于少泓，張豪杰，張通

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，山東濟南市 250001；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，山東濟南市 250001；3.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市 100068；4.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院，北京市100068

腦卒中是我國成年人致死、致殘的首位病因[1]，其中缺血性腦卒中占70%以上。大腦的結(jié)構(gòu)和功能復(fù)雜，多個神經(jīng)元、神經(jīng)元集群、腦區(qū)相互連接，形成龐雜的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，形成腦網(wǎng)絡(luò)環(huán)路[2]。腦缺血缺氧時，神經(jīng)元凋亡、壞死，腦網(wǎng)絡(luò)環(huán)路受損，出現(xiàn)運動、認知、言語、平衡等功能障礙[3?4]。其中，50%以上腦卒中患者出現(xiàn)肢體運功功能障礙，生活質(zhì)量降低[5?6]。

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fM?RI)以其高分辨率、非侵入性、無創(chuàng)性的動態(tài)可視化檢測方式，成為腦神經(jīng)功能損傷的熱點研究方法。fMRI 通過檢測血液中血紅蛋白，了解大腦血流動力學(xué)改變，定位腦神經(jīng)元和腦區(qū)激活區(qū)域。氧是中樞神經(jīng)發(fā)揮功能的基礎(chǔ)，血紅蛋白是氧的載體，分為氧合血紅蛋白(oxygenated haemoglobin,HbO2)和脫氧血紅蛋白(deoxygenated haemoglobin,Hb)。HbO2為抗磁性，Hb則為順磁性。當血液中Hb 與HbO2的比率改變時，該區(qū)域fM?RI 信號改變[7?8]。fMRI 信號對血管緊張活動敏感，能快速、準確描述大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)環(huán)路的神經(jīng)元活動，探索大腦不同區(qū)域間的相互聯(lián)系，分析大腦兩側(cè)半球信號之間的相關(guān)性[9]。

多種康復(fù)療法可誘導(dǎo)腦卒中患者腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)環(huán)路重塑，促進功能恢復(fù)，尤其是運動功能。除常規(guī)物理治療和作業(yè)治療外，還涌現(xiàn)了鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)(mirror neuron system,MNS)療法、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)、經(jīng)顱電刺激(transcranial electric stimulation,TES)、針灸等獨具特色的治療手段。通過fMRI 了解這些特色治療技術(shù)對腦功能網(wǎng)絡(luò)環(huán)路的作用，有助于制定精準、個體化的治療方案。

1 腦卒中運動功能障礙的fMRI特征

Farinelli 等[10]發(fā)現(xiàn)，臨床癥狀穩(wěn)定的腦卒中患者，病灶多位于皮質(zhì)下；后扣帶回(posterior cingulate cortex,PCC)雖沒有結(jié)構(gòu)損傷，但功能降低，推測皮質(zhì)下?lián)p傷是導(dǎo)致PCC功能異常和相關(guān)行為異常的中心環(huán)節(jié)。王想敏等[11]發(fā)現(xiàn)，單側(cè)運動功能障礙皮質(zhì)下卒中患者，病灶附近的內(nèi)囊、基底節(jié)和丘腦低頻振蕩振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)下降，提示皮質(zhì)下?lián)p傷能影響鄰近腦區(qū)的神經(jīng)活動。楊浩等[12]發(fā)現(xiàn)，單側(cè)皮質(zhì)下卒中后輕度和重度運動功能障礙患者，病灶側(cè)枕中回和病灶對側(cè)顳上回與患者上肢、手和腕的Fugl?Meyer評定量表(Fugl?Meyer Assessment,FMA)運動功能評分呈正相關(guān)，而靜態(tài)神經(jīng)功能活動異常與運動功能障礙嚴重程度密切相關(guān)，主要涉及鄰近病灶的皮質(zhì)下組織和遠離病灶的皮質(zhì)。姜思竹等[7]發(fā)現(xiàn)，腦卒中偏癱患者恢復(fù)期，雙側(cè)腦半球皮質(zhì)功能減弱和增強并存：半球間網(wǎng)絡(luò)連接減弱，而半球內(nèi)連接增強。

以上研究表明，伴運動功能障礙的皮質(zhì)下卒中不僅可使鄰近腦區(qū)神經(jīng)功能出現(xiàn)異常，還可涉及遠端皮質(zhì)功能和對側(cè)腦區(qū)的神經(jīng)活動，腦卒中的局部病灶可影響腦網(wǎng)絡(luò)環(huán)路上相關(guān)腦區(qū)的功能。

