陳楠，華艷，白玉龍

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院北院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，上海市200040

腦卒中是世界范圍內(nèi)僅次于腫瘤、缺血性心臟病的第三大致死疾病[1]，也是導(dǎo)致人類長期殘疾的主要原因之一[2]。中國是世界上腦卒中負(fù)擔(dān)最重的國家之一，每年有超過200 萬新發(fā)病例[3]。痙攣狀態(tài)是腦卒中最常見的并發(fā)癥之一，通常發(fā)生于慢性期(發(fā)病后3 個月以上)；卒中后痙攣狀態(tài)的發(fā)病率變化范圍很大，從4%到42.6%不等，而2%到13%不等的患者發(fā)展成為殘疾痙攣[4]。腦卒中早期，痙攣狀態(tài)的出現(xiàn)意味著患者肌張力改善，運動功能恢復(fù)；但隨著痙攣狀態(tài)逐漸加劇，患者會出現(xiàn)疼痛、壓瘡、肌無力、關(guān)節(jié)強直以及運動受限等，導(dǎo)致日?；顒永щy，增加患者家庭、醫(yī)護人員及社會的負(fù)擔(dān)[5]。與無痙攣狀態(tài)的患者相比，存在痙攣狀態(tài)腦卒中患者醫(yī)療費用增加近4 倍[6]。目前，盡管臨床采取多種治療方法專注于卒中后痙攣狀態(tài)早期的管理和治療，但效果并不滿意[7]。本文對其發(fā)生機制進(jìn)行綜述，以期更好指導(dǎo)痙攣狀態(tài)的臨床評估和康復(fù)管理。

1 痙攣狀態(tài)的定義

目前我們對痙攣狀態(tài)的定義尚無統(tǒng)一共識，這也反映了該癥狀的復(fù)雜性和多樣性。1980 年，Lance[8]將痙攣狀態(tài)定義為“一種因牽張反射亢進(jìn)所致的以速度依賴性肌張力增高為特征的運動障礙，且多伴有腱反射亢進(jìn)，是上運動神經(jīng)元綜合征的一種”。這個定義雖被廣泛使用，并使痙攣狀態(tài)的研究和管理有了重大進(jìn)展，但其并未得到充分證實且有一定局限性，該定義有時與常見的臨床表現(xiàn)并不相符[9]。Young[10]于1994 年指出，痙攣狀態(tài)“是一種因初級輸入在脊髓內(nèi)異常處理所致的以速度依賴性強直牽張反射亢進(jìn)為特征的運動障礙”。2001 年4 月，美國國立衛(wèi)生研究院舉行的跨學(xué)科研討會上，專家們就痙攣狀態(tài)定義的共識為“肌張力增高，表現(xiàn)為對外部施加運動的抵抗力隨拉伸速度的增加而增加，并隨關(guān)節(jié)運動方向而變化”[11]。之后，Pandyan 等[12]試圖提供一個概括性描述，將痙攣狀態(tài)定義為“由上運動神經(jīng)元病變所引起的感覺運動控制失調(diào)，表現(xiàn)為肌肉間歇性或持續(xù)性非自主激活”。2018 年，運動障礙跨學(xué)科工作組提出“痙攣狀態(tài)描述了中樞性麻痹時出現(xiàn)的不自主肌肉活動過度”，該定義為肉毒毒素治療提供了重要信息[13]。Malhotra等[14]搜集1980至2006年關(guān)于卒中后痙攣狀態(tài)的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)31%的文獻(xiàn)使用Lance 的定義，35%的文獻(xiàn)認(rèn)為痙攣狀態(tài)即肌張力增高，31%的文獻(xiàn)沒有提供任何定義，剩下的3%將定義等同于異常、非自主運動。因此，當(dāng)研究或治療涉及“痙攣狀態(tài)”時，工作人員需要對其準(zhǔn)確定義，這樣才能確保采取與定義相符干預(yù)和評估措施，并減小無關(guān)因素對測量的干擾。

2 脊髓上水平的影響

2.1 興奮性和抑制性脊髓上通路失衡

痙攣狀態(tài)是上運動神經(jīng)元綜合征陽性反應(yīng)的一種，主要是由于卒中后皮質(zhì)去抑制，導(dǎo)致調(diào)節(jié)脊髓牽張反射的興奮性和抑制性下行通路不平衡[15]；而局限于錐體束的損傷只會導(dǎo)致無力、敏感性缺失和反射亢進(jìn)等[9]。

