王仙友 王國棟 劉丁乙 徐榮 馮骎 李衛(wèi)林 李飛平 俞洪元

尿路上皮癌是泌尿系常見的惡性腫瘤之一，最常見的是膀胱尿路上皮癌，而來源于腎盞至輸尿管的尿路上皮癌發(fā)病率較低，占所有尿路上皮癌的5%～10%[1]。上尿路尿路上皮癌（upper-tract urothelial carcinoma,UTUC）包括腎盂癌和輸尿管癌，發(fā)病率約為1/10萬。目前UTUC的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療方案是根治性腎臟輸尿管切除術(shù)+膀胱袖狀切除術(shù)，術(shù)后病理分期為pT2/pT3患者的5年生存率低于50%，pT4患者為10%[1]。UTUC根治術(shù)后易發(fā)生膀胱復(fù)發(fā)[2]，這對于患者腫瘤預(yù)后可能有一定的影響。傾向性評分匹配法（propensity score matching,PSM）是一種通過統(tǒng)計(jì)學(xué)模擬的隨機(jī)對照設(shè)計(jì)的方法，可以使組間各特征變量的分布趨于平衡，從而削弱或抵消組間混雜因素不均衡性對研究結(jié)果的干擾[3-4]。本研究利用該方法匹配UTUC術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者臨床特征最為接近的個(gè)體，就UTUC根治術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)對預(yù)后的影響作一探討，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2005年1月至2019年12月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬臺(tái)州醫(yī)院行根治性腎臟輸尿管切除術(shù)+膀胱袖狀切除術(shù)的UTUC患者266例，其中男179例，女 87 例；年齡 28～83（66.1±10.7）歲；腫瘤位置：腎盂癌119例，輸尿管癌127例，兩者都有20例；手術(shù)方法：開放性根治術(shù)142例，腹腔鏡下根治術(shù)124例；術(shù)后病理分級(jí)：低級(jí)別尿路上皮癌73例，高級(jí)別尿路上皮癌193例；臨床分期：pTa～pT1期122例，pT2～pT4期144例；淋巴結(jié)陽性11例；術(shù)后即刻行膀胱灌注化療143例，未行膀胱灌注化療123例。所有患者臨床資料及術(shù)后隨訪資料完整，排除術(shù)前已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、伴發(fā)膀胱癌或有膀胱癌病史、合并其他部位惡性腫瘤或有腫瘤病史、因UTUC行新輔助化療的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過，所有患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 通過病歷、門診就診記錄、電話隨訪等方式收集患者基本信息、手術(shù)治療及術(shù)后隨訪資料，包括年齡、性別、術(shù)前有無腎積水、腫瘤位置、術(shù)后病理結(jié)果、是否膀胱復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)時(shí)間、生存狀態(tài)及生存時(shí)間等。

1.2.2 PSM 由于膀胱復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組基線資料存在不均衡性，本研究應(yīng)用PSM將可能影響UTUC預(yù)后的相關(guān)因素進(jìn)行匹配（采用1∶2不取代的最近鄰匹配法，卡鉗值設(shè)為0.02），最終得到除膀胱復(fù)發(fā)外其他因素（年齡、性別、腫瘤數(shù)量、術(shù)前是否腎積水、腫瘤分級(jí)、臨床分期、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否術(shù)后即刻膀胱灌注化療）均匹配的兩組患者，再進(jìn)一步分析膀胱復(fù)發(fā)對UTUC根治術(shù)后預(yù)后的影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。繪制Kaplan-Meier生存曲線，采用log-rank檢驗(yàn)比較UTUC根治術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者5年生存率。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 UTUC根治術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)與處理情況 UTUC術(shù)后中位隨訪時(shí)間為35個(gè)月，患者發(fā)生膀胱復(fù)發(fā)47例（20.8%），病死61例（27.0%），見圖1。對于膀胱復(fù)發(fā)患者，43例予以經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)治療，4例予以膀胱癌根治術(shù)治療。

圖1 上尿路尿路上皮癌（UTUC）根治術(shù)后膀胱無復(fù)發(fā)生存曲線

2.2 匹配前后UTUC根治術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者臨床資料比較 匹配前，膀胱復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者年齡、腫瘤位置比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；性別、術(shù)前有無腎積水、是否膀胱灌注化療、腫瘤位置、腫瘤數(shù)量、臨床分期、病理分級(jí)、淋巴結(jié)檢查結(jié)果等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。45例膀胱復(fù)發(fā)患者與83例未復(fù)發(fā)患者匹配成功，匹配后兩組患者上述臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 匹配前后上尿路尿路上皮癌（UTUC）根治術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者臨床資料比較

2.3 匹配前后UTUC根治術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者5年生存率比較 匹配前，UTUC根治術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者5年生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見圖2；匹配后兩組比較，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見圖 3。

圖2 匹配前膀胱復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者生存曲線比較

圖3 匹配后膀胱復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者生存曲線比較

3 討論

UTUC根治術(shù)后復(fù)發(fā)最常見的部位是膀胱，發(fā)生率為22%～47%。任乾等[5]對445例UTUC患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)UTUC根治術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)率為18.0%。如何最大程度地降低UTUC根治術(shù)后復(fù)發(fā)是泌尿醫(yī)師亟待

