王宇成，陳治偉，陳瑞珍

心力衰竭是多種心血管疾病的終末階段，作為一種全球性健康問題，影響至少2 600萬人［1］。左心室射血分數(shù)（LVEF）常作為各診療指南對心力衰竭分類的依據(jù)。其中，2016年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）心力衰竭指南與2018年中國心力衰竭診療指南將心力衰竭分為三種類型：射血分數(shù)降低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分數(shù)保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）、射血分數(shù)中間值心力衰竭（heart failure with mid range ejection fraction，HFmrEF）［2-3］。而2013年美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟學(xué)會（ACCF/AHA）和2017年日本循環(huán)學(xué)會/日本心力衰竭學(xué)會（JCS/JHFS）在前述三類的基礎(chǔ)上增加了HFpEF improved的類型，但是并未明確LVEF基線水平及提高的程度［4-5］。

隨著心力衰竭診療技術(shù)的發(fā)展，多種常規(guī)與新型藥物、心力衰竭器械治療與介入手術(shù)治療的普及和規(guī)范使用，使更多心力衰竭患者的LVEF改善。然而，這一臨床狀況長期缺乏統(tǒng)一的名稱和規(guī)范定義。如有研究者定義原有LVEF≤50%，現(xiàn)LVEF＞50%為射血分數(shù)好轉(zhuǎn)型心力衰竭（heart failure with better ejection fraction，HFbetterEF）［6］；還有研究將原來LVEF＜35%，現(xiàn)在＞40%稱為射血分數(shù)提高型心力衰竭（heart failure with improved ejection fraction，HFiEF）［7］；以及存在射血分數(shù)恢復(fù)型心力衰竭（heart failure with recovered ejection fraction，HFrecEF） 與射血分數(shù)改善型心力衰竭（heart failure with improved ejection fraction，HFimpEF）的混雜使用。名稱的混雜和定義的不清阻礙了后續(xù)精準(zhǔn)診療的開展。故2021年多國心力衰竭學(xué)會聯(lián)合報告，對這一疾病特征進行統(tǒng)一定義和命名，HFimpEF明確的定義為：（1）基線LVEF≤40%；（2）LVEF增加超基線≥10%；（3）第二次檢查LVEF＞40%。另外，第二次檢查與基線間隔時間應(yīng)至少3～6個月，以排除短期心率或心臟血流動力負荷改變所致的LVEF的變化［8］。雖然統(tǒng)一的名稱和定義為后續(xù)規(guī)范的針對性診療奠定了基礎(chǔ)，但目前仍缺乏權(quán)威的指南討論HFimpEF的診療，故本文將根據(jù)現(xiàn)有的研究證據(jù)，對HFimpEF的研究進展進行綜述，以期探討HFimpEF的臨床特點、診斷與治療。

1 HFimpEF的臨床特點

1.1 HFimpEF概 述 根 據(jù) 定 義，HFimpEF基 線LVEF≤40%，第二次檢查LVEF＞40%；所以按照現(xiàn)有心力衰竭指南分類，HFimpEF基線狀態(tài)為HFrEF，經(jīng)治療后LVEF改善，可轉(zhuǎn)變?yōu)镠FmrEF或HFpEF。因此，關(guān)注LVEF的變化軌跡是理解HFimpEF概念的關(guān)鍵。LVEF改善的原因可分為兩類：（1）由于神經(jīng)內(nèi)分泌過度異常激活、血流動力負荷異常、心肌能量代謝等病因所致的心力衰竭，經(jīng)積極的藥物、器械或手術(shù)治療，LVEF水平提高；（2）特定病因的心力衰竭，如圍生期心肌病、心動過速性心肌病、甲狀腺心肌病、酒精性心肌病、化療藥物所致心肌病等，隨著其他狀況或暴露因素的消除，LVEF 可自發(fā)改善［9］。

