孫哲，李丹，郭云萍，連海峰*

1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，山東濱州 256600；2濱州醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，山東濱州 256600

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種易復(fù)發(fā)的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn's disease，CD)。目前，IBD的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但越來(lái)越多的研究認(rèn)為其是通過(guò)環(huán)境、遺傳、腸道菌群、內(nèi)臟敏感性以及精神因素等的相互作用而發(fā)生的慢性炎癥性疾病[1]。生命早期的暴露是指胎兒期至兒童期受到的暴露，可對(duì)青少年甚至成年后的身心健康產(chǎn)生長(zhǎng)期的影響。在生命體高度可塑階段，生命早期的不良暴露(如藥物暴露、應(yīng)激暴露等)使宿主更容易感染復(fù)雜的疾病，包括IBD。然而，生命早期的不良暴露改變IBD易感性的機(jī)制尚不明確。本文就常見的生命早期不良暴露與IBD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性綜述如下。

1 早期抗生素使用

在兒童時(shí)期，抗生素的使用非常常見，關(guān)于幼年期抗生素使用與IBD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究越來(lái)越多。一項(xiàng)Meta分析顯示，與成人相比，兒童使用抗生素與IBD的關(guān)聯(lián)性更高，除青霉素外，其他抗生素均與IBD的發(fā)生關(guān)系密切[2]。加拿大的一項(xiàng)IBD流行病學(xué)調(diào)查比較了36例IBD患者與360名健康對(duì)照者出生后第1年抗生素的使用情況，結(jié)果顯示，58%的IBD患者出生后第1年使用了1種或多種抗生素，而僅39%的健康對(duì)照者出生后第1年使用了1種或多種抗生素[3]。Shaw等[4]發(fā)現(xiàn)，5歲前患有中耳炎(作為抗生素使用的替代指標(biāo))的兒童患IBD的概率為對(duì)照組的3倍。以上研究為早期抗生素使用增加IBD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提供了進(jìn)一步支持。

產(chǎn)后早期是腸道菌群發(fā)育最活躍的時(shí)期，腸道菌群的豐度和(或)多樣性在生命前3年會(huì)發(fā)生快速且大規(guī)模的變化[5-6]。在獲得像成人一樣穩(wěn)定的腸道菌群之前，菌群發(fā)育被破壞極易對(duì)身體健康造成不良后果[7-9]。而早期接觸抗生素可改變腸道定植菌，這種改變可能伴隨著潛在致病菌的過(guò)度生長(zhǎng)，從而增加了IBD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。腸道菌群改變可對(duì)腸道免疫系統(tǒng)產(chǎn)生間接影響[12]。健康人體中腸道優(yōu)勢(shì)菌群與機(jī)體免疫系統(tǒng)處于一種動(dòng)態(tài)平衡，可有效維持腸道正常生理功能并抑制腸道疾病的發(fā)生與發(fā)展，而早期接觸抗生素會(huì)導(dǎo)致有益菌群減少或延緩其在腸道內(nèi)的定植，干擾免疫系統(tǒng)的成熟，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能障礙，誘發(fā)易感個(gè)體發(fā)生IBD。有研究發(fā)現(xiàn)，給4～13日齡小鼠注射萬(wàn)古霉素造成早期腸道菌群失調(diào)后，成年后小鼠的內(nèi)臟敏感性增加，且腰骶髓Trpv1和α-2A腎上腺素受體mRNA表達(dá)水平均降低，并最終導(dǎo)致脊髓的內(nèi)臟疼痛信號(hào)增強(qiáng)，提示生命早期破壞腸道菌群可能會(huì)對(duì)內(nèi)臟敏感性甚至腦-腸軸產(chǎn)生持續(xù)到成年的長(zhǎng)期影響[13]。目前認(rèn)為，內(nèi)臟高敏感是IBD患者腹痛的主要病理生理 機(jī)制。

2 早期應(yīng)激事件

生命早期應(yīng)激包括軀體疾病、母愛剝奪、忽視、虐待等不良經(jīng)歷，可影響下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的發(fā)育，增強(qiáng)全身免疫反應(yīng)以及改變腸道菌群。

