李富林, 王超群, 尹東

廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院關(guān)節(jié)·運動醫(yī)學(xué)科(廣西南寧 530021)

關(guān)節(jié)置換是治療晚期骨關(guān)節(jié)炎以及其他關(guān)節(jié)疾患最有效的辦法[1]。然而，由于關(guān)節(jié)置換本身帶來的疼痛常導(dǎo)致術(shù)后難以忍受的中重度疼痛[2]，可能影響患者術(shù)后快速康復(fù)及降低患者滿意度，且患者術(shù)后惡心嘔吐(PONV)的風(fēng)險高，也會進一步降低了患者的滿意度，文獻指出全髖關(guān)節(jié)置換(THA)術(shù)后患者不滿意的可能性是術(shù)前的4倍[3]。此外，圍手術(shù)期產(chǎn)生的炎性物質(zhì)以及麻醉鎮(zhèn)痛藥物引起的PONV，也會進一步加劇圍手術(shù)期術(shù)后的疼痛、疲勞以及PONV，影響術(shù)后康復(fù)，從而延長住院時間[4-5]。因此，減少術(shù)后炎癥反應(yīng)，減輕術(shù)后疼痛，降低PONV發(fā)生率，減少術(shù)后疲勞，對于改善臨床療效，加速患者術(shù)后康復(fù)，降低醫(yī)療系統(tǒng)成本，提高患者滿意度具有較大的臨床意義[2, 6]。地塞米松(dexamethasone,Dexa)屬于糖皮質(zhì)激素，具有顯著抗炎作用的甾體激素，目前已應(yīng)用于包括關(guān)節(jié)置換在內(nèi)的多個外科領(lǐng)域，能夠有效減少PONV，改善疲勞，現(xiàn)已逐步成為關(guān)節(jié)置換多模式鎮(zhèn)痛方案的一部分[7-8]。然而，由于臨床的異質(zhì)性，關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的最佳時機、方式和劑量尚不明確[9]。根據(jù)臨床研究，糖皮質(zhì)激素常在發(fā)病的2 h內(nèi)應(yīng)用[8,10]，此外，由于不良反應(yīng)相對較低，大多數(shù)給藥方案為靜脈使用單次短劑量[11-12]，然而，一些患者仍然遭受疼痛、疲勞和PONV[8,13]。

1 Dexa藥理學(xué)特點與作用

Dexa的線性分子式C22H29FO5，為392.46，常用的是其磷酸鈉鹽，為無色澄明液體或者白色凍干粉劑，可用注射用水、50 g/L葡萄糖注射液、生理鹽水等溶劑稀釋。其衍生物可包括氫化可的松、潑尼松等，其主要藥理作用為抗炎、抗毒、抗過敏、抗風(fēng)濕、抗休克等，在臨床中使用較為廣泛。Dexa血漿半衰期約為190 min，組織半衰期為3 d，屬于長效糖皮質(zhì)激素，而肌內(nèi)注射地塞米松磷酸鈉或地塞米松醋酸酯分別于1 h和8 h達血藥濃度峰值。Dexa血漿蛋白結(jié)合率不高，0.75 mg抗炎活性相當于5 mg潑尼松龍，抗炎、抗過敏和抗毒作用較潑尼松更強，而水鈉潴留和促進排鉀作用較弱，可肌內(nèi)注射或靜脈滴注對垂體-腎上腺抑制作用較強[14-16]。

2 Dexa用法用量

Dexa應(yīng)用于治療不同疾病有不同的用法，可靜脈滴注、靜脈注射、口服、局部應(yīng)用及肌內(nèi)注射，疾病不同時，用量差別巨大[10,17]。而關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期Dexa的用法用量，目前仍沒有統(tǒng)一的結(jié)論。在實際工作中，臨床醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗，Dexa有多種用法、用量，且不同的用法用量所得的結(jié)論有所差異。為此，國內(nèi)外對此做了一些研究[16,18-22]。我們可以看到，臨床上關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期Dexa可以在術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后以靜脈、口服、局部用藥等方式給藥，目前文獻報道多以靜脈使用為主，使用劑量均為小劑量，均能不同程度地降低關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期疼痛以及PONV等并發(fā)癥。但是，目前仍沒有統(tǒng)一標準關(guān)于何種用法、何種用量才是最為安全、有效。筆者認為，尚需學(xué)者的進一步研究。

