的效果并確定手術(shù)或某一個(gè)醫(yī)療方法的理想候選者。

1 易損斑塊的類型

易損斑塊的描述來自于尸檢證實(shí)的多種組織學(xué)類型［5］，其形成原因包括炎癥、脂質(zhì)沉積、凋亡、基質(zhì)蛋白水解、血栓形成及血管新生等。從定義上來講，易損斑塊是指非閉塞性和無癥狀性動脈粥樣硬化斑塊，突然變成閉塞性和有癥狀的斑塊［6］。NAGHAVI等［7］給出了易損斑塊的類型：（1）有破裂傾向的大脂質(zhì)壞死核心（LRNC）和薄纖維帽（FC），伴巨噬細(xì)胞浸潤的斑塊；（2）斑塊破裂伴亞閉塞性血栓和早期機(jī)化；（3）富含平滑肌細(xì)胞和蛋白多糖基質(zhì)的易侵蝕斑塊；（4）伴亞閉塞性血栓的侵蝕斑塊；（5）繼發(fā)于滋養(yǎng)血管滲漏的斑塊內(nèi)出血（IPH）；（6）向血管腔內(nèi)突出的鈣化結(jié)節(jié)；（7）伴嚴(yán)重鈣化、陳舊血栓和偏心性的慢性狹窄性斑塊。FC和LRNC的結(jié)合稱為薄纖維帽粥瘤（TCFA），是易損斑塊的標(biāo)志，占急性冠狀動脈事件的60%～70%［8-9］。動脈血栓形成事件通常被認(rèn)為是斑塊破裂引起的，而其他的血栓形成原因還包括斑塊侵蝕和鈣化結(jié)節(jié)突破管腔［10］。在機(jī)械力學(xué)上，一旦斑塊纖維帽的切應(yīng)力超過斑塊FC的強(qiáng)度，即＞300 kPa的破裂閾值時(shí)，就可能發(fā)生斑塊破裂［11］。斑塊破裂或糜爛后，致血栓形成的斑塊成分（如壞死核心、組織因子和膠原）發(fā)生暴露，刺激血小板活化、黏附和聚集，導(dǎo)致血栓形成。

2 指南對頸動脈粥樣硬化斑塊評估的建議

2018年，美國神經(jīng)放射學(xué)會（ASNR）血管壁影像學(xué)研究小組發(fā)布指南，認(rèn)為頸動脈壁成像技術(shù)目前對頸動脈粥樣硬化斑塊的治療有益。該技術(shù)不僅實(shí)現(xiàn)了術(shù)前對動脈粥樣硬化斑塊的位置和范圍的可視化，還對輕-中度動脈粥樣硬化性狹窄的臨界型病例提供了較準(zhǔn)確的治療方法。比如，由于頸動脈粥樣硬化性狹窄50%所導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性卒中患者，雖然對其進(jìn)行了藥物治療，但經(jīng)血管壁成像發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊仍為易損斑塊，包括大量LRNC并伴有潰瘍和IPH，表明該易損斑塊是導(dǎo)致卒中復(fù)發(fā)的“罪犯病變”。盡管這些患者的頸動脈粥樣硬化性狹窄僅為50%（非嚴(yán)重狹窄），但根據(jù)血管壁成像的結(jié)果，可能會考慮對其進(jìn)行頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)治療［12］。此外，在無癥狀患者中，頸動脈壁成像提示頸動脈斑塊為易損斑塊，如包含較大的LRNC和IPH，則提示可能需要更強(qiáng)的降脂治療措施［13］。2018年，歐洲心臟病學(xué)會（ESC）與歐洲血管外科學(xué)會（ESVS）合作的外周動脈疾病診斷和治療指南建議，也強(qiáng)調(diào)了血管壁成像在指導(dǎo)頸動脈血運(yùn)重建治療中的重要性，提出“對于無癥狀、預(yù)期壽命超過5年、中度和重度（60%～99%）頸動脈粥樣硬化性狹窄、具有斑塊易損性影像學(xué)特征（如LRNC或IPH）的患者，應(yīng)考慮頸動脈血運(yùn)重建術(shù)”［14］。早在2014年美國國家脂質(zhì)協(xié)會血脂異常管理指南提出了頸動脈粥樣硬化性狹窄＞50%屬于動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）［15］。近年來，隨著指南的不斷更新，頸動脈粥樣硬化狹窄率已不是ASCVD的唯一診斷標(biāo)準(zhǔn)，2019年ESC和歐洲動脈硬化學(xué)會（EAS）血脂異常管理指南強(qiáng)調(diào)在進(jìn)行無癥狀患者的風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)，影像學(xué)檢查可以作為極高/高危人群的界定，指出“臨床或影像學(xué)均能明確證實(shí)ASCVD，包括可預(yù)測臨床事件結(jié)局的影像，如頸動脈超聲顯示明顯頸動脈硬化斑塊，即易損斑塊，就可以診斷為極高危ASCVD患者”［16］，從中看出，對于無癥狀患者無論狹窄程度如何，只要影像學(xué)證實(shí)是頸動脈易損斑塊，就可以診斷為ASCVD。目前，隨著檢測易損斑塊的影像技術(shù)不斷改進(jìn)，相關(guān)研究已經(jīng)獲得一定的成果，但仍然需要解決空間分辨率、采集時(shí)間、偽影干擾、敏感性和特異性等問題。

