郝興亮 王瑩瑩 張建 李霜 王乃志 紀(jì)艷榮

勝利油田中心醫(yī)院1呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，2臨床藥學(xué)部（山東東營257034）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）作為一種以不完全可逆的氣流受限為特征的破壞性肺部疾病，使患者短期內(nèi)出現(xiàn)咳痰、氣短、咳嗽、痰量增多且呈膿性等癥狀，對患者及其家人生存質(zhì)量帶來嚴(yán)重影響［1］。有關(guān)報(bào)道表明，COPD 在世界范圍內(nèi)患病率高達(dá)10%，進(jìn)展至急性加重期后會(huì)導(dǎo)致較高的致殘率和病死率，給社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來沉重負(fù)擔(dān)［2］。急性加重期COPD 患者的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度是決定預(yù)后的重要因素，因此在急性加重期給予準(zhǔn)確的個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)評估對臨床管理和醫(yī)療資源的配置有重要價(jià)值，但是目前關(guān)于急性加重期患者預(yù)后的評估依據(jù)存在普遍爭議［3］。當(dāng)前采用血清標(biāo)志物對急性加重期COPD 患者病情嚴(yán)重程度進(jìn)行評估成為臨床研究熱點(diǎn)，而基質(zhì)金屬蛋白酶-12（matrix metalloproteinase-12，MMP-12）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、Clara 細(xì)胞分泌蛋白-16（clara cell secretory protein-16，CC-16）作為氣管及肺部分泌炎性細(xì)胞，可能對急性加重期COPD 患者預(yù)后的預(yù)測有重要意義［4］。本研究選取我院近年來收治的150 例急性加重期COPD 患者作為研究對象，探討血清MMP-12、FIB、CC-16 水平聯(lián)合相關(guān)臨床特征預(yù)測COPD 急性加重期患者預(yù)后的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1-10月我院呼吸內(nèi)科收治的150 例COPD 患者，男96 例，女54 例；年齡45 ～85 歲，平均（62.34 ± 6.53）歲。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)實(shí)行。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）均符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［5］關(guān)于急性加重期COPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）患者及其家屬知情并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非急性加重期；（2）在隨訪過程中因其他系統(tǒng)疾病引起的住院或者死亡；（3）合并肝臟疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、腫瘤；（4）胸片檢查提示明顯浸潤性改變；（5）伴有哮喘、囊性纖維化、結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等其他嚴(yán)重肺部疾患。

1.4 方法（1）臨床資料收集：收集患者性別、年齡、病程、肺功能分級、吸煙史、熬夜史、合并癥（有無冠心病、糖尿病、消化道出血等）、生化指標(biāo)檢測結(jié)果（MMP-12、FIB、CC-16）等臨床資料；肺功能分級參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識》［6］相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，將患者吸入支氣管擴(kuò)張劑后第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）/用力肺活量（Forced vital capacity，F(xiàn)VC）＜70%定義為氣流受限，并將其嚴(yán)重程度分為4 級，Ⅰ級（輕度）為FEV1%≥80%，Ⅱ級（中度）為50% ≤FEV1% ＜79%，Ⅲ級（重度）為：30% ≤FEV1% ＜50%，Ⅳ級（極重度）為FEV1% ＜30%，F(xiàn)EV1 及FVC 采用德國耶格公司Masterscope肺功能儀進(jìn)行測量；生化指標(biāo)分別于患者入院時(shí)及入院第10 天及出院后30 d（健康對照組在體檢時(shí)進(jìn)行血樣抽取）抽取空腹靜脈血3 mL，分離血漿后置入-70 ℃冰箱保存，0.13 mol/L 枸櫞酸鈉以9∶1抗凝，3 000 r/min 離心10 min，采用凝固終點(diǎn)法檢測血漿FIB 水平，試劑盒購自菲舍爾診斷太平洋凝血制品公司，2 000 r/min 離心20 min 后采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清MMP-12、CC-16 水平，試劑盒分別購自德國R&D 公司和北京四正柏生物科技有限公司，儀器均為Thermo 公司生產(chǎn)的酶標(biāo)儀。（2）預(yù)后隨訪：對急性加重期COPD 患者進(jìn)行為期1年的電話隨訪，將隨訪期間因COPD 或其并發(fā)癥（如肺心病等）引起的再入院治療或死亡定義為預(yù)后不良，隨訪期間未發(fā)生上述事件的患者定義為預(yù)后良好，并比較兩組患者臨床資料。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，利用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析MMP-12、FIB、CC-16 預(yù)測COPD急性加重期患者預(yù)后不良的價(jià)值，多因素分析采取非條件logistic 逐步回歸分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 COPD急性加重期患者預(yù)后的影響因素分析預(yù)后不良患者中年齡≥60 歲、肺功能Ⅲ～Ⅳ級、吸煙、合并冠心病、合并糖尿病、合并消化道出血出現(xiàn)比例及MMP-12、FIB、CC-16 水平顯著高于預(yù)后良好患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 MMP-12、FIB、CC-16水平預(yù)測COPD急性加重期患者預(yù)后不良的ROC 曲線分析MMP-12、FIB、CC-16 水平預(yù)測COPD 急性加重期患者預(yù)后不良的下曲線面積分別為0.719、0.824、0.683，最佳截?cái)嘀?0.930、3.465、0.405。MMP-12、FIB、CC-16 水平預(yù)測COPD 急性加重期患者預(yù)后不良的ROC 曲線圖見圖1-3。