1.2 HFimpEF發(fā)生率及人口學(xué)特征 HFimpEF多出現(xiàn)在一些可逆轉(zhuǎn)病因的心力衰竭患者中，其發(fā)生率在不同病因中的比例不同，已有多項研究顯示，HFimpEF在圍生期心肌病中為23.1%～42.0%［10-12］，在酒精性心肌病中為42.0%［13］，在蒽環(huán)類藥物所致心肌病中為67.3%［14］，在兒童擴張型心肌病中為22.0%［15］，在其他非缺血性心肌病中為36.0%［16］。而在一般HFrEF中，研究報道的HFimpEF發(fā)生率為16.2%～52.0%［17-19］。HFimpEF 與 HFrEF 和 HFpEF相比，人口學(xué)特征方面具有顯著差異。PUNNOOSE等［20］首次提出HFimpEF的概念（使用了HFrecEF的名稱），其研究發(fā)現(xiàn)，與HFpEF相比，HFimpEF患者更年輕，合并心房顫動、高血壓和糖尿病更少；此外，HFimpEF患者收縮壓較低，腎功能良好，左心室舒張末期內(nèi)徑較大；HFimpEF患者與HFrEF患者起病特征相似，但更年輕，冠狀動脈疾病發(fā)生率更低。之后更大規(guī)模的研究發(fā)現(xiàn)，年輕、女性、非缺血病因、非糖尿病等因素與HFimpEF相關(guān)［21］。但是對于HFimpEF患者中高血壓和心房顫動特征仍存在爭議［19，21］。一些因素也可預(yù)測LVEF的改善情況。一項針對188例非缺血擴張型心肌病患者，中位隨訪50個月的研究發(fā)現(xiàn)，LVEF恢復(fù)的唯一相關(guān)變量為更短的QRS時長〔OR=0.31，95%CI（0.15，0.67），P=0.003〕［22］。另一項針對3 124例心力衰竭患者，平均隨訪2.7年的研究顯示，女性〔OR=1.66，95%CI（1.40，1.96）〕、每年輕10歲〔OR=1.16，95%CI（1.09，1.23）〕、 心 房 顫 動〔OR=2.00，95%CI（1.68，2.38）〕、高血壓〔OR=1.38，95%CI（1.18，1.62）〕等因素可預(yù)測LVEF提高10%［19］。以上患病因素和人口學(xué)特征可指導(dǎo)特定人群開展進一步臨床隨訪及診療決策，如在特定擴張型心肌病患者中優(yōu)化藥物治療，加強隨訪，LVEF改善后延緩植入型心臟復(fù)律除顫器（ICD）植入。

1.3 疾病預(yù)后 多項研究表明，HFimpEF的預(yù)后均優(yōu)于HFrEF和HFpEF。在一項納入1 057例包含不同病因的心力衰竭患者的研究中，以心血管死亡和心力衰竭住院為復(fù)合結(jié)局，隨訪的10年內(nèi)，HFimpEF患者主要結(jié)局發(fā)生率明顯低于HFrEF和HFpEF患者，以HFimpEF為參照，HFpEF和HFrEF患者對上述結(jié)局事件風(fēng)險校正后的HR值分別為2.33〔95%CI（1.60，3.39），P＜0.001）〕和 1.99〔95%CI（1.50，2.65），P＜0.001）〕［21］。另一項在排除特定病因心肌病、先天性心臟病、瓣膜病、右心疾病及其他原因后納入的2 166例心力衰竭患者的研究中，校正年齡和性別因素后，與HFrEF和HFpEF相比，HFimpEF患者 3年內(nèi)全因住院〔RR=0.71，95%CI（0.55，0.91）〕、心血管住院〔RR=0.50，95%CI（0.35，0.71）〕和心力衰竭相關(guān)住院〔RR=0.48，95%CI（0.30，0.76）〕風(fēng)險均顯著下降，HFimpEF患者的死亡率也顯著降低［17］。另外，射血分數(shù)提高還可改善患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。有研究證實，射血分數(shù)每提高10%，堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷評分平均提高（4.8±1.6）分（P=0.003）［23］。

