倪慧明，董哲毅，陳香美*

1廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣州 510006；2解放軍總醫(yī)院腎臟病科/解放軍腎臟病研究所/腎臟疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國(guó)家慢性腎病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/腎臟疾病研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100853

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是典型的糖尿病微血管病變[1]，也是糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥[2]。近年來(lái)，DN的發(fā)病率急劇增高，1980－2019年中國(guó)約有21.8%的2型糖尿病患者罹患DN[3]。DN臨床上常表現(xiàn)為尿白蛋白水平升高及腎小球?yàn)V過(guò)率降低，其機(jī)制為血流動(dòng)力學(xué)的改變及腎小球?yàn)V過(guò)屏障受損[4-5]。DN患者的入球小動(dòng)脈擴(kuò)張及出球小動(dòng)脈阻力增加，使腎小球呈高灌注、高濾過(guò)狀態(tài)，從而導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞增生、基底膜增厚，腎小球硬化伴結(jié)節(jié)性系膜病變等組織病理學(xué)改變[6]。目前，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體阻滯劑的應(yīng)用是延緩DN進(jìn)程的重要手段，但仍然有較多患者繼續(xù)進(jìn)展至終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)[7]。新近的研究表明，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑可有效降低血糖，控制蛋白尿的發(fā)生，降低腎衰竭及心血管事件的發(fā)生率[8]，對(duì)DN有良好的治療作用，但有小部分患者在使用此藥物時(shí)會(huì)出現(xiàn)生殖器真菌感染、糖尿病酮癥酸中毒等不良反應(yīng)[9]。因此，為了有效控制DN的發(fā)展，阻止DN進(jìn)程，須探索更多高效、安全的治療藥物。

在我國(guó)，以黃芪為代表的中草藥已廣泛應(yīng)用于DN的臨床治療。黃芪是豆科多年生草本植物——蒙古黃芪Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge. var. mongholicus (Bge.) Hsiao或膜莢黃芪Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge.的干燥根，具有補(bǔ)氣升陽(yáng)，利尿消腫等功效[10]。黃芪所含化學(xué)成分復(fù)雜，主要包括黃酮類(lèi)、皂苷類(lèi)、多糖類(lèi)及氨基酸類(lèi)物質(zhì)[11]。 其中黃芪甲甙(astragaloside Ⅳ，AS-Ⅳ)及黃芪多糖(astragalus polysaccharide，APS)是其主要活性成 分[12-13]。本文主要對(duì)AS-Ⅳ及APS治療DN的機(jī)制進(jìn)行綜述，旨在為其進(jìn)一步的藥理研究及臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 黃芪主要活性成分的藥理作用

AS-Ⅳ及APS均具有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等藥理作用[12-14]。AS-Ⅳ可抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增加γ干擾素的基因表達(dá)，增強(qiáng)免疫應(yīng)答，對(duì)擴(kuò)張型心肌病、乙型肝炎病毒感染等疾病具有潛在的治療作用；調(diào)節(jié)線粒體自噬，保護(hù)線粒體功能，發(fā)揮抗氧化活性[14]；調(diào)節(jié)過(guò)度免疫反應(yīng)，增加細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，從而減少腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移，控制腫瘤進(jìn)展；還可治療多發(fā)性硬化、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病[12]。許多研究表明，AS-Ⅳ對(duì)心[15]、肺[16]、腎臟[17]及神經(jīng)系統(tǒng)[18]均有保護(hù)作用。APS可通過(guò)增強(qiáng)T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能，提高免疫調(diào)節(jié)活性[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，APS對(duì)腎結(jié)石有預(yù)防和治療作用[19]。此外，APS不僅能增強(qiáng)化療藥物的抗癌作用[14]，還能明顯抑制并殺滅腫瘤細(xì)胞[20]。

2 黃芪主要活性成分對(duì)DN的療效作用機(jī)制

DN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多種致病因素如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)、炎癥、細(xì)胞損傷及凋亡、腎組織纖維化、糖脂代謝異常等，均可導(dǎo)致糖尿病腎損害。AS-Ⅳ及APS對(duì)上述致病因素具有明顯的抑制及改善作用。

