劉尚志， 顧昀帆， 包雨琦， 任立松， 林 麗， 王 平

(1.湖北中醫(yī)藥大學中醫(yī)臨床學院， 武漢 430061；2.湖北中醫(yī)藥大學老年醫(yī)學研究所， 武漢 430065；3.湖北中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院， 武漢 430065；4.湖北中醫(yī)藥大學第一臨床學院， 武漢 430061)

阿爾茨海默病(alzheimer’s disease,AD)是一種慢性神經退行性疾病，臨床以記憶障礙、視空間損害及人格障礙等為主要表現。AD屬于中醫(yī)學癡呆范疇?！毒霸廊珪酚小拔迮K中皆有脾氣”之說，人的思維活動異常皆為五臟病，然欲調五臟須先安中。情志不遂，久思積慮，耗傷心脾，心陰心血暗耗，脾虛氣血生化無源，腦失所養(yǎng)。脾藏營，營舍意，運用健脾益智之法，脾氣健旺，清陽充腦，腦竅得通則神識清靈；“腎主骨，生髓通于腦?！惫视顾韬５贸?，必先滋腎。人至老年，年高陰氣自半，肝腎陰虛，精氣不足，生髓不能，多致髓?？仗?。如《醫(yī)學心悟》所言：“腎主智，腎虛則智不足”，運用補腎填髓之法，腎氣得固，腎精得化，精生髓長則記憶漸復。然健脾益智、補腎填髓多為補法，而臨床發(fā)現本病并非只見虛象，亦有不少患者出現瘀血見癥，論治時加以活血化瘀法常獲良效。

早在《黃帝內經》之前的“武威漢代醫(yī)簡”便有活血化瘀法的記載，而《黃帝內經》中“疏其血氣，令其調達，而致和平”“去菀陳痤”等論述則奠定了活血化瘀的理論基礎。張仲景首創(chuàng)瘀血的辨證論治，創(chuàng)制了桂枝茯苓丸、桃仁承氣湯、當歸芍藥散等活血化瘀方，后世醫(yī)家王清任提出“凡有瘀血也，令人善忘”，其與葉天士、唐容川等擴大了活血化瘀治法的應用范圍。

1 阿爾茨海默病的血管假說

AD病因和發(fā)病機制尚不明確，在淀粉樣蛋白級聯假說中，淀粉樣蛋白(amyloid β-peptide,Aβ)被認為是AD發(fā)病的關鍵因素，由淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)水解而成。Aβ具有神經毒性，當Aβ在血管內沉積繼而形成老年斑，使神經元細胞死亡，導致AD的形成。但其與tau蛋白過度磷酸化，炎癥反應等都不能完全解釋AD，且越來越多的證據表明，AD腦內病理改變常伴有微血管病變，如血管內皮細胞變形、腦微血管淀粉樣變等。腦血管病變加重AD的病情[1]，血管功能失常是AD的早期事件。血管改變主要有血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)破壞，腦血流低灌注，內皮細胞功能損傷等[2]。

1.1 血腦屏障破壞與AD

結合AD的血管病變，AD的防治不應僅從神經細胞入手，由此Del和Zlokovic等[3]提出的神經血管單元(neurovascular unit,NVU)將神經元及其周圍血管作為一個整體，使單一的神經保護轉變?yōu)閷ι窠浽⒀軆绕ぜ毎?，膠質細胞等多種細胞的保護。NVU控制著BBB的通透性，維持著中樞神經系統內環(huán)境的穩(wěn)定。當BBB破壞，通透性升高，血漿蛋白滲漏并在腦組織中累積，產生神經毒性、炎癥反應等一系列變化致神經退行性病變[4]。BBB上的血腦屏障晚期糖基化終產物受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE)[5]和低密度脂蛋白受體相關蛋白1(low density lipoprotein receptor-related protein 1,LRP1)[6]受體共同介導，促使Aβ在腦組織與血循環(huán)間轉運。BBB中的受體表達失調，引起Aβ轉運清除障礙，致使Aβ沉積，加速神經退行性病變。

1.2 腦血流低灌注與AD

肖錚等通過三維動脈自旋標記成像 (3 D-ASL) 技術觀察AD患者各腦區(qū)的血流灌注情況，發(fā)現在雙側楔前葉等多個部位新型腦血流量 (cerebral blood flow, CBF) 與易智能狀態(tài)檢查量表 (MMSE) 評分具有相關性[7]。大腦血供的減少在認知障礙中起著重要作用。低灌注可能促進Aβ沉積、氧化應激等病理反應，致使AD的發(fā)生。大腦低灌注所致的缺血缺氧可使β位點-APP-切割酶-1(β-site APP cleaving enzyme，BACE-1)的表達增加，從而使產生的Aβ增多而發(fā)生沉積。Aβ是有效的血管收縮劑，可溶性Aβ能加重腦血流低灌注，造成惡性循環(huán)[8]。低灌注時抗氧化酶活性降低，蛋白質合成減少，氧化應激產生的自由基無法得到及時清除，繼而產生更多的自由基，使小膠質細胞過度活化或凋亡，導致神經毒性和一系列炎性反應[9]。