2 HFimpEF機制概述

在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展中，心肌重構(gòu)是主要病理生理過程。多種誘因可以導(dǎo)致心肌重構(gòu)的發(fā)生，包括缺血、感染、妊娠、心動過速、神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活、血流動力學(xué)障礙等；這些誘因引起心肌細胞肥大、激動興奮收縮偶聯(lián)、心肌纖維減少、β受體脫敏、線粒體功能障礙、細胞骨架紊亂，以及引起細胞外間質(zhì)膠原沉積和交聯(lián)。一些特定病因的去除或者優(yōu)化的治療可以消除或部分消除心肌重構(gòu)誘因，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，促使HFimpEF的發(fā)生［24］。雖然心臟逆重構(gòu)發(fā)生，LVEF改善，但從微觀層面，HFimpEF仍存在多方面的異常。有研究通過對手術(shù)治療后心力衰竭改善與未手術(shù)的持續(xù)心力衰竭患者相比，發(fā)現(xiàn)有多種mRNA和miRNA的表達異常仍未得到逆轉(zhuǎn)［25］；蛋白組學(xué)研究仍有明顯差異［26］；仍然存在多種代謝方面障礙，包括線粒體密度較低、三羧酸循環(huán)存在異常、氧化磷酸化能力較低等［25］。而對于細胞外基質(zhì)（ECM）合成是否改善的問題則存在爭議。有研究表明，左心室輔助裝置治療（LVAD）后，膠原纖維的沉積和交聯(lián)未發(fā)生改善；但是LVAD后同時服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），膠原纖維的沉積和交聯(lián)發(fā)生改善［27］?？傊?，目前HFimpEF機制尚未完全闡明，另外從HFimpEF微觀層面的異常提示，盡管HFimpEF癥狀和預(yù)后改善，但仍未完全治愈，長期規(guī)范積極地管理或許是確保HFimpEF預(yù)后改善的關(guān)鍵。

3 HFimpEF隨訪檢查

多種檢查手段包括腦利鈉肽（BNP）等生化指標(biāo)、心電圖、心臟超聲、核磁共振、基因檢測等在HFimpEF的綜合管理中發(fā)揮重要作用。規(guī)范的隨訪可發(fā)現(xiàn)HFrEF是否轉(zhuǎn)變?yōu)镠FimpEF，也可監(jiān)測HFimpEF病情的變化，并及時調(diào)整治療方案，進一步改善預(yù)后。

3.1 循環(huán)標(biāo)志物 多項研究表明，更低的BNP、更低或穩(wěn)定的肌鈣蛋白水平可以預(yù)測HFrEF患者LVEF恢復(fù)情況［28-29］，可能與較低水平的心臟重構(gòu)和心肌損傷程度有關(guān)。HOWLETT等［28］報道，隨訪1年，HFimpEF患者（n=95）超敏肌鈣蛋白T（hs-TnT）水平從（12±17）pmol/L下降到（9±14）pmol/L，而HFrEF患者（n=56）從（17±3）pmol/L上升到（25±5）pmol/L，兩組相比差異明顯（P=0.01）。BASURAY等［29］報道，HFrEF患者（n=1 187）基線中位BNP水平為214 ng/L，HFimpEF患者（n=142）基線中位BNP水平為66 ng/L，兩組相比差異明顯（P＜0.001）。較低的促炎因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）也可預(yù)測LVEF的改善情況［30］。另有研究也發(fā)現(xiàn)，HFimpEF患者有可溶性FMS樣酪氨酸激酶-1（sFlt-1）持續(xù)升高［31］。sFlt-1可降低促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長因子和胎盤生長因子水平，故HFimpEF患者仍可存在內(nèi)皮修復(fù)障礙而導(dǎo)致病情進展。

3.2 心電圖 多項研究表明，心電圖QRS波時限可以預(yù)測LVEF的改善情況，QRS波時限較短提示預(yù)后更好［13，32］?；蛟S不同病因?qū)е碌腝RS波的變化與HFrEF的改善有關(guān)。另一項研究發(fā)現(xiàn)，與持續(xù)性HFrEF相比，HFimpEF患者基線QRST角降低，QT離散度降低，陰性JT面積減少［33］。上述指標(biāo)既反映了心臟復(fù)極，也發(fā)現(xiàn)與心臟功能相關(guān)，如基線QRST角與縱周應(yīng)變和心肌收縮性能（MSP）相關(guān)。JT面積與基線LVEF增加、基線左心室尺寸變小、縱向和周向應(yīng)變增加以及MSP相關(guān)。