3 Dexa臨床療效

3.1 Dexa對減輕關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛療效 Dexa減輕外科術(shù)后的疼痛，主要是依靠糖皮質(zhì)激素強大的抗炎作用，能抑制多種原因造成的炎癥反應(yīng)。在炎癥發(fā)生早期，糖皮質(zhì)激素可通過提升血管的緊張性達到降低毛細血管的通透性、減輕充血，同時它還抑制了白細胞浸潤，進一步減少炎性因子的釋放。另一方面，它還增加了大腦內(nèi)具有止痛作用的內(nèi)啡肽釋放，從而更進一步減輕術(shù)后的疼痛癥狀[23]。目前研究顯示，Dexa能有效減輕關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的疼痛。Meng等[24]通過研究隨機對照試驗薈萃分析，納入4項隨機對照試驗，共361例，統(tǒng)計患者術(shù)后12 h和48 h VAS評分，Dexa組患者VAS評分較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，證明了Dexa可明顯降低關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛，但也明確指出，需要進一步的高質(zhì)量的隨機對照試驗來確定Dexa減輕關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛的最佳劑量。Backes等[25]進行了一項前瞻性隨機對照試驗，將120例擬行全髖/膝關(guān)節(jié)置換患者隨機分為Dexa組以及對照組，Dexa組在術(shù)中及術(shù)后24 h各予10 mg Dexa靜脈注射，空白組予相同劑量生理鹽水靜脈注射，結(jié)果證實Dexa組患者術(shù)后疼痛明顯較空白組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而Ikeuchi等[26]則通過前瞻性隨機對照試驗，證實了在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)Dexa局部應(yīng)用對減輕疼痛有明確的療效。此外，Sculco等[27]通過前瞻性試驗研究指出，術(shù)前2 h口服20 mg Dexa，然后靜脈注射2次100 mg氫化可的松，與安慰劑組相比，手術(shù)當天和術(shù)后第2天試驗組疼痛較對照組明顯減輕(P<0.05)。雷一霆等[28]在THA中通過運用單次Dexa靜脈注射同樣得出相似結(jié)論。此外，也有學(xué)者指出，Dexa聯(lián)合局麻藥可更有效減輕患者關(guān)節(jié)置換術(shù)后的疼痛[29-30]。以上研究均得出了Dexa可有效減輕關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的疼痛，但是，仍沒有文獻指出，何種劑量才是最佳的，筆者認為尚需進一步的研究。

3.2 Dexa對降低關(guān)節(jié)置換PONV的療效 PONV是指各種原因?qū)е律窠?jīng)及隔肌受刺激而產(chǎn)生隔肌收縮，使得胃內(nèi)容物迅速從口腔噴出的保護性反射。隨著社會發(fā)展，麻醉藥品和技術(shù)得到了很大提升，但是人工關(guān)節(jié)置換PONV仍是十分常見的并發(fā)癥，另一方面，炎癥成分和麻醉鎮(zhèn)痛藥物的使用通常會進一步增加了PONV的發(fā)生率[20]。有文獻指出，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后PONV的平均發(fā)生率高達19%，且在高風(fēng)險患者則超過50%，嚴重影響了患者滿意度[3, 31-32]。因此，如何降低關(guān)節(jié)置換術(shù)后PONV發(fā)生率逐步成為了關(guān)節(jié)外科醫(yī)師關(guān)注的熱點。Lei等[20]將210例患者隨機分為3組。A組為對照組，靜脈注射生理鹽水3次，2 mL/次；B組在麻醉誘導(dǎo)前及3 h后靜脈注射Dexa 2次，10 mg (2 mL)/次及24 h后注射2 mL生理鹽水；C組患者則在術(shù)前、3 h及24 h后接受3次10 mg(2 mL)Dexa靜脈注射。研究表明，A、B和C三組患者PONV發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，C組患者較A組和B組明顯降低，且術(shù)后需要予藥物止吐干預(yù)頻次也明顯減少(P<0.05)。Tammachote等[33]則在一項雙盲前瞻性隨機對照試驗中，Dexa組術(shù)前予0.15 mg/kg Dexa靜脈注射，空白組則予相同劑量生理鹽水靜脈注射，統(tǒng)計Dexa組術(shù)后PONV發(fā)生率為58%(29/50)，而空白組為84%(42/50)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，從而證實了Dexa可有效降低膝關(guān)節(jié)置換PONV發(fā)生率，其他學(xué)者亦得到相似的結(jié)論[34]。盡管如此，目前證實Dexa能降低關(guān)節(jié)置換PONV發(fā)生率仍缺乏多中心、大樣本研究。

3.3 Dexa對降低關(guān)節(jié)置換術(shù)后認知功能障礙的影響 目前，國內(nèi)有學(xué)者陸續(xù)報道了地塞米松對關(guān)節(jié)置換術(shù)后譫妄(POD)和認知功能障礙(POCD)的影響，這種情況在老年人中更為常見[35]。呂學(xué)文等[35]通過研究行人工關(guān)節(jié)置換術(shù)前1 h分別靜脈注射Dexa 10 mg(D1組)，Dexa 20 mg(D2組)，生理鹽水(對照組)。結(jié)果顯示D1、D2組患者術(shù)后1、3、7 d譫妄及認知功能障礙發(fā)生率均低于C組(P<0.05)。D1、D2組患者術(shù)后1、3、7 d譫妄及認知功能障礙發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。證實了術(shù)前應(yīng)用Dexa可降低關(guān)節(jié)置換術(shù)后老年患者譫妄及認知功能障礙的發(fā)生率。馮安琪[36]則通過前瞻性研究術(shù)前應(yīng)用不同劑量的Dexa對關(guān)節(jié)置換術(shù)后老年患者POCD的影響，結(jié)果證實術(shù)前應(yīng)用Dexa 0.15 mg/kg較0.05 mg/kg更能降低POCD的發(fā)生率。此外，馮安琪等[37]在另外一項研究中同樣得出相似結(jié)論。因此，我們有理由相信，Dexa對降低關(guān)節(jié)置換后POD和POCD的發(fā)生率有一定的效果。