1.3 血管內皮細胞功能損傷和AD

血管內皮細胞可分泌一氧化氮(NO)、血管緊張素等血管活性物質。當血管內皮細胞功能受損時，細胞分泌發(fā)生紊亂，NO等舒血管因子分泌減少，血管舒張功能受損，腦血流量減少而造成腦內缺血缺氧，一氧化氮合酶(NOS)功能下降、大量分解，其分解產物經一系列反應可產生細胞毒性和硝化應激[10]。同時長期低灌注亦能導致Aβ沉積與tau蛋白過度磷酸化而加重AD。

綜上所述，血管病變導致的腦缺血缺氧，腦血流量與分布異常通過一系列病理改變形成AD的特征性變化，如Aβ沉積、神經纖維纏結(neurofibrillary tangles,NFTs)等，而Aβ等病理產物帶來的AD神經毒性亦能造成腦內血流量改變，進一步加重血管病變。在AD病程初期血管病變可能并不明顯，但隨著病程進展血管病變與AD的病理產物相互影響，加速了AD的發(fā)展。血管病變不是AD的必經之路，但血管病變是AD不可忽視的影響因素。

2 中醫(yī)理論中的“血”與“神”

2.1 “血”與“神”的生理關系

AD屬于中醫(yī)學癡呆范疇，輕者神情淡漠、寡言少語，重者言辭顛倒、舉動不經，這一系列精神情志異常，本質在血而多與腦有關。早在《黃帝內經》即有“血氣者，人之神”“血脈和利，精神乃居”等血與精神情志相關的描述，而后李時珍提出“腦為元神之腑”[11]，認為精神情志多受制于腦。清·林珮琴在李時珍的基礎上更進一步，《類證治裁》云：“腦為元神之府，精髓之海，實記憶所憑也”[12]，故腦是意識思維活動的物質基礎，記憶是在元神功能基礎上獲得的。又如程杏軒“思則心氣上通于鹵”[13]所言，腦必賴心血濡養(yǎng)而始有記憶等功能。

2.2 “血”與“神”的病理聯系

老年人多體虛，常虛中夾瘀，正如王清任所言：“元氣即虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀。[14]”氣血兩虧，瘀血即成，臟氣與腦氣不相順接，腦失所養(yǎng)日久而致癡呆。唐容川言：“血在上，則濁蔽而不明矣”[15]，反映瘀血不去、留滯腦絡使清竅受蒙、腦絡不通亦可癡呆。邱幸凡遵葉天士“久病入絡”的思想，提出了絡病的相關理論，認為瘀血是絡病的基本病理產物。王平在邱幸凡“臟虛絡痹”的理論基礎上認為，臟虛是AD的病理基礎，臟虛有氣血陰陽之分和體用性之別，絡痹有氣絡血絡、體絡臟絡之別[16]。年老體弱，氣虛不化則津液停聚，氣虛不運則血氣凝泣，日久則化痰生瘀，故瘀血或直接或間接導致腦失濡養(yǎng)，為AD遷延加重之“元兇”。

3 中醫(yī)藥對AD的作用機制

由于AD的多種發(fā)病機制相互作用，大多西藥以失敗告終，而中醫(yī)藥成為防治AD新的切入點。治療AD的132首中藥復方中，活血化瘀藥的使用頻次僅次于補虛藥位列第二，而與AD損傷因素相關的前10味單味藥中，有2味活血化瘀藥[17]，活血化瘀藥在治療AD中發(fā)揮了重要作用。

3.1 活血化瘀單味藥

3.1.1 丹參 丹參苦、微寒，具有活血化瘀、養(yǎng)血安神等作用，其主要成分丹參酮ⅡA具有良好的血管活性。LinLi等[18]發(fā)現，丹參酮ⅡA可能通過ERK/GSK-3β信號通路，抑制tau蛋白的過度磷酸化，從而發(fā)揮神經保護作用。付艷玲等[19]發(fā)現，丹參酮ⅡA可下調腦組織中血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和上調血管內皮細胞生長因子受體1(vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR-1)的含量，從而增加血管敏感性，促進血管生成，調整腦血管結構與功能。Xiao-Qi Liu等[20]發(fā)現，丹參酮IIA磺酸鈉(STS)可通過磷酸化胞外信號調節(jié)激酶相關通路(PERK-EIF2α-ATF4)及肌醇依賴性激酶1α(inositol requiring enzyme1α，IRE1α)信號途徑和降低內質網應激相關蛋白(BIP)的表達水平，增加蛋白二硫鍵異構酶(PDI)的表達水平，從而提高Aβ降解酶的含量而有效治療AD。Huang Nanqu等[21]發(fā)現，丹參酮IIA可明顯降低大鼠海馬內白介素家族(IL-1、IL-4、IL-6、IL-10)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達水平，通過調節(jié)神經炎性相關的細胞因子，促進海馬神經元的存活。