3.3 心臟超聲 整體縱向應(yīng)變（GLS）作為一種直接的超聲心動圖指標(biāo)，通過檢測心肌纖維變形，以評估心臟收縮功能。一項研究發(fā)現(xiàn)，盡管HFimpEF患者LVEF接近正常，但是GLS的指標(biāo)與LVEF的變化有顯著關(guān)聯(lián)性，基線GLS絕對值越高，LVEF下降的風(fēng)險越大；在LVEF恢復(fù)的患者中，隨訪期間如果出現(xiàn)GLS異常則預(yù)示著LVEF有降低的風(fēng)險，而GLS正常則預(yù)示著LVEF穩(wěn)定［34］。另一項研究發(fā)現(xiàn)，左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心房容積指數(shù)（LAVI）、右房室瓣環(huán)收縮期位移（TAPSE）是HFrEF與HFimpEF患者基線差異最大的心臟超聲指標(biāo)［35］。這些研究或許可解釋為什么那些臨床表現(xiàn)穩(wěn)定的心力衰竭患者仍有再發(fā)心力衰竭的可能。

3.4 心臟核磁共振（CMR） CMR在HFimpEF的診療中具有重要作用。一項針對圍生期心肌病的研究發(fā)現(xiàn)，與HFrEF患者相比，HFimpEF患者延遲釓強化值（LGE）、T1加權(quán)值、細胞外容積百分比（ECV%）、T2加權(quán)值等多項指標(biāo)存在差異［36］。而另一項針對擴張型心肌病患者的研究，通過多巴酚丁胺負荷CMR測量的低左心室收縮儲備，可用來預(yù)判LVEF恢復(fù)不佳的患者［37］。

3.5 基因檢查 對于有家族遺傳傾向的疾病如擴張型心肌病、肥厚型心肌病等需要在心力衰竭確診時明確是否有基因突變，以排除基因突變所致的并發(fā)癥風(fēng)險。如DSP、SCN5A、LMNA 和 FLNC等基因突變與致死性心律失常直接相關(guān)。在TRED-HF研究［38］中，停止治療的TTN突變的HFimpEF擴張型心肌病患者與未突變停止治療患者相比，心臟間質(zhì)增多更加明顯〔2.6 g/m2，95%CI（0.4，4.8），P=0.02〕。

3.6 其他 有研究表明，腦血流核素血管檢查可用來預(yù)測HFrEF患者LVEF的恢復(fù)情況［39］。

4 HFimpEF全程治療

由于HFimpEF初始階段均為HFrEF，且HFimpEF的預(yù)后好于HFrEF，所以對HFimpEF的治療策略應(yīng)在HFrEF確診后即啟動，治療包含兩個階段：（1）通過積極的管理與治療，促進HFrEF轉(zhuǎn)變?yōu)镠FimpEF；（2）轉(zhuǎn)變?yōu)镠FimpEF后如何管理，包括是否持續(xù)治療以防止心力衰竭加重，減少心力衰竭事件的發(fā)生。

在第一階段，多種藥物包括β-受體阻滯劑如比索洛爾、卡維地洛、美托洛爾，ACEI/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）如卡托普利、纈沙坦、坎地沙坦，以及醛固酮受體拮抗劑等，均對心力衰竭患者的LVEF有改善作用［22］。另外，器械和手術(shù)治療〔包括：心臟再同步治療（CRT）、射頻消融、心室重建等〕也可在特定原因的心力衰竭患者中改善LVEF［22］。這些治療手段對LVEF的改善可能促使HFrEF轉(zhuǎn)變?yōu)镠FimpEF。

