蔣雅沁,王季石,肖仕珊,宋 軍,趙雪梅,李 哲,朱紅倩△

(1.貴州醫(yī)科大學附屬人民醫(yī)院血液科,貴陽 550002；2.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院血液科,貴陽 550004)

酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)是慢性髓系白血病慢性期(CML-CP)患者的一線治療藥物，臨床上常通過實時熒光定量PCR(RT-qPCR)監(jiān)測分子學反應來評估療效。當出現(xiàn)伊馬替尼不耐受、臨床癥狀得不到改善或沒有達到最佳分子學反應，建議更換二代TKI。甲磺酸氟馬替尼是我國研制的用于治療CML-CP患者的二代TKI，本文總結氟馬替尼二線治療2例CML-CP患者的療效，并結合文獻復習進行討論。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例1：患者，女，51歲，因腹部包塊5個月、腹脹3個月于2019年9月入院，伴食欲下降，左上腹飽脹，無盜汗、發(fā)熱及體重下降。既往史：2018年2月前因勞累性心悸在當?shù)蒯t(yī)院行心電圖檢查診斷示前壁心肌梗死，QT延長，具體不詳；同時行心臟超聲提示肺動脈高壓。否認毒物及放射性物質接觸史。體查：生命體征正常，神清，自動體位。皮膚黏膜無出血點及瘀斑，淺表淋巴結無腫大。貧血貌，頭顱五官無畸形，瞼結膜無蒼白，鞏膜無黃染，頸軟，氣管居中，胸骨下段壓痛，心肺無異常，腹部無壓痛，脾大(1線10 cm， 2線14 cm，3線-1 cm)，雙腎區(qū)無叩痛，雙下肢不腫。血常規(guī)：白細胞 153×109/L；血小板517×109/L，血紅蛋白86 g/L，嗜酸性粒細胞10%，嗜堿性粒細胞13%，原始細胞7%，中、晚幼粒細胞22%，早幼粒細胞10%。骨髓細胞學：增生明顯活躍，粒系百分率增高，少數(shù)原始及早幼粒細胞增生，嗜酸、嗜堿粒細胞比例增高，紅系少見，符合CML(慢性期)骨髓象。骨髓染色體檢測：46，XX，t(9,22)(q34;q11)。BCR-ABL1融合基因(P210型)陽性，ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.954 200 0。JAK2V617突變、MPL突變、CALR突變陰性。骨髓流式細胞學：髓系增殖，以中性粒細胞為主(約占96.3%)，伴部分細胞發(fā)育異常，嗜堿粒細胞約占1%，淋系增殖明顯受抑，符合CML。甲狀腺功能、凝血機制、自身抗體譜、血脂、血糖、肝腎功及電解質無異常。心電圖檢查：竇性心律，QT間期452 ms。心臟+腹部彩超檢查：中度肺動脈高壓可能，巨脾(肋下11.5 cm)、副脾，肝稍大。

病例2：患者，女，27歲，因體檢發(fā)現(xiàn)白細胞升高1 d于2017年5月12日于門診就診。無發(fā)熱、咳嗽、盜汗及體重下降。既往史無特殊。體查：生命體征正常，發(fā)育正常，神清合作，自動體位。皮膚黏膜無出血點及瘀斑，淺表淋巴結無腫大。貧血貌，頭顱五官無畸形，瞼結膜無蒼白，鞏膜無黃染，頸軟，氣管居中，胸骨下段無壓痛，心肺無異常，腹部無壓痛，肝脾未觸及，雙腎區(qū)無叩痛，雙下肢不腫。血常規(guī)：白細胞40.27×109/L，血小板261×109/L，血紅蛋白166 g/L，嗜酸粒細胞1.2%，嗜堿粒細胞7.2%，中、晚幼粒細胞 18%。骨髓細胞學：增生極度活躍，粒系百分率明顯增高，原始粒細胞1%，以中性中幼及成熟粒細胞為主，嗜酸、嗜堿粒細胞比例增高，紅系百分率及形態(tài)正常，全片見巨核細胞731個，個別小巨核細胞，血小板易見，符合CML(慢性期)骨髓象。骨髓染色體檢測：46，XX，t(9,22)(q34;q11)。BCR-ABL1融合基因(P210型)陽性，ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.990 700 0。JAK2V617突變、MPL突變、CALR突變陰性。骨髓流式細胞學：原始髓系細胞比例增高伴中性粒細胞發(fā)育異常，嗜堿粒細胞比例明顯增高。正常心電圖，心臟彩超、肺部CT無異常，腹部彩超提示脾臟增厚(4 cm)，余無異常。

1.2 方法

1.2.1資料采集

收集患者年齡、性別、病史、相關輔助檢查結果及治療經(jīng)過,分析其臨床資料并進行相關文獻復習。診斷標準及Sokal評分根據(jù)2013年慢性髓性白血病ELN指南[1]。