背側(cè)網(wǎng)狀脊髓束對脊髓反射活動主要起抑制作用。該纖維束主要接受來源于對側(cè)運動皮質(zhì)的皮質(zhì)網(wǎng)狀纖維的易化作用。皮質(zhì)網(wǎng)狀纖維和皮質(zhì)脊髓束彼此相鄰，因此，不論病變位于皮質(zhì)還是內(nèi)囊，二者往往同時受損，導(dǎo)致皮質(zhì)向延髓抑制中心發(fā)出的易化性輸入減少，從而限制背側(cè)網(wǎng)狀脊髓束對脊髓牽張反應(yīng)的抑制作用[15]。早在1940年代，Putnam[16]曾報導(dǎo)，切除脊髓外側(cè)索背側(cè)半以治療震顫麻痹，患者出現(xiàn)反射增強以及輕微的痙攣狀態(tài)。

內(nèi)側(cè)網(wǎng)狀脊髓束和前庭脊髓束在脊髓牽張反射中主要起興奮作用[15]。在脊髓前內(nèi)側(cè)切除單側(cè)或雙側(cè)前庭脊髓束對下肢伸肌張力幾乎沒有影響；當(dāng)切除范圍擴大至內(nèi)側(cè)網(wǎng)狀脊髓束時，痙攣急劇減輕[17]。提示前庭脊髓束對痙攣狀態(tài)的影響較小，而內(nèi)側(cè)網(wǎng)狀脊髓通路在維持痙攣性肌張力方面更為重要。

總之，皮質(zhì)的去抑制作用所致的網(wǎng)狀脊髓系統(tǒng)過度興奮，被認(rèn)為是卒中后痙攣狀態(tài)的主要潛在機制之一。多項研究表明，在慢性腦卒中患者痙攣肌中，能觀察到夸張的聽覺驚跳反射[18?19]，這能間接評估網(wǎng)狀脊髓束的興奮性。在皮質(zhì)脊髓束損傷后，網(wǎng)狀脊髓系統(tǒng)能恢復(fù)部分運動功能，但其與上肢屈肌而非伸肌運動神經(jīng)元連接的不平衡，會導(dǎo)致伸肌無力和屈肌痙攣[20]。另一方面，痙攣狀態(tài)通常會導(dǎo)致站立和行走過程中出現(xiàn)異常肌肉協(xié)同作用[21]，而這與網(wǎng)狀脊髓束軸突在脊髓內(nèi)的廣泛分布有一定關(guān)系[22]。此外，部分腦卒中患者會產(chǎn)生動作溢流(motor overflow)，表現(xiàn)為一側(cè)自主運動導(dǎo)致對側(cè)肌肉不自主激活；該現(xiàn)象與腦卒中患者痙攣狀態(tài)嚴(yán)重程度之間存在一定相關(guān)性，間接證明具有雙側(cè)投射的網(wǎng)狀脊髓通路[23]的過度興奮在痙攣狀態(tài)發(fā)展中具有重要作用[24]。

2.2 神經(jīng)可塑性

腦卒中后正常運動恢復(fù)有相對可預(yù)測的模式[25]。盡管出現(xiàn)的時間以及嚴(yán)重程度不同，痙攣狀態(tài)絕對是運動恢復(fù)過程中一個重要節(jié)點，并隨著恢復(fù)的進(jìn)展而逐漸消失[26]。但運動恢復(fù)可以停止或被阻滯在任一階段。電生理證據(jù)表明[27]，腦卒中急性期，皮質(zhì)脊髓系統(tǒng)的完整性可能是影響患者臨床功能的最重要因素；而3 個月時的功能改善可能主要取決于皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)重組。痙攣狀態(tài)的改善與皮質(zhì)脊髓系統(tǒng)的可塑性之間也有顯著相關(guān)性[28]。