4 關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期應(yīng)用Dexa并發(fā)癥

關(guān)于關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期應(yīng)用Dexa的并發(fā)癥，其安全性往往更備受關(guān)注，這也是Dexa在臨床上受到一些學(xué)者質(zhì)疑。一般說來，關(guān)于關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期應(yīng)用Dexa，我們更為關(guān)注的是切口并發(fā)癥、胃腸道出血。Klement等[38]通過回顧性研究，共收集了7 910例患者靜脈血栓栓塞(VTE)發(fā)生率、90 d再入院率、切口并發(fā)癥、假體周圍關(guān)節(jié)感染(PJI)，其中，1 293例患者接受了單次術(shù)中靜脈注射的Dexa(8～10 mg)。研究顯示，術(shù)中單次低劑量Dexa能降低90 d再入院率，且不增加切口并發(fā)癥、PJI及VTE發(fā)生率，證實小劑量Dexa是一種安全、有效的輔助藥物。同樣，不少學(xué)者均得出關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期應(yīng)用Dexa可減輕術(shù)后疼痛、降低PONV發(fā)生率同時不增加切口感染以及胃腸道出血等并發(fā)癥[16, 18-22]。亦有學(xué)者深入研究糖尿病患者關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期應(yīng)用Dexa并發(fā)癥發(fā)生情況。Godshaw等[39]回顧性分析納入研究的3 743例患者，應(yīng)用Dexa干預(yù)患者共1 426例，研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者總體感染率較高，但這與靜脈注射Dexa無關(guān)，也與術(shù)后血糖水平升高無關(guān)。在該研究人群中，關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期靜脈注射Dexa并不會增加PJI發(fā)生率，對于接受Dexa的患者是安全的。其他學(xué)者也得出相似的結(jié)論[40]。而O′Connell等[41]則指出，糖尿病患者行關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期服用Dexa導(dǎo)致術(shù)后24 h及72 h血糖增高，建議這類患者慎用Dexa。此外，一些學(xué)者指出，感染和消化道出血是關(guān)節(jié)置換嚴重并發(fā)癥，其發(fā)病率和病死率將相應(yīng)增加，考慮到糖皮質(zhì)激素可能會增加潛在的風(fēng)險和不良反應(yīng)，Dexa安全性尚未完全闡明，臨床上仍需慎用[42]。由此，筆者認為，關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期應(yīng)用Dexa仍需更多試驗進一步證實其安全性，尤其是對于糖尿病患者。

5 關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期應(yīng)用Dexa現(xiàn)實意義

不少文獻報道了小劑量Dexa在關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期應(yīng)用是有效、安全的。在不增加并發(fā)癥前提下，能降低術(shù)后疼痛，減少PONV發(fā)生率，加速患者術(shù)后康復(fù)，縮短患者平均住院日，提高患者滿意度，且不增加患者術(shù)后切口感染及胃腸道出血等嚴重并發(fā)癥的風(fēng)險[16, 18-22]。目前我國人口日益增長，國家倡導(dǎo)優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源下沉政策一定程度上緩解了大醫(yī)院一床難求的局面，但床位緊張形勢仍十分迫切，且目前我國醫(yī)保資金十分緊張，如何降低患者醫(yī)保費用也是我們亟需解決的問題。Backes等[25]通過對120例行全髖關(guān)節(jié)置換患者進行前瞻性隨機對照試驗，術(shù)中應(yīng)用10 mg Dexa可以減輕患者術(shù)后疼痛，降低PONV發(fā)生率，提高了患者手術(shù)滿意度，加速患者術(shù)后康復(fù)，縮短了平均住院日近1.2 d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Lei等[20]通過多次小劑量Dexa同樣證實了其可以縮短平均住院日，并且一定程度上降低了患者平均住院費用，從而減輕了患者經(jīng)濟負擔(dān)，也有助于緩解醫(yī)保資金壓力。

6 展望

越來越多研究指出，Dxea能減輕關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛，減少PONV發(fā)生率，縮短平均住院日，且合理應(yīng)用小劑量Dexa并沒有增加術(shù)后切口感染、胃腸道出血等嚴重并發(fā)癥，這為關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期加速康復(fù)管理開辟了一個新思路。但是，需要指出的是，目前在國內(nèi)關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期應(yīng)用Dexa報道并不多，最佳劑量尚不明確，國際對關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期應(yīng)用Dexa大樣本、多中心研究也十分稀缺，而且，目前文獻也指出對Dexa是否增加關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期不良反應(yīng)風(fēng)險仍無定論[8, 16, 20, 24, 42-44]。因此，我們?nèi)孕韪啻髽颖?、多中心研究進一步證實關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期應(yīng)用Dexa的有效性與安全性。