1.2.2診斷及治療方案

病例1診斷為CML-CP，Sokal評分1.8分，高危組。2019年9月15日開始伊馬替尼(格尼可)400 mg 每天1次，每周檢測血常規(guī)。從用藥第1周末開始，患者出現(xiàn)顏面部紅色皮疹，伴瘙癢，無破潰，復查血常規(guī)提示白細胞和血小板輕度減少，由于皮疹逐漸蔓延至全身皮膚，影響生活，于9月22日減量至300 mg每天1次，10月16日復查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.631 350 0，ABL激酶區(qū)突變無異常。二代測序發(fā)現(xiàn)集落刺激因子3受體(CSF3R) exon17(p.P733T)突變48.1%。由于皮疹逐漸蔓延至全身皮膚，影響生活，患者自行間歇停藥，不規(guī)律服藥。全身皮膚紅色皮疹，融合成片，脫屑，顏面部水腫，外陰部皮膚潰爛。多次就診皮膚科，診斷為濕疹、皮膚潰瘍，給予服用氯雷他定、外敷地奈德乳膏等治療。就診腎內科、婦科，排除自身免疫性疾病，采用潔爾陰外用藥物治療，皮疹均無緩解。于2020年2月6日換用氟馬替尼片 600 mg每天1次，皮疹逐漸消失，未出現(xiàn)與藥物相關的不良反應，5月8日復查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.000 495 6(MR3.3)。8月17日復查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.000 240 0(MR3.6)，仍存在CSF3R exon17錯義突變。

病例2 診斷為CML-CP，Sokal評分0.48分，低危組。2017年5月26日開始服用伊馬替尼(格列衛(wèi))400 mg每天1次，定期復查血常規(guī)，7月10日復查骨髓象和血常規(guī)，達到完全血液學緩解。12月2日復查血常規(guī)正常，ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.014 640 0，患者拒絕換用二代TKI治療，因經(jīng)濟原因換用伊馬替尼(格尼可)400 mg每天1次，2018年5月31日復查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.001 588 0，10月26日復查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.001 445 0，2019年6月28日復查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.003 546 0，病程中查ABL激酶區(qū)突變無異常，并反復告知患者未達到主要分子學緩解(MMR)?；颊哂捎诮?jīng)濟和藥物副作用原因一直不接受尼洛替尼和達沙替尼治療，且患者有生育需求，需要更換二代TKI藥物，2019年11月24日復查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.004 351 0，建議換用氟馬替尼600 mg每天1次，12月9日開始服用，無不良反應，2020年3月10日復查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.000 026 3(MR4.5)，6月16日復查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.000 065 2(MR4.2)，繼續(xù)予氟馬替尼治療。

1.2.3療效評估及隨訪

根據(jù)2013年慢性髓系白血病ELN指南[1]對TKI一線治療反應進行評估。2例患者均通過電話門診隨訪或其他方式隨訪，隨訪期截止2020年8月31日。

2 結 果

本研究中2例患者均為CML-CP患者，確診后均選擇伊馬替尼為一線治療。病例1患者出現(xiàn)嚴重的非血液學不良反應，并且發(fā)現(xiàn)CSF3R exon17(p.P733T)突變，更換為氟馬替尼3個月后復查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1達到MMR。病例2患者規(guī)律予伊馬替尼治療24個月，一直未達到MMR，結合患者有強烈妊娠愿望，更換為氟馬替尼治療3個月后復查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1達到MR4。

3 討 論

t(9;22)(q34;11)是CML典型的細胞遺傳學特征，BCR-ABL融合基因是其特征性的遺傳學分子標志[1]。靶向該基因的TKIs是CML-CP患者的一線治療藥物。目前，在我國被批準用于CML-CP患者的一線治療藥物有伊馬替尼、尼洛替尼、氟馬替尼和達沙替尼[2]。隨著TKIs的應用，CML患者的生存率接近健康人。CML患者治療的成功在很大程度上取決于是否選擇合適的TKIs，因為許多患者由于不良反應或療效失敗而需要序貫治療。

盡管伊馬替尼是治療CML-CP患者的一種低成本、高效益的藥物，但其治療失敗或不耐受的情況下，尤其是伴隨BCR-ABL1 KD突變，需要更換治療方案[3]。在缺乏BCR-ABL1 KD突變的情況下，對于任何特定的二代TKI都沒有明確的建議：所有的二線TKIs都是有效的。二線TKI的選擇幾乎完全取決于患者年齡、合并癥、第1次TKI的毒性等。甲磺酸氟馬替尼為我國自主研發(fā)的新型二代TKI，于2019年11月26日獲中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準上市，用于治療費城染色體陽性的CML-CP成人患者，推薦劑量為600 mg/d[2]。本文病例1伊馬替尼治療中出現(xiàn)了嚴重的非血液學不良反應：皮疹，1個月后復查盡管達到血液學緩解，但ISBCR-ABL1(P210)/ABL1較前無明顯變化，且二代測序發(fā)現(xiàn)CSF3R exon17(p.P733T)突變，予氟馬替尼治療后未再發(fā)生皮疹及其他與藥物相關的不良反應，3個月后復查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1達到MMR。病例2伊馬替尼治療24個月一直未達到MMR，換為氟馬替尼3個月后復查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1達到MR4。以上2例病例表明氟馬替尼二線治療CML-CP患者療效優(yōu)，且不良反應小。