卒中后運動恢復(fù)成功與否主要取決于受損側(cè)初級運動區(qū)的可塑性[29?31]。腦卒中患者輔助運動區(qū)相對較少受損[32]，在卒中后運動恢復(fù)中起著重要作用[33]。輔助運動區(qū)向脊髓Ⅸ層背側(cè)運動核發(fā)出的皮質(zhì)脊髓束軸突比向腹側(cè)發(fā)出的更多，這意味著對屈肌皮質(zhì)控制恢復(fù)的加強，從而減輕肌張力，緩解痙攣狀態(tài)[33]。上述區(qū)域向脊髓投射的失敗可能是痙攣狀態(tài)的發(fā)生機制之一。此外，前運動皮質(zhì)的重組在初級運動區(qū)損傷后也參與調(diào)節(jié)運動功能的恢復(fù)[34]。

健側(cè)大腦半球的可塑性也是卒中后運動恢復(fù)的機制之一[35?36]，有效的腦卒中康復(fù)應(yīng)充分利用雙側(cè)神經(jīng)系統(tǒng)的資源。Pundik 等[37]發(fā)現(xiàn)，在接受手臂運動學(xué)習(xí)和痙攣治療后，腦卒中患者痙攣狀態(tài)的減輕可能與健側(cè)皮質(zhì)初級運動區(qū)、運動前區(qū)的激活有關(guān)。另外，將慢性腦損傷患者的C7神經(jīng)從健側(cè)轉(zhuǎn)移到患側(cè)后，同側(cè)大腦半球和癱瘓手之間建立了一定的生理連接，從而改善功能并減輕上肢痙攣狀態(tài)[38]。上述研究結(jié)果肯定了健側(cè)皮質(zhì)重塑對改善痙攣狀態(tài)的積極作用。但也有學(xué)者指出，腦卒中后健側(cè)皮質(zhì)網(wǎng)狀脊髓網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)募集盡管是一種對受損側(cè)運動功能缺失的代償行為，但它并不能產(chǎn)生獨立、精細(xì)的主動運動[39]，反而可能與卒中后痙攣狀態(tài)相關(guān)[40?41]。此外，腦卒中患者手部被動運動引起健側(cè)感覺運動皮質(zhì)活動增強，可能加強了對患側(cè)半球的經(jīng)胼胝體抑制作用，從而破壞由患側(cè)大腦半球發(fā)出的皮質(zhì)脊髓束的調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)痙攣狀態(tài)發(fā)生[42]。

上述研究結(jié)果的差異可能與卒中位置、損傷程度、卒中后時間、治療方式等的異質(zhì)性有關(guān)?？傊d攣狀態(tài)的發(fā)展與改善與皮質(zhì)脊髓系統(tǒng)的可塑性之間存在一定相關(guān)性。在腦卒中不同階段，康復(fù)治療對患者痙攣狀態(tài)和運動功能恢復(fù)的效果也不同[43]。我們可以結(jié)合患者初始損傷的嚴(yán)重程度、臨床表現(xiàn)、皮質(zhì)活性、大腦連接度等多種因素，為其提供個性化治療，從而最大程度地改善痙攣狀態(tài)，促進(jìn)運動表現(xiàn)，增加康復(fù)效果。

3 脊髓節(jié)段處理

卒中后脊髓上下行通路的改變導(dǎo)致脊髓水平的結(jié)構(gòu)可塑性[44]。很多脊髓反射通路都參與控制牽張反射，理論上，其中任何環(huán)節(jié)的異常都會導(dǎo)致反射亢進(jìn)，從而引起痙攣狀態(tài)發(fā)生。

3.1 肌梭運動纖維驅(qū)動增加

肌梭運動系統(tǒng)(γ 運動神經(jīng)元活性)激活會增加肌梭敏感性，從而導(dǎo)致牽張反射亢進(jìn)。但針對小腿三頭肌和前臂伸肌的顯微神經(jīng)成像術(shù)研究發(fā)現(xiàn)[45?46]，與健康受試者相比，目標(biāo)肌肉的肌梭傳入神經(jīng)放電在痙攣患者中并無明顯改變，表明肌梭運動神經(jīng)纖維的功能障礙對過度活躍的牽張反射幾乎沒有影響。Macefield[47]也得出相同結(jié)論。但上述研究主要測量靜態(tài)肌梭運動驅(qū)動。在動態(tài)情況下，Mullick等[48]發(fā)現(xiàn)該驅(qū)動可能傾向于過度激活。因此，盡管現(xiàn)在普遍認(rèn)為激活的肌梭運動系統(tǒng)對于痙攣狀態(tài)的發(fā)生發(fā)展沒有貢獻(xiàn)，但仍需進(jìn)一步研究探索動態(tài)肌梭運動驅(qū)動在痙攣狀態(tài)中是否發(fā)揮作用。