3 超聲檢查在頸動脈易損斑塊中的應(yīng)用

超聲圖像主要用于評估斑塊的回聲性質(zhì)。但超聲評估頸動脈斑塊形態(tài)的局限性為觀察者間、觀察者自身重復(fù)的一致性較差以及信噪比較差。通過應(yīng)用實(shí)時(shí)合成技術(shù)和回聲圖像處理技術(shù)，可以改善信噪比和觀察者間的一致性問題。在頸動脈供血系統(tǒng)，對比增強(qiáng)超聲（CEUS）可以在大血管-管腔水平準(zhǔn)確描繪出頸動脈斑塊的不規(guī)則性，還可以在微血管-斑塊內(nèi)水平檢測斑塊內(nèi)的新生血管。組織學(xué)檢查結(jié)果表明，CEUS顯示的斑塊增強(qiáng)與斑塊新血管形成和炎癥密切相關(guān)［17］。由于巨噬細(xì)胞會吞噬超聲造影劑，因此在延遲圖像上，斑塊表面的微泡保留與斑塊破裂和炎癥相關(guān)［17］。

3.1 CEUS檢測頸動脈易損斑塊 CEUS可以幫助檢測頸動脈斑塊潰瘍、表面不規(guī)則和新生血管，這些現(xiàn)象表明易損斑塊已經(jīng)形成，預(yù)示臨床癥狀的發(fā)生。在有癥狀的頸動脈易損斑塊中，潰瘍的發(fā)生率有很大差異，從5%～40%［18］。頸動脈斑塊表面的不規(guī)則和潰瘍對易損斑塊的診斷具有重要的臨床意義，CEUS可以將頸動脈粥樣硬化斑塊分類為光滑、不規(guī)則和潰瘍。CEUS診斷潰瘍的標(biāo)準(zhǔn)是，微泡柱在動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的投影，至少為1 mm×1 mm。高分辨率灰度成像與CEUS的結(jié)合，將顯著提高該技術(shù)在潰瘍診斷中的準(zhǔn)確性［19-20］。在描述斑塊表面不規(guī)則這一指標(biāo)時(shí)，有學(xué)者提出了一種定量計(jì)算方法，即表面不規(guī)則指數(shù)（SII），使用半自動軟件計(jì)算超聲圖像中斑塊SII，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SII是預(yù)測同側(cè)半球癥狀的獨(dú)立影響因素，在癥狀性斑塊中SII明顯增高，預(yù)測癥狀性斑塊優(yōu)于狹窄率［20-21］。此外，斑塊內(nèi)新生血管也是易損斑塊的標(biāo)志，對于斑塊內(nèi)新生血管的檢測，CEUS具有獨(dú)特的定位意義，在CEUS上可見外膜血管向斑塊核心延伸的模式即為新生血管。CEUS顯示的斑塊信號強(qiáng)度可能與新生血管密度有關(guān)。使用基于信號強(qiáng)度的視覺半定量方法，可以對斑塊內(nèi)新血管形成進(jìn)行分級［22］。

