楊志平 王海銘 關曉輝 王鑫瑩 孫麗媛 趙云冬（北華大學附屬醫(yī)院，吉林132011）

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是慢性進行性胃黏膜損傷的主要病原體，可導致胃黏膜慢性炎癥、萎縮性胃炎及其伴腸化，進而出現異型增生，形成了逐漸向胃癌演變的系列病變過程。我國Hp人群感染率較高，致病作用明顯，對人類健康構成了極大威脅［1］。因此，對Hp感染進行精準診斷，對感染病例實施精準治療，可以有效降低胃癌的致病風險，具有重要的臨床意義［2］。

13C尿素呼氣試驗（13C-urea breath test，13C-UBT）是臨床檢測Hp的常用非侵入方法，具有準確、特異、快捷等優(yōu)點［3］。研究表明建立13C-UBT定量數值（delta over base，DOB）可用于評估胃內Hp的細菌負荷。此外，HP細胞毒素相關蛋白A（cytotoxin associated protein A，CagA）是與Hp毒力密切相關的毒力因子，可以激活機體產生CagA抗體，根據是否表達CagA蛋白或抗體，可將Hp分為兩種類型：高毒力菌株和低毒力菌株。然而，由于不同人群Hp胃內負荷和毒力亞型均呈現不同的狀況，即使施以同樣的根除治療方案所取得的治療效果卻是不同的［4］。

本研究探討了Hp感染胃內負荷（DOB）、Hp毒力亞型抗體（Hp-CagA-IgG）與Hp根除關系，旨在為臨床實施精準治療Hp感染提供相關的科學依據。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 患者臨床資料 收集2018年4月至2019年10月期間，因反復腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、反酸、呃逆等上消化道癥狀就診于北華大學附屬醫(yī)院消化內科患者。納入標準：年齡18～80歲；治療前13C-UBT證實為Hp感染者，并行血清CagA抗體檢測；經胃鏡及（或）病理診斷為慢性胃炎或消化性潰瘍（胃潰瘍和十二指腸潰瘍）的患者。從未接受過根除Hp的正規(guī)治療。排除標準：近1個月內服用過抗生素、鉍制劑、抑酸劑（PPI、H2受體阻滯劑）及非甾體類抗炎藥（NSAID）者；有急性消化道出血、幽門梗阻、胃癌及胃部切除手術史者；有嚴重的心、腦、肝、肺、腎疾病及嚴重的全身疾病者；妊娠及哺乳期婦女；對本研究所用藥物過敏者；有精神疾病，不能配合檢查者。符合納入標準的185例Hp感染的慢性胃炎或消化性潰瘍患者作為研究對象。其中男性89例，女性96例；平均年齡（47.52±14.36）歲，從未接受過根除Hp的正規(guī)治療。

1.1.2 主要試劑及藥物13C-UBT檢測試劑盒購自北京勃然制藥有限公司；血清Hp-CagA-IgG檢測試劑盒購自上海潤裕生物科技有限公司；雷貝拉唑鈉腸溶片購自江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司；枸櫞酸鉍鉀膠囊、阿莫西林膠囊購自珠海聯邦制藥股份有限公司中山分公司；克拉霉素分散片購自揚子江藥業(yè)集團有限公司。

1.2 方法

1.2.1 Hp根除治療方案及患者分組 根據《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識》和內科學（9版）確定治療方案：雷貝拉唑鈉腸溶片10 mg、枸櫞酸鉍鉀膠囊220 mg均于早晚餐前0.5 h口服；阿莫西林膠囊1 000 mg、克拉霉素分散片500 mg均于早晚餐后0.5 h口服。對于Hp感染的消化性潰瘍患者，需要繼續(xù)口服雷貝拉唑腸溶片10 mg，每天2次［5-6］?；颊甙床煌委煰煶屉S機分為兩組：治療Ⅰ組（n=90，治療療程為10 d）和治療Ⅱ組（n=95，治療療程為14 d）。所有患者均簽署知情同意書，兩組性別、年齡和病程無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