3.2 遞質(zhì)釋放相關(guān)性突觸前機制

3.2.1 突觸前抑制

突觸前抑制減弱可出現(xiàn)在截癱、痙攣性多發(fā)性硬化和肌萎縮性側(cè)索硬化患者中，但與痙攣狀態(tài)的程度沒有關(guān)聯(lián)；在偏癱患者中，該抑制作用沒有發(fā)生有意義的變化[49?51]。Lamy 等[52]發(fā)現(xiàn)，突觸前Ia 抑制在腦卒中患者患側(cè)頸椎和腰椎水平均受損，而在健側(cè)影響較??；該抑制作用與痙攣狀態(tài)的嚴(yán)重程度間沒有相關(guān)性。Aymard等[53]發(fā)現(xiàn)，Ia末端突觸前抑制盡管在偏癱側(cè)橈側(cè)腕屈肌中降低，但在比目魚肌中沒有變化；因此，突觸前抑制的減少更多是痙攣狀態(tài)的相關(guān)因素，而不是基礎(chǔ)機制。

總之，大多數(shù)痙攣患者突觸前Ia抑制作用有所降低，但這種降低與痙攣狀態(tài)的嚴(yán)重程度間不存在顯著相關(guān)性，意味著突觸前Ia抑制在痙攣狀態(tài)中似乎只發(fā)揮有限的作用。

3.2.2 激活后抑制

激活后抑制是Ia傳入神經(jīng)末端的另一種突觸前機制。有研究表明[53]，橈側(cè)腕屈肌和比目魚肌H 反射的激活后抑制在痙攣型偏癱患者的受損側(cè)有所降低，這能部分解釋牽張反射亢進(jìn)。Masakado等[54]也得出類似結(jié)果。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[55]，腦卒中患者患側(cè)激活后抑制的損害程度與其痙攣狀態(tài)的嚴(yán)重程度間呈高度正相關(guān)[52]。該相關(guān)性在成年腦癱患者中也得到證明。此外，髕腱振動可以減輕腦卒中患者比目魚肌的異質(zhì)性促進(jìn)作用，提示激活后抑制在偏癱側(cè)下肢有所降低，對抑制病理性伸肌協(xié)同作用以及改善痙攣狀態(tài)有一定意義[56]。事實上，無論何種原因?qū)е碌寞d攣狀態(tài)，激活后抑制障礙似乎都是較明確的脊髓機制之一。另外，它也是衡量痙攣狀態(tài)的潛在客觀指標(biāo)，能用于評估痙攣狀態(tài)治療的有效性[57]。

3.3 突觸后抑制通路的改變

3.3.1 交互性Ia抑制

交互性Ia抑制的異常調(diào)節(jié)可能是導(dǎo)致異常牽拉反射和拮抗肌共收縮的原因之一[58]。與對照組相比，交互性Ia 抑制在截癱組中并無明顯差異，但在偏癱組中明顯降低[59]。偏癱患者橈側(cè)腕屈肌痙攣狀態(tài)的嚴(yán)重程度與雙突觸Ia抑制的程度間存在著顯著相關(guān)性；對患者的傳入纖維進(jìn)行1 Hz重復(fù)刺激，能增強從橈側(cè)腕伸肌到橈側(cè)腕屈肌的交互抑制，從而有助于減輕痙攣狀態(tài)[60]。Crone 等[61]發(fā)現(xiàn)，刺激受試者腓神經(jīng)后，健康對照組產(chǎn)生短時程抑制，而痙攣型偏癱和脊髓損傷患者產(chǎn)生了易化作用，這種易化在痙攣狀態(tài)的發(fā)展中可能起一定作用。Fujiwara等[62]和Okuyama 等[63]發(fā)現(xiàn)，只有交互抑制的第3 階段與腦卒中患者上肢屈肌的痙攣狀態(tài)相關(guān)，這可能與腦損傷后脊髓上通路的調(diào)節(jié)異常有關(guān)。