3.1.2 當歸 當歸味甘、辛溫、歸肝、心、脾經，具有補血活血、止痛潤腸的作用，主要成分包括揮發(fā)油、有機酸、多糖和黃酮等,其中針對AD起主要治療作用的成分為藁本內酯(ligustilide,LIG)及當歸多糖(angelica sinensis polysaccharides ASP)等。Wen-LiZhu等[22]發(fā)現，LIG可通過降低磷酸化線粒體動力相關蛋白(P-Drp1)水平，提高線粒體融合蛋白家族相關蛋白(Mfn1、Mfn2)水平，從而改善SAMP8小鼠的線粒體功能，發(fā)揮抗氧化作用，緩解記憶障礙。張夢雪等[23]發(fā)現，LIG能抵抗Aβ25-35引起的人神經母細胞瘤細胞(SH-SY5Y)內B細胞淋巴瘤-2基因(Bcl-2)表達下降及Bcl-2相關X蛋白基因(Bax)表達增加、cleaved caspase3及caspase8激活和細胞色素C釋放, 從而抑制線粒體相關凋亡通路和死亡受體相關caspase8通路，起神經保護作用。杜俊蓉等[24]發(fā)現，LIG可能通過抑制小鼠磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)通路，上調靶基因錳超氧化物歧化酶(Mn-SOD)與過氧化氫酶(CAT)的表達，從而發(fā)揮對AD的治療作用。

3.1.3 三七 三七甘、微苦、溫，具有活血散瘀、止血補虛、消腫止痛等功效，其主要藥用成分為皂苷類化合物，可通過多種途徑改善AD的病理變化。李沐哲等[25]發(fā)現，三七皂苷Rg1改善AD模型大鼠學習記憶能力，可能與降低大鼠海馬齒狀回(dentategyrus, DG)、海馬回(CA1、CA3區(qū))tau蛋白蘇氨酸231位點磷酸化 (PT231) 水平有關。Liu Shang-Zhi等[26]發(fā)現，三七皂苷Rg1通過降低APP-Thr668磷酸化和淀粉樣前體蛋白β-分泌酶1 (β-amyloid cleaving enzyme, BACE1)/早老素蛋白1 (PS1)的表達，增加整合素金屬蛋白酶10(ADAM10)和胰島素降解酶(IDE)的表達，抑制APP的β-分泌酶的加工，從而減少Aβ的生成，增加Aβ的降解，從而發(fā)揮神經保護作用。黃金蘭等[27]發(fā)現，三七總皂苷可降低SAMP8模型小鼠血清IL-1β、IL-6、補體C1q的含量，從而抑制小鼠海馬區(qū)小膠質細胞的過度激活，對AD的神經免疫炎癥起一定的抑制作用。Shi Ran等[28]發(fā)現，三七皂苷Rg1聯合石菖蒲提取物(acori graminei rhizoma, AGR)可顯著促進miR-873-5p的表達，降低血紅素加氧酶(Hmox1)的表達，逆轉Aβ1-42的作用，從而抑制AD神經細胞凋亡。

3.1.4 銀杏葉 銀杏葉甘、苦、澀、性平，具有活血通絡、化脂降濁的功效。銀杏葉中化學成分十分復雜，有黃酮類、萜類、內酯類、有機酸、酚類等。一直以來對于銀杏葉的成分，主要關注黃酮、內酯2類有效成分，對其他成分分析較少[29]。AD患者中部分伴有高血脂、高血糖等血管危險因素，而銀杏葉提取物(EGb761)一方面可以加速Aβ的清除，具有神經保護作用，另一方面可以調節(jié)血脂，改變血流動力學，從而多途徑治療AD。邵麗等[30]發(fā)現，EGb761能改善D-半乳糖癡呆大鼠學習記憶能力,其作用機制可能與降低Caspase-9P35活性,抑制海馬CA1區(qū)神經元凋亡有關。吳禹等[31]發(fā)現，EGb761可通過增加SOD、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的活力，降低MDA 的含量，從而抑制神經元的凋亡。Wan等[32]發(fā)現，EGb761可減少Aβ1-42寡聚體對BBB的滲漏，降低細胞內活性氧ROS的產生，減輕細胞損害和凋亡，抑制Aβ誘導的BBB損傷。Yiren Qin等[33]發(fā)現，EGb 761可通過上調自噬相關蛋白ATG5/BECLIN-1的表達，提高神經元溶酶體的自噬活性，增加磷酸化tau蛋白(p-Tau)降解，從而改善AD的癥狀。田新紅等[34]發(fā)現，銀杏內酯B可通過海馬突觸相關蛋白Synapsin-1上調、自噬相關基因Beclin1和LC3水平下降，改善AD大鼠學習記憶能力。