1.2.2 Hp檢測及胃內負荷判斷 患者在晨起空腹時或者禁食2 h以上接受檢測，檢測方法按照說明書進行。檢測過程中受試者要禁食、禁水、禁煙并保持安靜（可靜坐或者輕微活動）。參照文獻［6］采用DOB檢測值確定Hp感染胃內負荷情況：陰性（DOB≤4.0）、低負荷（4.0＜DOB≤15.0）、中負荷（15.0＜DOB≤35.0）、高負荷（DOB＞35.0）。

1.2.3 Hp毒力亞型檢測 患者晨起留取空腹靜脈血2 ml，離心收集上清液，采用ELISA檢測Hp感染患者血清中的CagA抗體，嚴格按照說明書操作方法操作。結果以陽性判斷值13 EIU（enzymeimmunounits，EIU）為臨界值，大于或等于13 EIU為高毒力亞型，標記為CagA抗體陽性（+）；小于13 EIU者，為低毒力亞型，標記為CagA抗體陰性（-）。

1.2.4 Hp根除治療效果的判斷標準 所服藥物全部停藥后4周，復查13C-UBT，當DOB≤4.0時，結果為陰性，即判定Hp根除治療成功，反之則判定根除治療失敗。Hp根除治療失敗者，根據具體情況調整治療方案，其數據不在本文統(tǒng)計范圍內。

1.3 統(tǒng)計學分析 應用SPSS25.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，計數資料采用率（%）表示，行卡方（χ2）檢驗。采用Graph Pad Prism 8軟件繪制受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC），分析DOB、Hp-CagA-IgG對HP根除的診斷價值；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組總Hp根除率比較 治療期間，入選患者共185例，按Hp根除治療方案，其中，Ⅰ組的90例患者中有64例Hp根除，根除率為71.11%（64/90）；執(zhí)行14 d療程的Ⅱ組，95例患者中有82例Hp根除，根除率為86.32%（82/95），兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.56，P＜0.05）。

2.2 Hp負荷對Hp根除治療效果的影響 當Hp為低負荷或中負荷時，兩組Hp根除率無顯著性差異（低負荷，χ2=0.63；中負荷，χ2=1.26；P＞0.05）；而Hp高負荷時，治療Ⅰ組的患者Hp根除率明顯低于療程Ⅱ組的患者（χ2=4.09，P＜0.05）。在應用療程為10 d的治療方案中，Hp低負荷患者的Hp根除率明顯高于Hp高負荷的患者（χ2=4.40，P＜0.05）。

2.3 CagA抗體對Hp根除治療效果的影響 兩組無論是高毒力亞型還是低毒力亞型，Hp根除率差異均無統(tǒng)計學意義（高毒力亞型，χ2=2.98；低毒力亞型χ2=1.77；P＞0.05）。但是，在同一治療方案中，Ⅰ組高毒力型根除率81.08%（60/74），低毒力型根除率45.00%（9/20）；Ⅱ組高毒力型根除率91.18%（62/68），低毒力型根除率65.22%（15/23）。Hp高毒力亞型根除率均明顯高于Hp低毒力亞型，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

2.4 Hp DOB、CagA-IgG單獨及聯合檢測對Hp根除的診斷效能 繪制Hp負荷和CagA-IgG對HP根除的ROC曲線。Hp負荷和CagA-IgG的ROC曲線面積分別為0.471、0.711；而Hp負荷和CagA-IgG聯合檢測曲線面積為0.874，明顯高于Hp負荷和CagAIgG單獨檢測（P＜0.05）。