2.1 調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)折疊的“工廠”，是分泌性蛋白及生物膜蛋白加工并轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體的關(guān)鍵場(chǎng)所，也是細(xì)胞內(nèi)Ca2+存儲(chǔ)的重要部位。當(dāng)發(fā)生某些病理生理應(yīng)激時(shí)，會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)眾多未折疊蛋白及錯(cuò)誤折疊蛋白積聚，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)環(huán)境及Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡，從而引發(fā)過(guò)度的ERS[21]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上存在3種蛋白傳感器——蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase RNA-like ER kinase，PERK)、肌醇依賴(lài)酶1α(inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α)及活化轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6，ATF6)，均為介導(dǎo)ERS的重要分子，能夠調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)通路[22]。ERS參與了包括DN在內(nèi)的多種腎臟疾病的病理生理過(guò)程，因此，通過(guò)藥物治療恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的平衡，是預(yù)防或阻止腎臟疾病進(jìn)展的有效方法[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，APS可通過(guò)抑制PERK磷酸化，降低ERS標(biāo)志物CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(CCAAT/enhancer binding protein，C/EBP)的同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)水平，從而恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能穩(wěn)態(tài)[24]。Guo等[25-26]采用自發(fā)性和誘發(fā)性兩種糖尿病動(dòng)物模型，即db/db小鼠和鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)誘導(dǎo)的糖尿病小鼠進(jìn)行研究，均發(fā)現(xiàn)小鼠腎臟組織中PERK、IRE-1α、ATF6及其下游靶點(diǎn)被激活，CHOP表達(dá)明顯升高，磷酸化c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminalkinase，JNK)和裂解的半胱氨酸天門(mén)冬氨酸蛋白水解酶(caspase)-12等ERS誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的因子表達(dá)增加，以上情況均可由AS-Ⅳ逆轉(zhuǎn)。另有研究發(fā)現(xiàn)，AS-Ⅳ可減少DN大鼠腎組織中ERS標(biāo)志物——葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose-regulated protein78，GRP78)的表達(dá)，抑制過(guò)度ERS的發(fā)生[27]。綜上，黃芪的主要活性成分可通過(guò)抑制PERK、IRE-1α、ATF6所介導(dǎo)的ERS信號(hào)通路的活化，降低CHOP、GRP78等ERS相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，從而減輕ERS及其誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，發(fā)揮對(duì)DN的保護(hù)作用。

2.2 抗炎、減少細(xì)胞凋亡

2.2.1 抗炎 炎癥是DN病程進(jìn)展的中心環(huán)節(jié)。在DN動(dòng)物模型及患者腎組織中均發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，隨著炎性細(xì)胞大量聚集，腎小球、腎小管出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p害。因此，抗炎是減緩DN進(jìn)展的有效方式之一。在DN病理發(fā)展過(guò)程中，不同的代謝途徑及細(xì)胞因子被激活，如Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus tyrosine kinase/signal transducer and transcription activator，JAK/STAT)信號(hào)通路，核轉(zhuǎn)錄因子κB(the nuclear transcription factor kappa B，NF-κB)、核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)等[28]。AS-Ⅳ可通過(guò)作用于以上通路或細(xì)胞因子，減輕炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡[29-31]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)是影響DN患者體內(nèi)巨噬細(xì)胞積聚的關(guān)鍵，而某些炎性因子誘導(dǎo)的MCP-1表達(dá)則成為腎臟炎癥發(fā)生的啟動(dòng)因素。有觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α是MCP-1最有效的誘導(dǎo)劑[28]。AS-Ⅳ可抑制db/db小鼠MCP-1及TNF-α的表達(dá)上調(diào)，減輕腎臟炎癥，降低蛋白尿，有效改善腎小球肥大及系膜基質(zhì)增厚[25]。