3.2 CEUS在卒中患者中對癥狀性頸動脈易損斑塊的判斷 在癥狀性頸動脈易損斑塊患者中，CEUS靈敏度為88%［23］。潰瘍內(nèi)微泡的回旋運(yùn)動表明動脈-動脈栓塞，在18%的斑塊潰瘍中可以觀察到這種現(xiàn)象［24］。一項(xiàng)CEUS評估短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者栓子起源的研究發(fā)現(xiàn)，近40%的栓子中約有13%的栓子起源于潰瘍性頸動脈斑塊［25］。CEUS結(jié)合eFlow技術(shù)評估斑塊表面，可以將頸動脈斑塊癥狀發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)從3.43倍提升到9倍以上［26］。通過引入3D CEUS技術(shù)，可以評估復(fù)雜的動脈粥樣硬化患者［27］。

總之，CEUS是通過描述斑塊表面不規(guī)則和潰瘍，斑塊內(nèi)新血管形成來評估頸動脈斑塊易損性的有價(jià)值的工具。更重要的是，有研究證據(jù)初步表明，CEUS可用于預(yù)測未來的腦血管和心血管事件［28］。盡管CEUS在頸動脈粥樣硬化疾病成像方面取得了進(jìn)展，但過去的研究是回顧性的、樣本量小和缺乏匹配對照的前瞻性研究。將來有必要進(jìn)行大型的多中心前瞻性研究，以解決CEUS檢查發(fā)現(xiàn)的結(jié)果與頸動脈粥樣硬化易損斑塊患者卒中之間的關(guān)系。

3.3 人工智能（AI）對頸動脈超聲斑塊分析 機(jī)器學(xué)習(xí)可以通過深度學(xué)習(xí)實(shí)現(xiàn)對頸動脈超聲斑塊分析。深度學(xué)習(xí)可以在頸動脈超聲時(shí)自動表征斑塊組成，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）自動從超聲圖像中提取不同斑塊成分的最佳信息。交叉驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，專家評估和自動算法對不同頸動脈斑塊成分的定量估計(jì)具有良好的一致性，兩者間的相關(guān)系數(shù)為0.90［29］。

4 CT成像技術(shù)在頸動脈易損斑塊中的應(yīng)用

用于顯示斑塊的2種主要CT技術(shù)是多排CT（MDCT）和雙源CT（DSCT）。MDCT的主要局限性包括密集鈣化斑塊的硬化束偽影、需要碘化造影劑以及輻射暴露。而DSCT具有較高的空間和時(shí)間分辨率，可以更好地顯示血管系統(tǒng)。

4.1 CT對頸動脈易損斑塊的評估 對不穩(wěn)定易損斑塊的成分研究表明，CT值可用于區(qū)分LRNC、結(jié)締組織、IPH和鈣化。鈣化很容易通過其高密度（平均約250 HU）來識別，但是LRNC（30 HU）、結(jié)締組織（45 HU）和IPH（100 HU）的CT密度之間存在相當(dāng)大的重疊，可靠性較低。此外，由于斑塊成分與周圍軟組織之間的對比度有限，從 CTA 數(shù)據(jù)中分割頸動脈斑塊具有挑戰(zhàn)。血管計(jì)算機(jī)輔助診斷（CAD）系統(tǒng)可以對頸動脈管腔進(jìn)行半自動分割，識別和量化頸動脈粥樣硬化易損斑塊。該方法使用平均偏移平滑來增強(qiáng)灰度的均勻性，然后借助3個(gè)種子點(diǎn)，通過基于3D Hessian的快速行進(jìn)最短路徑算法，最后執(zhí)行3D設(shè)置功能進(jìn)行分割。有研究結(jié)果顯示，該方法分割數(shù)據(jù)與手動分割數(shù)據(jù)具有較好的一致性，即85%的Dice相似度和0.42 mm的平均絕對表面距離，該方法對頸動脈直徑和頸動脈分支位置的變化具有抵抗力，可用于定性和定量評估，并成功克服“模糊效應(yīng)”及CTA對鈣化斑塊的高估；同樣，該方法對LRNC的定量顯示出較低的測量偏差［30］。