2.3 COPD 急性加重期患者預(yù)后不良的多因素logistic回歸分析將有差異變量納入logistic 回歸分析模型，并進(jìn)行量化賦值。最后經(jīng)logistic 回歸性分析證實(shí)MMP-12 ≥20.930 pg/mL、FIB ≥3.465 g/L、CC-16 ≥0.405 pg/mL、年齡≥60 歲、肺功能Ⅲ-Ⅳ級、吸煙、合并冠心病、合并糖尿病、合并消化道出血是COPD 急性加重期患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。見表2。

3 討論

COPD對患者生存質(zhì)量、肺功能、疾病進(jìn)程和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)均產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響，不僅成為其死亡的重要影響因素，還是慢阻肺患者醫(yī)療費(fèi)用居高不下的主要原因［7］。急性加重期COPD 患者在微生物、污染等誘發(fā)因素作用下，使得氣道炎癥加劇，進(jìn)而引起支氣管黏膜充血水腫，增加黏液分泌、平滑肌痙攣，加重氣道狹窄，導(dǎo)致呼氣性氣流受限，肺動(dòng)態(tài)過度充氣，從而出現(xiàn)急性加重癥狀，一旦肺部炎癥溢出，則可導(dǎo)致全身性的炎癥反應(yīng)［8-10］。目前慢阻肺急性加重的診斷完全依賴于臨床表現(xiàn)，缺乏量化指標(biāo)，炎性生物標(biāo)志物作為一種定量指標(biāo)，在慢阻肺急性加重的輔助量化診斷、嚴(yán)重程度評估及判斷急性加重的病因和預(yù)后方面的作用值得期待［11］。

表1 COPD 急性加重期患者預(yù)后的影響因素分析Tab.1 Analysis of prognostic factors in patients with acute exacerbation of COPD 例（%）

圖1 MMP-12 預(yù)測COPD 急性加重期患者預(yù)后不良的ROC 圖Fig.1 ROC chart of MMP-12 in predicting poor prognosis in patients with acute exacerbation of COPD

圖2 FIB 預(yù)測COPD 急性加重期患者預(yù)后不良的ROC 圖Fig.2 ROC chart of FIB predicting poor prognosis in patients with acute exacerbation of COPD

圖3 CC-16預(yù)測COPD急性加重期患者預(yù)后不良的ROC圖Fig.3 ROC chart of CC-16 predicting poor prognosis in patients with acute exacerbation of COPD

表2 MMP-12、FIB、CC-16水平預(yù)測COPD急性加重期患者預(yù)后不良的ROC曲線分析Tab.2 ROC curve analysis of MMP-12，F(xiàn)IB and CC-16 levels predicting poor prognosis in patients with acute exacerbation of COPD

表3 COPD 急性加重期患者預(yù)后不良的多因素Logistic 回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of poor prognosis in patients with acute exacerbation of COPD