2.1 早期胃腸道感染史 早期胃腸道炎癥會(huì)在腸道菌群形成的關(guān)鍵時(shí)期降低微生物的豐度，從而影響嬰兒腸道菌群成熟，并增加IBD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[14]。有研究者建立了新生及成年大鼠的腸道炎癥模型(NI和AI模型)，發(fā)現(xiàn)在幼年期發(fā)生過(guò)結(jié)腸炎的大鼠會(huì)通過(guò)改變表觀遺傳對(duì)AI造成一定影響：(1)NI致使腎上腺素、去甲腎上腺素的表達(dá)增加，誘導(dǎo)白介素(IL)-1β啟動(dòng)子的組蛋白超乙酰化，成年后大鼠再次受到炎癥刺激會(huì)增加IL-1β的表達(dá)，產(chǎn)生放大的免疫反應(yīng)[15]。(2)NI+AI組大鼠miR-155組蛋白超乙?；?，miR-155過(guò)表達(dá)會(huì)顯著抑制成年大鼠腸道中E-鈣黏蛋白的表達(dá)，破壞緊密連接，從而導(dǎo)致持續(xù)性上皮損傷，使腸道通透性增加，而腸道上皮完整性遭到破壞是IBD的一個(gè)重要易感因素[16]。(3)NI可上調(diào)藍(lán)斑酪氨酸羥化酶，增加腦脊液中去甲腎上腺素的表達(dá)，將組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)引入腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)基因以增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄，可導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感[17]。Shanks等[18]發(fā)現(xiàn)，新生大鼠低劑量?jī)?nèi)毒素暴露史可導(dǎo)致HPA軸活動(dòng)的長(zhǎng)期變化，血漿皮質(zhì)醇濃度持續(xù)增高，并對(duì)免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)生長(zhǎng)遠(yuǎn)影響，如增加應(yīng)激對(duì)淋巴細(xì)胞增殖抑制的敏感性等。有研究者認(rèn)為，免疫耐受決定疾病的易感性，而HPA軸活性決定了疾病的嚴(yán)重程度[19]。根據(jù)歐洲兒科胃腸病學(xué)、肝病學(xué)和營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)(ESPGHAN)修訂的標(biāo)準(zhǔn)，盡管兒童時(shí)期的結(jié)腸炎經(jīng)常表現(xiàn)出非典型的CD或UC癥狀，但也被歸于兒童炎癥性腸病(PIBD)。國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)闡明了兒童結(jié)腸炎與成人IBD黏膜免疫缺陷的基礎(chǔ)都是cAMP反應(yīng)缺陷導(dǎo)致腸道高炎癥狀態(tài)、CD39+上皮T細(xì)胞缺乏及血小板聚集，后兩者可增加內(nèi)皮通透性，加重過(guò)敏反應(yīng)，并且首次發(fā)現(xiàn)cAMP抑制劑雙嘧達(dá)莫可促進(jìn)黏膜愈合，改善結(jié)腸炎的預(yù)后[20]。

然而，并非所有的胃腸道感染都會(huì)增加IBD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，幽門螺桿菌(Helicobactor pylori，Hp)感染與IBD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[21]。在Hp流行地區(qū)的人群中，Hp感染最常發(fā)生于生命早期。因?yàn)榇蠖鄶?shù)兒童感染后沒(méi)有明顯的臨床癥狀，故兒童的Hp感染發(fā)病率很可能被低估。生命早期Hp感染對(duì)IBD的保護(hù)機(jī)制可能為[21-23]： (1)抗Hp抗體已被證實(shí)對(duì)隨后的彎曲桿菌感染有一定的抵抗力，兩種細(xì)菌之間存在抗原交叉反應(yīng)，可降低發(fā)生慢性腸道炎癥的可能性；(2)Hp感染的兒童與未感染的同齡兒童、Hp感染的成人相比，腸道菌群豐度顯著增加，更加有助于維持腸道黏膜的完整性。

2.2 早期負(fù)性生活事件 目前研究越來(lái)越多地關(guān)注童年時(shí)期經(jīng)歷的負(fù)性生活事件，認(rèn)為這是成年后IBD發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素之一，但關(guān)于早期負(fù)性生活事件與IBD發(fā)展之間的生物學(xué)聯(lián)系尚知之甚少。嬰兒期、兒童期及青春期是個(gè)體發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，更容易受到各種負(fù)性壓力的影響。因此，將仍未發(fā)育成熟的大腸或腸道暴露于不利的環(huán)境因素中，可能會(huì)對(duì)個(gè)體產(chǎn)生長(zhǎng)期的影響[24]。最近研究發(fā)現(xiàn)，成年期低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位個(gè)體炎癥基因的表達(dá)會(huì)升高，而合并早期負(fù)性生活壓力會(huì)進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，提示童年經(jīng)歷過(guò)創(chuàng)傷事件會(huì)進(jìn)一步增加成年期低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位個(gè)體炎癥性疾病的易感性[25]。Lacey等[26]認(rèn)為，童年逆境可能會(huì)增高成年后C反應(yīng)蛋白的水平，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的長(zhǎng)期過(guò)度反應(yīng)。

童年時(shí)期父母離異會(huì)使親子關(guān)系遭到破壞，增加兒童成年后的心理痛苦，所以幼年時(shí)期的家庭模式異常與成年后IBD發(fā)生的心理社會(huì)途徑有關(guān)[26-27]。 另有研究表明，早期父母離異加重成年后炎癥反應(yīng)可能與HPA軸的變化有關(guān)，皮質(zhì)醇水平長(zhǎng)期升高會(huì)降低機(jī)體對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性，加劇炎癥反 應(yīng)[27]。在經(jīng)歷慢性壓力的人群中，壓力會(huì)誘導(dǎo)自主神經(jīng)活性增強(qiáng)，這可能是去甲腎上腺素水平升高導(dǎo)致慢性炎癥的另一個(gè)機(jī)制[27-29]。