綜上，交互Ia 抑制的調(diào)節(jié)異常對痙攣狀態(tài)的作用基本肯定，它也是評估脊髓長期可塑性的有用工具之一[64]。

3.3.2 非交互性Ib抑制

非交互性Ib 抑制作用在腦卒中偏癱患者的健側(cè)仍有保留，而在痙攣側(cè)則被易化作用所取代[65]。Morita 等[66]發(fā)現(xiàn)，在拮抗肌收縮期間，痙攣型截癱患者Ib抑制調(diào)節(jié)有所不足。抑制性和興奮性Ib途徑間平衡的改變可能是痙攣狀態(tài)發(fā)生的機制之一。

3.3.3 回返性抑制

回返性抑制對改善肌肉生理性震顫有重要作用[67]，在大部分痙攣患者靜止時通常正?；蚵杂性黾覽68?70]。A 型肉毒毒素治療后，痙攣患者從比目魚肌(注射肌肉)至股四頭肌(注射肌肉)的異源回返性抑制有所減少[71?72]?；胤敌砸种频母淖冊诏d攣狀態(tài)的發(fā)生發(fā)展中似乎未起到關(guān)鍵作用，但可為治療痙攣狀態(tài)提供一定思路。

3.3.4 Ⅱ組肌梭傳入途徑

痙攣患者的肌張力亢進(jìn)與Ⅱ組傳入路徑的釋放有關(guān)[73]。當(dāng)下肢處于靜息狀態(tài)時，脊髓I組和Ⅱ組傳入神經(jīng)共同介導(dǎo)的促進(jìn)作用在腦卒中偏癱患者中明顯增加，但該促進(jìn)作用與痙攣程度之間未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性[74]。在步行過程中，腦卒中患者偏癱側(cè)Ⅱ組興奮作用也明顯增加，可歸因于下行控制途徑的可塑性適應(yīng)[75]。使用替扎尼定能減弱偏癱患者痙攣側(cè)股四頭肌運動神經(jīng)元I組和Ⅱ組的促進(jìn)作用，使下肢痙攣狀態(tài)持續(xù)下降，證明Ⅱ組通路的過度興奮與下肢痙攣狀態(tài)可能存在著一定關(guān)系[76]。

3.4 運動神經(jīng)元固有性質(zhì)的改變

腦卒中患者來源于腦干的單胺能通路代償性增強，導(dǎo)致運動神經(jīng)元過度興奮，牽張反射和強直振動反射過度活躍[77?78]。運動神經(jīng)元持續(xù)性內(nèi)向電流改變在腦癱兔和脊髓損傷小鼠的痙攣中起一定作用[79?80]。但也有研究表明[81]，偏癱側(cè)運動神經(jīng)元持續(xù)性內(nèi)向電流并沒有明顯增加；相反，痙攣肌肉低閾值運動單元的放電可能歸因于脊髓節(jié)段或脊髓上中樞對運動神經(jīng)元池產(chǎn)生的低水平去極化突觸驅(qū)動。Mottram 等[82]在偏癱患者中也未得出陽性結(jié)果。

到目前為止，對痙攣狀態(tài)嚴(yán)重程度的臨床評估，以及對潛在病理生理學(xué)機制的測量技術(shù)仍不夠敏感，準(zhǔn)確度也不高。開發(fā)相關(guān)新技術(shù)進(jìn)行研究非常必要。此外，痙攣狀態(tài)并非由單一機制引起，而是由錯綜復(fù)雜的脊髓網(wǎng)絡(luò)共同作用所致，各個機制之間存在相關(guān)性，對痙攣狀態(tài)的機制進(jìn)行簡化概括會存在一定問題。我們需要了解痙攣狀態(tài)患者脊髓網(wǎng)絡(luò)變化參數(shù)的相關(guān)性，以詳細(xì)了解痙攣狀態(tài)的病理生理學(xué)機制。