解決的問題。有研究作多因素分析發(fā)現(xiàn)，患者年齡＞65歲、行保留腎單位手術(shù)治療、輸尿管下段腫瘤、既往有膀胱癌病史是UTUC根治術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)發(fā)布的《UTUC診治指南》中，將UTUC術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分為3類：（1）患者相關(guān)因素，如膀胱癌病史、吸煙史、性別等；（2）治療相關(guān)因素，如腹腔鏡手術(shù)、有無膀胱袖狀切除、切緣是否陽性等；（3）腫瘤相關(guān)因素，如術(shù)前尿脫落細(xì)胞、腫瘤分期、腫瘤位置等[1]。UTUC根治術(shù)后即刻膀胱灌注化療有助于降低膀胱復(fù)發(fā)率。Brien等[6]研究發(fā)現(xiàn)，UTUC根治術(shù)后早期行單次膀胱灌注化療能夠降低膀胱復(fù)發(fā)率（11%）。2013年歐洲泌尿外科指南將UTUC根治術(shù)后即刻膀胱灌注化療更新并寫入[7]。由于本研究早期，UTUC根治術(shù)后膀胱灌注化療并不是國內(nèi)的治療常規(guī)；本科室僅在2012年后對UTUC根治術(shù)后患者行常規(guī)48 h內(nèi)即刻灌注化療1次，不同主診組使用灌注化療藥物不同，常用的膀胱灌注化療藥物包括表柔比星、絲裂霉素、羥喜樹堿、吡柔比星。本研究發(fā)現(xiàn)，UTUC根治術(shù)后發(fā)生膀胱復(fù)發(fā)47例，復(fù)發(fā)率為20.8%，與任乾等[5]報(bào)道接近。因此，早期診斷、早期治療及術(shù)后定期膀胱灌注化療可以讓UTUC患者受益。

與UTUC預(yù)后相關(guān)的因素是近年來研究的熱點(diǎn)之一，但存在一定的爭議。Cha等[8]通過對2 244例UTUC患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤分期、血管及淋巴管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、伴有原位癌、腫瘤無蒂是UTUC根治術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)建立了判斷UTUC預(yù)后與指導(dǎo)治療方案的預(yù)測模型。Emamekhoo等[9]研究發(fā)現(xiàn)年齡、腫瘤大小、腫瘤分期、血管及淋巴管侵犯是UTUC預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Simone等[10]關(guān)于UTUC的研究結(jié)果表明，無轉(zhuǎn)移生存與腫瘤大小密切相關(guān)：當(dāng)腫瘤直徑＜3 cm時(shí)，5年內(nèi)無轉(zhuǎn)移；而當(dāng)腫瘤直徑＞3 cm時(shí)，5年無轉(zhuǎn)移生存率為67%。同樣，Wang等[11]也認(rèn)為腫瘤大小是影響UTUC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。Zeng等[12]對445例UTUC患者的臨床資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)高齡、伴發(fā)膀胱癌、合并輸尿管癌及腎盂癌、腫瘤分期、病理分級(jí)、血管及淋巴管侵犯、腫瘤伴有鱗癌或腺癌等分化是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

UTUC的標(biāo)準(zhǔn)治療是根治性腎輸尿管切除聯(lián)合膀胱袖狀切除，但術(shù)后仍有30%～70%的膀胱復(fù)發(fā)率[13]。那么，UTUC根治術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)是否影響患者預(yù)后，目前尚存爭議。Zigeuner等[14]對2 668例UTUC患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)病理分期pT0～pT2的患者中，膀胱復(fù)發(fā)患者的預(yù)后較未復(fù)發(fā)患者差，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Jiang等[15]對229例UTUC患者行PSM分析，發(fā)現(xiàn)膀胱復(fù)發(fā)組3年生存率為45.8%，明顯低于未復(fù)發(fā)組的84.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，Lee等[16]對760例UTUC患者的資料進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)膀胱復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者總體生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。筆者分析原因，可能與研究對象種族、樣本量、術(shù)后是否膀胱灌注化療、是否規(guī)律隨訪等因素有關(guān)。Zigeuner等[14]認(rèn)為UTUC根治術(shù)后肌層浸潤性膀胱癌復(fù)發(fā)是影響UTUC生存的原因之一，其中9.8%的患者術(shù)后初次膀胱復(fù)發(fā)即為肌層浸潤性膀胱癌。本研究中，UTUC根治術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)為肌層浸潤性膀胱癌的比例僅為1.5%，這可能是PSM前后膀胱復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者5年生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因。因此，UTUC患者術(shù)后規(guī)范全程化管理，即術(shù)后即刻膀胱灌注化療、定期膀胱鏡復(fù)查等，對于降低術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)率、早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)膀胱腫瘤具有重要意義。

綜上所述，UTUC根治術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)對患者的預(yù)后未見影響。