多發(fā)性線粒體功能障礙綜合征(MMDS)是一類與線粒體鐵硫簇合成相關(guān)核基因(nDNA)突變引發(fā)的線粒體疾病。 MMDS 可造成線粒體結(jié)構(gòu)和功能的嚴(yán)重破壞,從而損害多種代謝途徑。 近年來已有MMDS 患者累及心臟的報道,但具體的臨床癥狀和發(fā)病機(jī)制尚不清楚,同時缺乏相關(guān)的動物模型工具。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所實驗動物資源研究中心基因工程技術(shù)課題組的研究人員,選擇了一個已報道的MMDS 致病基因Isca1,利用Isca1 條件敲除(Isca1-cKO)大鼠與α-MHC-Cre 工具大鼠雜交培育建立心肌組織特異性Isca1 敲除雜合子(Isca1-HET)大鼠。 通過透射電鏡分析、呼吸鏈復(fù)合物活性及能量生成分析來觀察線粒體形態(tài)及功能改變,通過超聲影像和組織病理學(xué)等技術(shù)觀察模型大鼠成體后心臟發(fā)育特征,此外,通過阿霉素處理觀察大鼠心臟對病理刺激的反應(yīng)性。

結(jié)果顯示Isca1-HET 大鼠心肌組織表現(xiàn)出典型的MMDS 特征,包括線粒體形態(tài)的破壞,線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ酶活性受損以及ATP 代謝異常。 同時模型大鼠表現(xiàn)為典型的擴(kuò)張型心肌病特征,包括心室壁變薄、心室擴(kuò)張、心功能障礙和心肌纖維化等。

綜上,本研究建立了一種MMDS 并發(fā)心肌病的大鼠模型,該模型同時也可作為心肌能量代謝障礙及線粒體心肌病的模型工具。

該研究成果發(fā)表于《動物模型與實驗醫(yī)學(xué)(英文)》期刊(Animal Models and Experimental Medicine, 2021,4(4):381-390; https:/ /doi.org/10.1002/ame2.12193)。