4 外周生物力學(xué)改變

由于虛弱、不良的姿勢以及痙攣狀態(tài)等多種因素影響，腦卒中患者部分肌肉會固定于縮短位置，造成該部分肌肉肌纖維縮短，串聯(lián)肌節(jié)數(shù)減少，結(jié)締組織增生等，從而降低肌肉順應(yīng)性，增強肌肉對被動牽拉的抵抗力，減小關(guān)節(jié)活動范圍[83]。肌張力亢進(jìn)包括主動(反射性)和被動(非反射性)兩部分，前者和痙攣狀態(tài)相關(guān)，而后者是肌肉結(jié)締組織機械性變化，與運動速度無關(guān)[84]。在慢性痙攣型偏癱患者中，偏癱側(cè)非反射性僵硬大于健側(cè)和對照組[85?87]。被動僵硬與反射性亢進(jìn)強烈相關(guān)，表明可以通過降低被動僵硬治療痙攣狀態(tài)，改善功能[88]。需要注意的是，常規(guī)臨床檢查很難有效區(qū)分反射性興奮和肌肉組織的繼發(fā)性改變對肌張力產(chǎn)生的影響。應(yīng)用Ashworth 量表評定時，會高估痙攣狀態(tài)的嚴(yán)重程度[89]。Tardieu量表對區(qū)分痙攣狀態(tài)和攣縮更加敏感，但仍是定性測量，且具主觀性[90]。結(jié)合生物力學(xué)和電生理測量也不失為一種好的評估方法[91]。

肌肉生物力學(xué)參數(shù)的變化對腦卒中患者的牽張反射有重要影響[92]。給予一定量牽拉刺激時，拉力在伸展程度較小的肌肉中能得到更有效傳遞，從而增強肌梭反應(yīng)，導(dǎo)致肌肉過度活躍[83]。人的肢體短期固定會增加周圍神經(jīng)興奮性[93]；而長時間固定會導(dǎo)致可逆的神經(jīng)可塑性改變，增加皮質(zhì)脊髓系統(tǒng)興奮性[95?95]。肢體固定8 h足以調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性，增加對后續(xù)運動訓(xùn)練的可塑性反應(yīng)[96]。但Liepert等[97]和Kaneko等[98]發(fā)現(xiàn)，肢體的固定會導(dǎo)致與目標(biāo)肌肉自主運動相關(guān)的大腦皮質(zhì)區(qū)域面積減少，興奮性降低。此外，上肢的短期固定可通過減少本體感覺輸入，導(dǎo)致半球間初級運動皮質(zhì)不平衡，增加同側(cè)興奮性，降低對側(cè)興奮性[99]，從而促進(jìn)痙攣狀態(tài)發(fā)生。上述研究的差異性可能取決于肢體失用的時間。

總之，肌張力亢進(jìn)的兩個組成部分之間緊密聯(lián)系。在預(yù)后不良和恢復(fù)較差的腦卒中患者中，周圍組織的變化能先于神經(jīng)反射變化被識別，這有助于早期干預(yù)，預(yù)防痙攣狀態(tài)等嚴(yán)重并發(fā)癥[100]。因此，應(yīng)該準(zhǔn)確識別并診斷慢性腦卒中患者中存在的非反射性被動僵硬，提供針對性治療。

5 總結(jié)與展望

在多種因素作用下，痙攣狀態(tài)的表現(xiàn)形式并不單一，有必要對其進(jìn)行明確定義并采取有效的評估措施。目前，卒中后痙攣狀態(tài)的發(fā)生被認(rèn)為是脊髓上驅(qū)動、脊髓節(jié)段處理和外周機械改變共同作用的結(jié)果，其本質(zhì)屬脊髓反射通路失去脊髓上抑制性調(diào)控，通過不同水平功能重組發(fā)生的一種適應(yīng)不良表現(xiàn)。今后應(yīng)該評估損傷初期神經(jīng)中樞結(jié)構(gòu)和功能的完整性，縱向研究不同階段大腦的激活情況，開發(fā)電生理技術(shù)研究腦?脊髓網(wǎng)絡(luò)中變化參數(shù)的相關(guān)性，制定個體化康復(fù)方案，及早保護大腦未受損區(qū)域，增強皮質(zhì)脊髓神經(jīng)可塑性，減少痙攣狀態(tài)的發(fā)生并促進(jìn)功能恢復(fù)。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。