3 討論

我國成人Hp感染率可高達40%～60%［2］，由于人口基數大，老齡化有明顯的加速趨勢，使得Hp感染在我國成為一個令人矚目的公共衛(wèi)生問題。Hp感染后難以自發(fā)清除，如果不經過系統(tǒng)治療，往往會導致終生感染，長期存在會導致慢性活動性胃炎，成為胃癌的潛在致病因素。因此，對Hp感染的檢測以及根除治療具有重要意義［7］。但是，由于受到Hp負荷及其毒力亞型等因素的影響，目前常規(guī)的Hp根除治療方案效果并不理想，經過一線治療后仍約有10%～25%的患者需要補救治療措施［8］，這會使治療時間延長，抗生素的耐藥性和不良反應增加，同時加重患者的經濟負擔和心理負擔。所以探尋指導Hp根除治療方案的預測因素非常重要。

文獻報道13C-UBT的DOB值可用于評估胃內Hp的細菌負荷，高DOB值提示胃內Hp密度增高，會增加根除治療的難度［9］。王海銘［10］報道DOB值≤35與＞35組Hp根除率分別為94.7%、81.6%，并認為DOB值＞35是預測根除失敗的獨立因素。本研究結果顯示：在Hp低負荷和中負荷時，治療藥物種類和用量相同的情況下，療程為10 d的治療效果與療程為14 d的治療效果相近，即Hp根除率無顯著性差異；但是在Hp高負荷時，療程為10 d的病例組的Hp根除率僅為56.67%，明顯低于療程為14 d的病例組。此結果可以證明，檢測Hp DOB值，可以有效的指導臨床治療，在Hp低負荷或Hp中負荷的情況下，考慮到藥物的副作用，可以適當縮短治療時間，即可以取得良好的治療效果；而在Hp高負荷的情況下，必須延長治療時間，以14 d療程方案為佳。在10 d療程內比較分析顯示，Hp高負荷組Hp根除率明顯低于Hp低負荷，此結果同樣證明了在Hp為高負荷的情況下，用短療程效果欠佳，必須應用長療程進行治療。

此外，本研究結果顯示，無論是Hp CagA抗體陽性還是CagA抗體陰性，10 d療程和14 d療程其Hp根除率無差異。但是，CagA抗體的高毒力型Hp感染者其Hp根除率明顯高于不產生CagA抗體的低毒力型Hp感染者，這說明與CagA抗體陽性者相比，CagA抗體陰性者Hp更不易被根除。因此，對于CagA抗體陰性的病例需要延長時間或更改治療方案，以期達到更好的治療效果。臨床治療的時候要充分考慮Hp毒力亞型對治療效果的影響。分析原因之一是在CagA抗體陽性感染患者中，炎癥細胞浸潤明顯高于CagA抗體陰性患者，炎性細胞及相關細胞因子可以增加局部血流量，有利于藥物的局部擴散；二是CagA陽性菌株生長速度較快，更易引起胃黏膜損傷，使抗生素更好滲透到局部，產生較強的殺菌作用［11-12］。

盡管Hp感染診斷方法的金標準是依賴胃鏡取材的檢測，但由于Hp在胃內分布呈局灶性，樣本取材有一定局限性［13］。另外，患者Hp根除治療后，不愿意再復查胃鏡，不能用于根除效果評價。UBT是目前國內最受推薦的Hp感染和根除效果評價方法，Hp高毒力菌株表達CagA蛋白，進而刺激機體產生相應的抗體，就可以通過血清學測定CagA抗體來鑒別高毒力菌株和低毒力菌株［14-15］。兩項指標容易在基層醫(yī)院普遍開展和用于動態(tài)監(jiān)測。本研究利用ROC曲線分析了兩種指標對Hp根除的診斷價值，結果發(fā)現聯合應用比單獨應用具有較高的診斷價值。所以，將UBT和CagA抗體分型聯合使用，不但可以確定患者Hp分型，還可以準確診斷與根除療效判定。然而，本研究存在樣本量有限的不足之處，需要進一步增大樣本量來驗證結果的可靠性。