3.2 活血化瘀復方

3.2.1 血府逐瘀湯 血府逐瘀湯為王清任創(chuàng)造的活血化瘀類方中的代表方。血府逐瘀湯本以治療“胸中血府血瘀”，如今已廣泛用于各類瘀血證。對于血府逐瘀湯的復方研究也較為深入，但多局限于血管性癡呆。我們認為血府逐瘀湯對于癡呆的改變雖多基于腦血管，但非局限于腦血管，故血府逐瘀湯對于非血管因素的癡呆也將成為未來的研究方向。高紅莉等[35]發(fā)現，血府逐瘀湯可能通過抑制Bax和Caspase-3的表達，上調Bcl-2的表達，從而抑制神經細胞凋亡的發(fā)生。冀中慧[36]在血府逐瘀膠囊治療腦萎縮臨床觀察中發(fā)現，血府逐瘀膠囊對腦萎縮確有一定療效，其機制可能與全血黏度的顯著降低、大腦動脈的血流速度提高有關。俞璐等[37]觀察中醫(yī)辨證治療對AD患者生活質量的改善，發(fā)現血府逐瘀膠囊等中藥能改善輕中度AD患者的認知功能。

3.2.2 當歸芍藥散 當歸芍藥散是《金匱要略》婦人三篇中的重要方劑，具有通調血脈、健脾化濕的作用。80年代末日本用于治療老年癡呆取得療效后，國內外相繼開展了相關研究。宋禎彥[38]通過當歸芍藥散與AD相關性靶點的GO分析和pathway富集分析發(fā)現，其治療AD的作用主要與信號傳導、炎癥反應等有關。信號通路主要有PI3k-Akt信號通路，以及與炎癥相關的TNF信號通路和NF-KB信號通路等。郝徐藝等[39]通過體外實驗發(fā)現，當歸芍藥散可能通過增加神經細胞對Aβ的攝取，減少其胞外沉積而達到保護細胞的作用，進一步揭示了當歸芍藥散對Cu2+介導的Aβ聚集導致AD的細胞保護作用。張啟春等[40]采用當歸芍藥散精簡方分別處理過氧化氫和谷氨酸等誘導損傷的大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤細胞(PC12)，發(fā)現當歸芍藥散對不同物質造成的細胞氧化損傷均有明顯保護作用。劉潔等使用當歸芍藥散精簡方及其CO2超臨界萃取物處理體外缺氧損傷的大鼠星形膠質細胞，發(fā)現其對腦缺血缺氧損傷有顯著保護作用[41]。

4 展望

迄今為止，對于AD的研究仍有許多未解之謎，不少機制尚未完全揭示，但就現階段研究結果而言，AD并非單一基因和單一蛋白疾病，發(fā)病機制非常復雜。基因、蛋白、細胞器、細胞、神經遞質和環(huán)境之間相互作用的網絡功能紊亂，伴隨神經元細胞進行性死亡是AD進展的特征表現[42]。大量單一靶點的西藥研發(fā)以失敗告終。

中醫(yī)學以其獨特的整體觀念和早期干預思想為AD的治療帶來了希望。健脾化痰、補腎益智等法在治療AD等認知功能障礙性疾病上已獲療效。隨著AD血管假說的提出，血管病變與AD之間千絲萬縷的聯系正逐漸被發(fā)現。既往研究多認為，AD僅為神經系統疾病而不涉及NVU其他組分，故研究熱點多集中于神經再生和神經保護假說，局限于神經細胞而忽視神經細胞生長的內環(huán)境。隨著AD血管假說及NVU概念的提出，AD的防治迎來了新的研究思路，活血化瘀法繼承了中醫(yī)的整體觀思想，又著眼于神經-血管的聯系，能較好地維護與修復NVU各組分的功能，進而改善神經細胞生長的內環(huán)境，從而恢復和重建AD損傷的神經功能環(huán)路,減輕AD損傷引起的神經功能缺損癥狀。

綜上所述,目前對“活血化瘀”理論與AD的研究較多,但尚不能完全闡釋其相關性。如何結合現代醫(yī)學技術或其他方法，更充分地了解“活血化瘀”法對AD的作用靶點及途徑是接下來研究可能拓展的方向。總之，隨著相關研究的不斷深入，未來研究將更加系統地揭示“活血化瘀”法干預AD發(fā)揮療效的生物靶標，發(fā)揮中醫(yī)辨證施治的特色優(yōu)勢,為治療AD提供更多的思路及指導。