4.2 CT評估的易損斑塊與缺血癥狀和卒中發(fā)病有關(guān) CT可以精確測量反映斑塊體積的參數(shù)。在缺血性卒中或TIA患者中，通過CT評估最大軟斑塊厚度與美國心臟協(xié)會動脈粥樣硬化斑塊分類中Ⅵ型易損斑塊（有表面缺損、出血或血栓的復(fù)雜斑塊）之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性［31］。在一項(xiàng)橫斷面研究中，GUPTA等［32］發(fā)現(xiàn)與無癥狀的受試者相比，有癥狀的頸動脈粥樣硬化患者表現(xiàn)為軟斑塊更大和FC不完整，另外軟斑塊每增加1 mm，卒中或TIA的發(fā)生率增高2.7倍。研究表明，ESUS患者伴有同側(cè)非狹窄但厚度≥3 mm的頸動脈斑塊，使用CTA評估頸動脈斑塊厚度很容易得出定量的測量結(jié)果，可以進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層［33］。但是，特定斑塊厚度閾值的臨床意義需要在大型前瞻性觀察研究或臨床試驗(yàn)環(huán)境中進(jìn)行驗(yàn)證。同樣，這些測量值的觀察者之間和觀察者內(nèi)部的可重復(fù)性，以及這些測量值對技術(shù)因素（例如CT掃描儀硬件和CTA采集參數(shù)）的依賴性，值得進(jìn)一步研究。基于CTA的半自動圖像分割方法和AI機(jī)器學(xué)習(xí)對頸動脈斑塊風(fēng)險(xiǎn)分層仍處于起步階段，預(yù)計(jì)未來幾年該領(lǐng)域?qū)⒂懈鄤?chuàng)新的研究成果。

5 高分辨血管壁磁共振成像（HRVW MRI）技術(shù)在頸動脈易損斑塊中的應(yīng)用

HRVW MRI主要通過抑制血流信號及Willis環(huán)血管周圍腦脊液信號顯示血管壁，通常包括T1、T2加權(quán)成像，質(zhì)子密度成像，或采用3D快速自旋回波或“黑血技術(shù)”的對比增強(qiáng)T1加權(quán)成像?！傲裂夹g(shù)”即TOF成像，血液為高信號，背景組織相對為低信號。在顯示低信號的FC和高信號的IPH等方面具有優(yōu)勢?！昂谘夹g(shù)”使用雙反轉(zhuǎn)恢復(fù)，抑制管腔內(nèi)血液信號，使血流呈低信號、管壁軟組織和斑塊呈較高信號，從而更好地顯示管壁和IPH等結(jié)構(gòu)改變。三維“黑血技術(shù)”包括黑血雙反轉(zhuǎn)恢復(fù)（DIR）、運(yùn)動致敏驅(qū)動平衡（MSDE）或改進(jìn)的運(yùn)動致敏驅(qū)動平衡（iMSDE）、變延遲進(jìn)動定制激發(fā)（DANTE）、3D非增強(qiáng)血管成像與斑塊內(nèi)出血同時(shí)成像（SNAP）等，是具有代表性的黑血技術(shù)［34］。多重對比動脈硬化特征（MATCH）序列是一種新開發(fā)的3D序列，可在一次5 min的采集過程中，獲得3種不同的對比加權(quán)成像，可以簡化頸動脈斑塊成像多重對比的難題。在識別和量化頸動脈斑塊主要成分方面，MATCH與傳統(tǒng)的多重對比頸動脈斑塊MRI相當(dāng)甚至更好［35］。另一項(xiàng)使用AI機(jī)器學(xué)習(xí)從一次SNAP采集中，識別LRNC、IPH、鈣化和纖維組織的研究，報(bào)告了令人鼓舞的初步結(jié)果，即在識別斑塊不同成分上，機(jī)器學(xué)習(xí)開發(fā)的算法的整體像素精度高于0.78［36］。

5.1 MRI易損斑塊的評估 斑塊表面FC的完整性是易損包括的重要標(biāo)志之一，F(xiàn)C不完整預(yù)示卒中的發(fā)生。受分辨率的限制，MRI難以識別薄FC，僅將破裂的FC與完整的FC進(jìn)行區(qū)分。在病理學(xué)研究中，VIRMANI等［37］提出了更簡單的分類，重點(diǎn)是觀察FC的狀態(tài)，即FC是否完整而非FC厚度對易損斑塊的判斷更有意義。此外，臨床實(shí)踐中對易損斑塊的其他成分，使用HRVW MRI可以在4 min內(nèi)檢測到LRNC和IPH，與未來卒中或TIA的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。黑血技術(shù)MRI序列可直接可視化頸動脈斑塊中＞1 mm的潰瘍［38］。使用專用頸動脈線圈與研究性MRI序列的頸動脈多重對比MRI測量總斑塊體積，成為未來前瞻性影像引導(dǎo)治療藥物試驗(yàn)的良好手段［39］。