HFimpEF診斷后，第二階段的心力衰竭治療是否需要繼續(xù)？一項針對圍生期心肌病的心臟超聲特征研究發(fā)現(xiàn)，與HFimpEF圍生期心肌病維持治療組患者相比，HFimpEF圍生期心肌病停止治療組患者動脈僵硬度更高、心功能更差［40］，說明HFimpEF停止治療后，不僅心功能指標(biāo)下降，患者的預(yù)后也變差。一項納入42例特發(fā)性擴張型心肌?。↖DCM）患者的研究發(fā)現(xiàn)，收縮期心力衰竭患者的LVEF為（26.5±6.9）%，恢復(fù)至接近正常狀態(tài)（LVEF為40%或以上，絕對值增加10%或以上），監(jiān)測60個月是否出現(xiàn)左心室收縮功能障礙復(fù)發(fā)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)IDCM組中，停用抗心力衰竭藥物的患者心力衰竭復(fù)發(fā)率更高（62.5% vs 5.9%，P＜0.05）［41］。TRED-HF作為一項隨機對照研究（RCT），共納入51例至少使用一種常規(guī)心力衰竭治療藥物〔包括利尿劑、β-受體阻滯劑、ACEI/ARB、醛固酮受體拮抗劑（MRA）〕的擴張型心肌病患者，隨機分配到繼續(xù)原方案治療組或撤銷原方案治療組，觀察1年內(nèi)兩組患者的終點事件發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，撤銷治療組患者終點事件發(fā)生率為45.7%〔95%CI（28.5，67.2），P=0.000 1〕，遠高于對照組（發(fā)生率為0）［42］。另外，在HFrEF患者治療中，減少或停用ACEI/ARB〔HR=3.82，95%CI（2.42，6.03）〕、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）〔HR=4.76，95%CI（2.06，11.03）〕、β-受體阻滯劑〔HR=2.94，95%CI（2.04，4.25）〕、MRA〔HR=4.81，95%CI（2.61，8.87）〕等藥物可以顯著增加全因死亡風(fēng)險［43］。所以停止或減少ACEI/ARB、ARNI、β-受體阻滯劑、MRA等抗心力衰竭藥物使用可能會增加HFimpEF的不良預(yù)后風(fēng)險。

并且，HFimpEF從HFrEF開始全程連續(xù)的治療，患者預(yù)后更好。一項研究招募了437例HFrEF患者使用沙庫巴曲纈沙坦治療，患者的LVEF分布發(fā)生改善，其中77例（17.6%）患者的LVEF恢復(fù)到50%或以上；隨后有51例患者繼續(xù)接受相同劑量沙庫巴曲纈沙坦治療，其中26例減少沙庫巴曲纈沙坦劑量或者轉(zhuǎn)變?yōu)锳CEI/ARB治療，隨訪2年發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦維持組患者心血管死亡率和心力衰竭住院發(fā)生率顯著低于治療改變組〔HR=0.22，95%CI（0.06，0.90），P=0.035〕［43］。所以，ARNI類藥物治療心力衰竭改善轉(zhuǎn)變?yōu)镠FimpEF的患者后，不應(yīng)減少藥量或?qū)RNI轉(zhuǎn)變?yōu)锳CEI/ARB治療。綜上所述，在現(xiàn)有證據(jù)下，LVEF改善后，不建議停止或減少心力衰竭藥物使用，變換治療藥物種類也應(yīng)尤其慎重。

而在器械治療方面，原則上，對于符合植入式再同步治療心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（CRT-D）臨床指征的心力衰竭患者，應(yīng)建議持續(xù)CRT-D治療，因為CRT-D植入后去同步化會導(dǎo)致心臟電生理不同步和心室重構(gòu)進展［44］。

5 總結(jié)

既往心力衰竭分類存在一些不足，HFimpEF亞型的劃分促進針對性診療與綜合管理。多種病因HFrEF可自發(fā)或治療后轉(zhuǎn)變?yōu)镠FimpEF，其存在特定的人口學(xué)特征以及更好的疾病預(yù)后。應(yīng)對HFimpEF采取多種檢查和治療手段，并進行綜合性全程管理，以促進HFrEF逆轉(zhuǎn)為HFimpEF，抑制HFimpEF惡化，使整體預(yù)后改善。然而，目前仍需更多關(guān)于HFimpEF新型診斷工具和針對性治療策略的研究。

作者貢獻：王宇成進行文獻收集并撰寫論文；陳治偉進行文獻整理；陳瑞珍負責(zé)文章的質(zhì)量控制和審校，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。