2.2.2 減少足細(xì)胞凋亡 足細(xì)胞是維持腎小球?yàn)V過(guò)膜屏障功能及結(jié)構(gòu)的主要細(xì)胞，也稱(chēng)腎小球臟層上皮細(xì)胞。目前，保護(hù)足細(xì)胞已成為治療腎小球損傷的有效方式之一[32]。微小RNA(microRNA，miRNA)及長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)與足細(xì)胞的損傷及凋亡密切相關(guān)，二者均屬于非編碼RNA，可以RNA的形式參與蛋白編碼基因的調(diào)控。TNF受體相關(guān)因子5(tumor-necrosis factor receptor-associated factor 5，TRAF5)是TRAF家族的成員之一，參與NF-κB等炎性因子的激活，TRAF5過(guò)表達(dá)可明顯抑制細(xì)胞活性，誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡[33]。研究發(fā)現(xiàn)，AS-Ⅳ可使高糖誘導(dǎo)的小鼠足細(xì)胞miR-378表達(dá)增高，而miR-378可靶向負(fù)調(diào)控TRAF5，因此，AS-Ⅳ可通過(guò)miR-378/TRAF5信號(hào)通路抑制足細(xì)胞凋亡，miR-378及TRAF5可作為治療DN的新靶 點(diǎn)[34]。DN還受某些lncRNA的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)鏈非編碼RNA-牛磺酸上調(diào)基因1(lncRNA-TUG1)與TRAF5表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，而AS-Ⅳ可調(diào)節(jié)二者的平衡，通過(guò)升高lncRNA-TUG水平，降低TRAF5的過(guò)表達(dá)，從而減輕高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡，對(duì)DN起靶向治療作用[35]。

2.2.3 減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡 內(nèi)皮功能障礙是DN的病理特征之一[36]。內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial NO synthase，eNOS)在腎臟疾病中不僅發(fā)揮調(diào)節(jié)血管生成的作用，還能修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，激活內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(nitric oxide，NO)的釋放。糖尿病患者體內(nèi)eNOS活性受到抑制，NO的生成量及生物利用度大大降低，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，成為DN的起始環(huán)節(jié)[37]。eNOS的活性還可通過(guò)其磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)。AS-Ⅳ可加速DN大鼠體內(nèi)血清及腎組織中的NO合成，促進(jìn)eNOS磷酸化，明顯增強(qiáng)其活性，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，同時(shí)在高糖環(huán)境下，AS-Ⅳ還可降低人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，減少細(xì)胞凋亡[38]。

2.2.4 減少腎小管上皮細(xì)胞凋亡 DN的病理因素還包括腎小管上皮細(xì)胞損傷，當(dāng)其損傷加重時(shí)，可加速DN向ESRD的進(jìn)展[39]。Ju等[27]建立高脂飲食及小劑量STZ誘導(dǎo)的DN大鼠模型，模型組出現(xiàn)典型的腎小管上皮細(xì)胞損傷表現(xiàn)，包括腫脹、肥大、脫落，腎小管空泡樣變、基底膜增厚，間質(zhì)膠原沉積等特征性病理改變，AS-Ⅳ治療后上述組織病理學(xué)改變明顯好轉(zhuǎn)，凋亡相關(guān)蛋白Bax/Bcl-2的比值下調(diào)，裂解的caspase-3表達(dá)水平降低，細(xì)胞凋亡減少。Wang等[31]采用TUNEL染色法檢測(cè)高糖誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞凋亡情況，模型組中陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量明顯多于對(duì)照組，而經(jīng)AS-Ⅳ處理后HK-2凋亡明顯減少。Nrf2是外源性毒性物質(zhì)及氧化應(yīng)激的靶點(diǎn)，具有關(guān)鍵的防御效應(yīng)?？寡趸磻?yīng)元件(antioxidant response element，ARE)可啟動(dòng)解毒及抗氧化應(yīng)激的基因轉(zhuǎn)錄，保護(hù)細(xì)胞生物系統(tǒng)免受外源性毒物及氧化劑的損害[40]。AS-Ⅳ可增強(qiáng)Nrf2及其下游基因——血紅素加氧酶-1(HO-1)、Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1(Keap1)、醌氧化還原酶1(NQO1)mRNA的表達(dá)，調(diào)節(jié)Nrf2/ARE信號(hào)通路，從而對(duì)高糖誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞凋亡及氧化應(yīng)激損傷發(fā)揮保護(hù)作用[31]。APS也具有同樣顯著的效應(yīng)。在高糖條件下，APS可通過(guò)下調(diào)JAK/STAT信號(hào)通路，抑制HK-2細(xì)胞凋亡及轉(zhuǎn)分化的發(fā)生，并能減少細(xì)胞內(nèi)活性氧簇(Reactive oxygen species，ROS)的生成和氧化損傷[29]。APS對(duì)HK-2細(xì)胞的保護(hù)作用還與其抑制Wnt信號(hào)通路相關(guān)[41]。由此可見(jiàn)，黃芪主要活性成分能夠抑制Bax、caspase-3等細(xì)胞凋亡蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)Nrf2及其靶基因HO-1、Keap1、NQO1的mRNA表達(dá)水平，調(diào)節(jié)Nrf2/ARE通路，減輕氧化應(yīng)激導(dǎo)致的細(xì)胞損傷，并可抑制JAK/STAT及Wnt信號(hào)通路，減少腎小管上皮細(xì)胞凋亡，最終延緩DN的病理 進(jìn)程。