CSF3R在粒細胞的生長和分化中起重要作用，與粒細胞的增殖和調節(jié)成熟信號有關[4-5]。MAXSON等[6]發(fā)現(xiàn)CSF3R突變在慢性中性粒細胞白血病(CNL)和非典型CML患者中的比例分別為89%和44%，其是白血病的驅動因素，并且有效靶向CSF3R下游的酪氨酸激酶信號通路(SRC家族、JAK激酶)。CSF3R有兩個突變體：較常見的膜近端突變(主要為T618I點突變)，以及導致胞質尾部截斷的移碼突變或無義突變(D771fs、S783fs、Y752X和W791Z)。有研究表明[7]，CSF3R exon17中幾乎所有的突變都是移碼突變或無義突變(即截斷突變)。近期的一項研究表明[8]，在7.1%的慢性粒單核細胞白血病(CMML)患者中發(fā)現(xiàn)CSF3R突變，在CMML患者中檢測到的所有CSF3R突變都由P733T突變代表，考慮CSF3R P733T突變對CMML的診斷有一定價值。CSF3R P733T突變是一種新的CSF3R突變，在CNL及CMML中的意義暫不明確，目前暫無相關藥物治療。氟馬替尼是伊馬替尼的衍生物，對BCR-ABL突變有較好的抗腫瘤作用，特別是對ATP結合區(qū)的突變(如V299L、F317L和F317I)，并且對不同表型的基因融合(P190、P230)也表現(xiàn)出較好的抗腫瘤作用[9]。還有研究表明[10]，氟馬替尼對IM耐藥細胞中Q252H、Y253F、E255K、M351T和H396P突變敏感，并且該研究表明氟馬替尼是BCR-ABL激酶結構域突變而產生伊馬替尼耐藥性的CML患者的候選藥物。關于氟馬替尼針對ABL激酶區(qū)突變譜暫時無詳細報道，有待進一步研究和臨床觀察。本研究病例1中發(fā)現(xiàn)CSF3R exon17(p.P733T)突變,在CML中既往未發(fā)現(xiàn)相同的報道。該病例予氟馬替尼治療后復查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1持續(xù)達到MMR，但復查CSF3R exon17突變仍存在。有文獻報道在急性B淋巴細胞白血病，美羅華、柔紅霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、強的松和聚乙二醇化門冬酰胺酶聯(lián)合誘導化療，并在第14天加用達沙替尼(140 mg/d)治療，首療程達到完全緩解，之后繼續(xù)強化鞏固及維持化療(加用達沙替尼140 mg/d)，10個月后微小殘留病檢測陰性，骨髓NGS檢測CSF3R突變陰性[11]。本文中病例1既往有肺動脈高壓病史，而肺動脈高壓是達沙替尼禁忌證，因此選擇繼續(xù)氟馬替尼治療。氟馬替尼目前暫無用于伴有CSF3R基因突變造血系統(tǒng)疾病治療經(jīng)驗的報道。

妊娠期的TKIs暴露與自然流產和胎兒嚴重先天畸形的風險增加有關，目前關于TKIs對生育、妊娠和胚胎發(fā)育影響的數(shù)據(jù)還很有限[12]。對權衡育齡期CML女性患者妊娠的風險和獲益仍是一個挑戰(zhàn)，妊娠期間接觸TKIs的風險及停止TKIs治療后疾病復發(fā)的風險是必須評估的兩個主要風險[13]，對CML育齡期女性懷孕應該是一個有計劃的事件。有研究表明[14]對CML-CP的女性達到MMR，可以安全地在懷孕前停止TKI，不會對妊娠結局產生有害影響，也不會出現(xiàn)潛在CML相關的并發(fā)癥。但目前專家共識為持續(xù)的深度分子學反應(DMR)是計劃妊娠的理想條件[13]。DMR和持續(xù)時間已成為無治療緩解(TFR)患者考慮的新的治療目標[15]。根據(jù)2020年ELN慢性髓系白血病[16]指南指出，進行TFR標準的CML患者必須為慢性期；轉錄本可以進行定量監(jiān)測；治療后達到DMR，且大于或等于2年；TKI停止治療后6個月內每月、6～12個月每3個月行RT-qPCR監(jiān)測。在一些特殊情況下，如Sokal評分低?；蛑形＝M的年輕患者或希望懷孕的婦女，建議改為二代TKI治療。當育齡期女性對一代TKI不耐受、耐藥或未達到MMR時，可改為二代TKI治療，以達到DMR。本報道中的病例2為年輕女性，CML-CP，低危組，有生育需求，換用氟馬替尼治療3個月ISBCR-ABL1(P210)/ABL1達到DMR，如果DMR可以維持2年以上，可考慮停藥妊娠。對于年輕、強烈意愿妊娠的女性患者及早二線使用氟馬替尼達到DMR提供了希望，有待進一步擴大病例數(shù)。