在動(dòng)物模型中，母嬰分離(MS)會(huì)導(dǎo)致HPA軸對(duì)應(yīng)激的長(zhǎng)期過(guò)度反應(yīng)，中樞促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRF)出現(xiàn)異常分泌[30-31]。有研究發(fā)現(xiàn)，相比對(duì)照組，MS成年大鼠更易出現(xiàn)內(nèi)臟高敏感、排便過(guò)多、腸黏膜功能障礙、HPA軸反應(yīng)增強(qiáng)以及焦慮樣行為，而且糞便菌群也會(huì)發(fā)生顯著改變[32-34]。McKernan等[35]在MS大鼠結(jié)腸黏膜中觀察到Toll樣受體(TLR)3、TLR4和TLR5 mRNA的表達(dá)水平明顯增高，考慮與炎癥性疾病的易感性有關(guān)。嚙齒類動(dòng)物早期負(fù)性壓力會(huì)改變基因組的DNA甲基化，導(dǎo)致基因表達(dá)發(fā)生永久改變，CRF啟動(dòng)子的cAMP參與了CRF的轉(zhuǎn)錄激活，該區(qū)域的低甲基化會(huì)增強(qiáng)MS大鼠的應(yīng)激反應(yīng)[36]。Lennon等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，MS可加重IL-10-/-小鼠的自發(fā)性結(jié)腸炎，提示MS導(dǎo)致的結(jié)腸通透性增加是腸道炎癥加重的關(guān)鍵因素。

3 分娩方式

新生兒出生標(biāo)志著從無(wú)菌的胎兒環(huán)境過(guò)渡到富含各種微生物的復(fù)雜環(huán)境中，經(jīng)陰道分娩的嬰兒獲得的新菌群類似于母親陰道或腸道的微生物群，而剖宮產(chǎn)嬰兒的腸道菌群包含了大量的環(huán)境細(xì)菌，因此新生兒的第一次微生物接觸可能決定了出生后早期的腸道菌群[37]。因分娩方式不同導(dǎo)致的菌群差異可能會(huì)造成細(xì)菌相關(guān)疾病的易感性不同。產(chǎn)后期是嬰兒建立黏膜穩(wěn)定性的脆弱階段，因此剖宮產(chǎn)嬰兒腸道上皮表面微生物菌群的差異及菌群定植功能受損可能會(huì)在以后的生命過(guò)程中導(dǎo)致黏膜的炎癥狀態(tài)。一項(xiàng)Meta分析顯示，剖宮產(chǎn)是成人及兒童CD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，但與UC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，提示CD與UC的發(fā)病機(jī)制并不相同[38]。然而，德國(guó)一項(xiàng)病例對(duì)照研究(收集了1096例CD患者、763例UC患者和878名健康對(duì)照者)發(fā)現(xiàn)，分娩方式與IBD發(fā)病無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，但早產(chǎn)與IBD的發(fā)病有關(guān)。值得注意的是，該研究中大部分入組者出生時(shí)剖宮產(chǎn)并未普及，這在一定程度上反映了該研究中實(shí)際通過(guò)剖宮產(chǎn)分娩的參與者數(shù)量相對(duì)較少[39]。因此，為明確分娩方式與IBD易感性的關(guān)系，在接下來(lái)幾十年里需要對(duì)經(jīng)剖宮產(chǎn)出生的兒童和該隊(duì)列中的IBD病例進(jìn)行前瞻性研究，以得出更準(zhǔn)確的結(jié)論。

4 母乳喂養(yǎng)

母體母乳中含有分泌型IgA(sIgA)，sIgA可通過(guò)強(qiáng)化腸上皮屏障抑制腸道內(nèi)的微生物及抗原激活自身免疫。在新生兒出生10 d內(nèi)，腸道固有層中幾乎檢測(cè)不到可以產(chǎn)生IgA的漿細(xì)胞，且產(chǎn)生IgA的漿細(xì)胞數(shù)量可能需要幾年時(shí)間才能達(dá)到健康成人的水 平[40]。嬰兒早期sIgA由母乳提供，非母乳喂養(yǎng)的嬰兒缺乏母體sIgA對(duì)腸道黏膜屏障的保護(hù)作用[41]。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，母乳喂養(yǎng)在免疫介導(dǎo)的疾病中起著重要作用[42-43]。

然而，有研究發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)與CD或UC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系并不一致，多項(xiàng)研究均未能確定兩者之間的關(guān)聯(lián)性[44-46]。丹麥的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)對(duì)IBD有保護(hù)作用[47]；Guo等[48]的調(diào)查結(jié)果顯示母乳喂養(yǎng)可降低CD的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)；Corrao等[49]的研究發(fā)現(xiàn)，CD女性人群歸因危險(xiǎn)度最高的因素是嬰兒期缺乏母乳喂養(yǎng)。

5 總結(jié)與展望

生命早期的不良暴露可通過(guò)改變腸道菌群、免疫功能、表觀遺傳及內(nèi)臟敏感性等促進(jìn)IBD的發(fā)生發(fā)展，其機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜。本文提到的生命早期不良暴露有限，未來(lái)仍需進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)，以及多中心、大樣本、前瞻性的流行病學(xué)研究，更加細(xì)致地發(fā)掘、驗(yàn)證IBD的易感因素，以更好地防治IBD。