2.3 抑制纖維化進(jìn)程 在DN進(jìn)展過(guò)程中，細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)過(guò)度沉積可導(dǎo)致腎纖維化的發(fā)生。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)是腎臟炎癥及纖維化發(fā)展的重要因子，與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelialmesenchymal transition，EMT)密切相關(guān)，TGF-β1過(guò)表達(dá)可加劇ECM的累積。Wang等[30]發(fā)現(xiàn)，在高糖誘導(dǎo)的小鼠永生化足細(xì)胞中，AS-Ⅳ可抑制TGF-β1的表達(dá)，并可激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator 1，SIRT1)-NF-κB通路，抑制高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞EMT；此外，AS-Ⅳ可減少KK-Ay小鼠的微量白蛋白尿，并減輕ECM的過(guò)度沉積及腎臟纖維化。TGF-β1可通過(guò)調(diào)控下游的信號(hào)分子發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。Smad3及Smad7均為T(mén)GF-β1的下游分子。在高糖條件下，Smad3表達(dá)增多可引發(fā)腎臟纖維化及炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致腎功能障礙[42]。同時(shí)，Smad7可負(fù)調(diào)控Smad3的活化。Mao等[43]研究發(fā)現(xiàn)，AS-Ⅳ可降低miR-192和TGF-β1、Smad3、肌動(dòng)蛋 白α、Ⅰ型膠原蛋白等纖維化相關(guān)蛋白的表達(dá)，增加Smad7的表達(dá)，并呈劑量依賴(lài)性地減輕高糖誘導(dǎo)的大鼠系膜細(xì)胞增殖，其機(jī)制可能是通過(guò)TGF-β1/Smad/miR-192通路抑制腎纖維化的產(chǎn)生及系膜細(xì)胞的過(guò)度增殖。

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)為一類(lèi)含鋅的肽鏈內(nèi)切酶，可降解ECM，是觀察DN預(yù)后的重要因子。組織金屬蛋白酶抑制因子(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMP)為MMP的抑制劑，這兩種蛋白對(duì)維持ECM合成及降解的平衡具有積極的作用[40]。有研究發(fā)現(xiàn)，APS可抑制TGF-β1/Smad信號(hào)通路，調(diào)控其下游信號(hào)分子，升高M(jìn)MP-2、MMP-9的表達(dá)，并降低TIMP-1、TIMP-2的表達(dá)，最終可減輕腎臟纖維化損傷[44]。

2.4 調(diào)節(jié)糖、脂代謝 眾所周知，糖類(lèi)及脂肪代謝異常是糖尿病的典型特征。在2型糖尿病的進(jìn)程中，代謝器官及組織中胰島素敏感性逐漸喪失，出現(xiàn)胰島素抵抗，最終發(fā)生胰島β細(xì)胞功能衰竭，導(dǎo)致高血糖及其他并發(fā)癥的發(fā)生。改善胰島素敏感性是治療2型糖尿病及DN等代謝性疾病的有效方式。脂肪組織是胰島素刺激葡萄糖攝取的主要靶點(diǎn)，胰島素抵抗則會(huì)影響葡萄糖的攝取。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ)及C/EBPα是脂肪細(xì)胞形成過(guò)程中的兩個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，可誘導(dǎo)前體脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，參與葡萄糖和脂質(zhì)代謝。Zhang等[45]采用小鼠3T3-L1前體脂肪細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)APS可促進(jìn)細(xì)胞增殖，使細(xì)胞內(nèi)PPARγ和C/EBPα的表達(dá)升高，此外，負(fù)責(zé)攝取葡萄糖的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白——葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter 4，Glut4)的mRNA及蛋白表達(dá)水平升高，且AMP依賴(lài)的蛋白激酶(AMPK)含量也明顯增加。AMPK參與了機(jī)體的能量代謝過(guò)程，是調(diào)控能量代謝及胰島素敏感性的中間環(huán)節(jié)，其活性與胰島素敏感性呈正相關(guān)。以上結(jié)果均表明，APS可增加脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，并激活A(yù)MPK，從而提高胰島素敏 感性。