磁化準(zhǔn)備快速梯度回波（MP-RAGE）描繪的IPH具有高靈敏度（80%）和高特異度（97%）。改良MP-RAGE序列，不僅可以識別IPH，而且T2*成像可以測量IPH［40］。使用3D反轉(zhuǎn)恢復(fù)和多次回波（SHINE）進(jìn)行的出血評估序列，可以通過一次4 min的掃描自動檢測IPH并表征Ⅰ型和Ⅱ型IPH，從而取代耗時(shí)的多重對比方法［41］。SNAP可在4～6 min采集期間內(nèi)進(jìn)行IPH檢測［42］。

5.2 MRI改善頸動脈粥樣硬化狹窄患者的危險(xiǎn)分層 在一項(xiàng)對179例頸動脈粥樣硬化狹窄＞50%的患者使用MP-RAGE觀察頸動脈IPH與卒中關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，在隨訪期間92%的IPH患者卒中復(fù)發(fā)；近期出現(xiàn)癥狀的IPH患者的年卒中風(fēng)險(xiǎn)為23.2%，無IPH患者僅為0.6%［43］。在不明原因的栓塞性卒中患者中，40%的患者發(fā)現(xiàn)同側(cè)＜50%動脈粥樣硬化性狹窄。MP-RAGE血管成像顯示，具有高風(fēng)險(xiǎn)特征的易損斑塊，與對側(cè)頸動脈相比，同側(cè)頸動脈卒中患病率高5倍，表明有癥狀的＜50%頸動脈粥樣硬化性狹窄患者中的易損斑塊可能是不明原因卒中患者栓塞的來源［44］。

未來的研究方向是使用特殊的造影劑靶向特定的細(xì)胞群，例如巨噬細(xì)胞，該細(xì)胞是易損斑塊內(nèi)炎癥過程的標(biāo)志。這方面有必要進(jìn)行深入研究，發(fā)揮先進(jìn)成像技術(shù)的潛力，準(zhǔn)確識別易損斑塊內(nèi)炎癥變化，以幫助臨床醫(yī)生選擇最恰當(dāng)?shù)闹委煼椒ā?/p>

6 小結(jié)和展望

影像學(xué)可以將非極高危ASCVD患者重新分類為影像學(xué)定義的極高危組，并可能受益于強(qiáng)化降脂治療，包括使用PCSK9抑制劑來降低LDL-C至＜50 mg/dl。若無癥狀頸動脈斑塊患者在進(jìn)行影像學(xué)檢測時(shí)發(fā)現(xiàn)易損斑塊，可以通過降脂治療使易損斑塊逆轉(zhuǎn)并降低主要不良腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。特別指出，并非所有易損斑塊均會破裂，而且穩(wěn)定型冠心病患者中，無癥狀性易損斑塊破裂的發(fā)生率約為58%［45］。易損斑塊FC切應(yīng)力峰值計(jì)算可以幫助預(yù)測帽破裂［46-48］。因此，需要探索新的易損斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)，并能準(zhǔn)確地分層患者的風(fēng)險(xiǎn)。診斷技術(shù)的主要目的還應(yīng)包括防止對穩(wěn)定斑塊進(jìn)行過度治療，并確保檢測出所有真正的易破裂斑塊。盡管目前有許多研究基于CT和MRI圖像的標(biāo)志物分析頸動脈斑塊特征與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，但仍然沒有基于CTA或MRI的風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)分析其相關(guān)性的研究。目前，基于圖像標(biāo)記易損斑塊的方法仍處于研究階段，臨床未廣泛使用，仍需要進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性縱向研究，以建立和驗(yàn)證基于影像的頸動脈斑塊風(fēng)險(xiǎn)評分及其臨床實(shí)用性。

本文無利益沖突。