預(yù)后不良患者中年齡≥60 歲、肺功能Ⅲ～Ⅳ級、吸煙、合并冠心病、合并糖尿病、合并消化道出血比例及MMP-12、FIB、CC-16 水平顯著高于預(yù)后良好患者，提示年齡、肺功能分級、合并癥及MMP-12、FIB、CC-16 水平對急性加重期COPD 患者預(yù)后有重要的預(yù)測作用。MMPs 主要由巨噬細(xì)胞以酶原方式分泌，可降解多種細(xì)胞外基質(zhì)，可誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞聚集，加重肺部炎癥反應(yīng)，作為一組包含鋅離子的內(nèi)肽酶家族，通常由鈣離子激活并具有降解大部分細(xì)胞外基質(zhì)成分的功效，在炎癥、瘡口愈合、腫瘤浸潤等疾病發(fā)展機(jī)制中發(fā)揮重要作用［12-13］。而急性加重期COPD 患者經(jīng)受治療后，MMP-12 水平有了顯著降低，但經(jīng)過后期持續(xù)隨訪比較，發(fā)生預(yù)后不良患者體內(nèi)MMP-12 水平均較預(yù)后良好患者有明顯升高，提示患者在出院時(shí)肺部仍有較多殘余炎癥細(xì)胞聚集，并且可能處于持續(xù)發(fā)展?fàn)顟B(tài)，并最終導(dǎo)致住院或死亡［14］。FIB 由肝細(xì)胞合成，作為一類糖蛋白，其生物學(xué)功能與血液凝固、細(xì)胞粘附、增殖伸展、吞噬等活動(dòng)有密切關(guān)聯(lián)，其分子量在所有凝血蛋白原中最大，且呈鏈狀不對稱結(jié)構(gòu)，能增加血漿濃稠度，促使肺內(nèi)微小動(dòng)脈血栓形成，加重機(jī)體缺氧狀態(tài)［15］。患者出院時(shí)FIB較高的水平可能提示患者此時(shí)仍處于機(jī)體缺氧狀態(tài)，因而出院后呼吸衰竭發(fā)生可能性會(huì)更大［16］。COPD 急性加重期患者受炎癥、氧化應(yīng)激、感染等因素的影響，會(huì)明顯增加肺泡-毛細(xì)血管通透性從而增強(qiáng)CC-16 表達(dá)，作為Clara 細(xì)胞分泌的主要功能性蛋白，CC-16 可抑制磷脂酶A2 的活性，減少細(xì)胞膜磷脂分解，還可直接抑制多種炎癥因子的表達(dá)及其生物學(xué)活性，在哮喘、COPD 、急性肺損傷發(fā)展機(jī)制中發(fā)揮重要作用因此提示患者仍處于高度肺部炎癥浸潤狀態(tài)［17］。FüSUN 等［18］的研究通過比較常規(guī)血清指標(biāo)在急性COPD 及平穩(wěn)期COPD患者中的不同表達(dá)，對其在COPD 干預(yù)效果進(jìn)行分析，得出炎性生物標(biāo)志物在COPD 患者病情進(jìn)一步加重中有明顯推動(dòng)作用，本研究結(jié)果與之類似，但本研究直接將不同預(yù)后患者血清水平進(jìn)行比較，對血清指標(biāo)影響其預(yù)后機(jī)制的說明更有說服力。

老年人各種臟器易發(fā)生退行性變化，自身免疫功能較年輕人更低，肺組織結(jié)構(gòu)及形態(tài)均發(fā)生減退，從而更易引起肺部感染。干麗萍等［19］的研究表明，急性加重期患者年齡越高，COPD 治療難度越大，疾病進(jìn)展越快，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，這與本研究結(jié)果相類似。肺功能測定是目前用于評價(jià)肺功能障礙程度所用的主要標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)氣流阻塞變嚴(yán)重時(shí)，會(huì)導(dǎo)致患者通氣過度而引起呼吸肌功能障礙，使得患者呼吸更吃力，加重機(jī)體缺氧，對營養(yǎng)物質(zhì)的攝取則會(huì)更大，從而引起器官免疫機(jī)能下降，增加預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)［20］。香煙煙霧中包含尼古丁、焦油、亞硝基胺、氫氰酸等有害物質(zhì)，長期吸入會(huì)引起支氣管黏膜纖毛受損，使得肺泡吞噬細(xì)胞、清潔運(yùn)動(dòng)的作用減弱，肺部組織結(jié)構(gòu)受到破壞，肺組織損傷加重，蛋白酶功能喪失，并且還破壞蛋白酶和抗蛋白酶平衡，使得COPD 病情更為嚴(yán)重［21］。冠心病、糖尿病、消化道出血等并發(fā)癥均可能通過影響器官功能而降低患者機(jī)體免疫力，增加其缺氧和機(jī)體功能紊亂風(fēng)險(xiǎn)，最終導(dǎo)致患者預(yù)后不良［22］。

另外，本研究創(chuàng)新性將logistic 回歸分析模型應(yīng)用于各臨床特征及MMP-12、FIB、CC-16 水平對急性加重期COPD 患者的預(yù)測，通過分析影響其預(yù)后的危險(xiǎn)因素，來表現(xiàn)其價(jià)值，可信度較高。但在研究設(shè)計(jì)中也尚存在不足，患者預(yù)后原因還可能與急性期治療方式、治療指標(biāo)相關(guān)，但本研究為回顧性分析，在納入病例時(shí)不能更好處理兩組患者基本信息的均衡性，因此還需通過擴(kuò)大樣本量進(jìn)行前瞻性研究來進(jìn)一步對其預(yù)后預(yù)測價(jià)值進(jìn)行證實(shí)。

綜上，MMP-12 ≥20.930 pg/mL、FIB ≥3.465 g/L，CC-16 ≥0.405 pg/mL、年齡≥60 歲、肺功能Ⅲ-Ⅳ級、吸煙、合并冠心病、合并糖尿病、合并消化道出血是COPD 急性加重期患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，臨床醫(yī)師在對其進(jìn)行治療時(shí)需密切關(guān)注上述指標(biāo)或癥狀，以采取及時(shí)有效的干預(yù)。