AS-Ⅳ是一種新型的PPARγ激動(dòng)劑[46]，可增強(qiáng)db/db小鼠PPARγ的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)小鼠體內(nèi)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)及脂質(zhì)代謝[25]。以PPARγ為靶點(diǎn)進(jìn)行靶向治療是維持血糖水平和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的有效方式。腎臟內(nèi)脂質(zhì)沉積及過(guò)量游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FAs)累積可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷，而AS-Ⅳ可減少脂質(zhì)在HK-2細(xì)胞內(nèi)的沉積，減輕細(xì)胞損傷及凋亡[47]。體內(nèi)脂質(zhì)代謝異?？蓪?dǎo)致腎臟纖維化，而恢復(fù)脂肪酸代謝則可避免腎臟纖維化的發(fā)生[48]。Su等[49]發(fā)現(xiàn)，AS-Ⅳ可下調(diào)棕櫚酸酯誘導(dǎo)的人腎小球系膜細(xì)胞(human glomerular mesangial cells，HMCs)中CD36的表達(dá)，減少FFAs的吸收，從而抑制HMCs纖維化及氧化應(yīng)激的發(fā)生。CD36是FFAs攝取的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在調(diào)控糖尿病等代謝性疾病中具有重要意義。

3 總結(jié)與展望

在DN等代謝性疾病的治療過(guò)程中，尋找有效的靶向治療方案十分關(guān)鍵。國(guó)際上對(duì)中醫(yī)藥治療越來(lái)越重視，且對(duì)中藥的藥理研究也日漸深入。黃芪是中醫(yī)組方應(yīng)用中最經(jīng)典、最常用的中藥之一，其主要活性成分AS-Ⅳ及APS在治療DN方面具有積極的作用。首先，可抑制PERK、IRE-1α、ATF6等介導(dǎo)ERS發(fā)生的主要分子的活化，調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)通路，恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能穩(wěn)態(tài)，預(yù)防DN進(jìn)展；其次，作用于腎小管上皮細(xì)胞，下調(diào)JAK/STAT信號(hào)通路及Wnt信號(hào)通路，上調(diào)Nrf2/ARE信號(hào)通路，從而抑制細(xì)胞凋亡，抑制高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞NF-κB、MCP-1、TNF-α等炎性因子的表達(dá)，減輕腎臟炎癥反應(yīng)；再次，作用于系膜細(xì)胞，可抑制TGF-β1/Smad信號(hào)通路，減輕系膜細(xì)胞的異常增殖，調(diào)控MMP系列分子，平衡ECM的合成與降解，減輕腎臟的纖維化程度；最后，增加PPARγ及C/EBPα的表達(dá)，提高胰島素敏感性，增強(qiáng)脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖的能力，減輕糖脂代謝紊亂。

有學(xué)者基于系統(tǒng)藥理學(xué)的方法，從分子水平到病理水平深入探討了AS-Ⅳ治療DN的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可通過(guò)多靶點(diǎn)多通路協(xié)同治療DN，為后續(xù)探索中藥有效成分提供了全新的方法及思路[50]。目前，黃芪及其活性成分APS、AS-Ⅳ均已研制出注射劑型，但未廣泛應(yīng)用于臨床，不良反應(yīng)也未見(jiàn)明確報(bào)道。因此，未來(lái)須更深入而全面地挖掘黃芪活性成分的藥理作用，以期為DN的臨床治療提供更為可靠的理論依據(jù)。