2 MNS療法

MNS 是在觀察動作和想象執(zhí)行動作時放電的一類神經(jīng)元，可通過觀察他人的行為激活相應(yīng)的運動皮質(zhì)[13]。MNS在動作觀察、動作模仿、運動想象、運動學(xué)習(xí)時興奮，當肢體強化訓(xùn)練不能滿足康復(fù)需要、殘余運動功能極為有限時，MNS 療法是一種較佳的選擇[14]。常用的MNS 療法有動作觀察療法(action observation,AO)、動作執(zhí)行鏡像視覺反饋療法(action execution with mirror visual feedback,MVF)。通過MNS 可實現(xiàn)視覺信息啟動運動皮質(zhì)，使腦網(wǎng)絡(luò)環(huán)路重塑，達到恢復(fù)運動功能的目的[15?17]。

AO 誘導(dǎo)的MNS激活可能促進皮質(zhì)運動回路重組，從而改善腦卒中患者的運動功能[18]。Dettmers等[19]和Garrison等[20]分別對腦卒中患者進行AO 干預(yù)，治療后，患者額葉、頂葉、顳葉和枕葉等廣泛區(qū)域的MNS 被激活，包括初級運動皮質(zhì)和其他運動皮質(zhì)執(zhí)行區(qū)域。Brunner 等[21]發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者的行為改善與AO 的神經(jīng)反應(yīng)相關(guān)，手臂運動功能改善與小腦和運動前區(qū)的激活有關(guān)，AO 誘導(dǎo)的神經(jīng)反應(yīng)可能是預(yù)測患者前3 個月手臂運動功能恢復(fù)的指標。朱美紅等[22]對腦卒中患者進行MVF訓(xùn)練8周，發(fā)現(xiàn)MNS與上肢運動功能有關(guān)腦區(qū)的興奮相關(guān)，有益于患者上肢運動功能的早期改善。Saleh 等[23]對腦卒中患者進行MVF 治療，發(fā)現(xiàn)MVF 可招募鏡像神經(jīng)元，促進同側(cè)初級運動皮質(zhì)受損區(qū)重塑，增加同側(cè)初級軀體感覺和初級運動皮質(zhì)間的連接；MVF 的誘導(dǎo)效應(yīng)是MNS 視覺和本體感覺輸入所致，具有激活同側(cè)初級運動皮質(zhì)的作用。長期MVF 可激活腦卒中患側(cè)半球，恢復(fù)半球間平衡[19,24]。

腦卒中后的典型病理變化是損傷側(cè)腦半球活動抑制，而未損傷或損傷較小側(cè)的腦半球由于競爭性抑制的減弱而增強。腦卒中患者運動功能恢復(fù)可通過恢復(fù)半球間的平衡和促進患側(cè)運動皮質(zhì)神經(jīng)可塑性實現(xiàn)。MNS 激活在AO 和MVF 誘導(dǎo)的運動功能可塑性中起關(guān)鍵作用。AO 僅需視覺觀看，患者耐受性較好；MVF 在觀察時還需要患者自己進行雙側(cè)或單側(cè)運動。AO和MVF 激活的MNS 有差異：AO 可引起額葉、頂葉、顳葉和枕葉的廣泛激活；而MVF的激活區(qū)主要覆蓋額葉和頂葉結(jié)構(gòu)，且MVF 能通過調(diào)節(jié)半球間不平衡而促進腦卒中恢復(fù)，MNS 的募集可能是潛在的神經(jīng)機制之一[25]。AO 與MVF 的療效與運動皮質(zhì)的激活有關(guān)，促進患者運動再學(xué)習(xí)[26]。

3 rTMS

rTMS通過導(dǎo)電線圈產(chǎn)生磁場，調(diào)節(jié)被刺激腦區(qū)神經(jīng)興奮，對運動皮質(zhì)神經(jīng)突觸、運動神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)有調(diào)節(jié)作用，促進腦功能恢復(fù)[27?28]。rTMS 的效果取決于病變大小、部位和發(fā)病時間；rTMS 的作用機制與rTMS 脈沖頻率密切相關(guān)，5～20 Hz 的高頻刺激增加皮質(zhì)興奮性，而1 Hz 左右的低頻刺激則降低皮質(zhì)興奮性[29?30]。

rTMS 刺激相應(yīng)腦區(qū)可上調(diào)病理性欠興奮組織或下調(diào)病理性過度興奮組織[31]。Ueda 等[32]對腦卒中患者健側(cè)腦半球施加1 Hz 低頻rTMS，明顯提高雙側(cè)中央前回間的連接。Demirtas Tatlidede 等[31]對重度腦卒中患者健側(cè)大腦半球施加1 Hz 低頻rTMS 刺激，治療后胼胝體運動纖維的各向異性分數(shù)(fraction anisotropy,FA)與運動功能改善呈正相關(guān)。胡曉宏[33]對腦梗死后運動功能障礙患者采用rTMS 治療，治療后患側(cè)初級運動區(qū)(M1)皮質(zhì)增厚，局部一致性(regional homogeneity,ReHo)降低，提示大腦從代償向自我修復(fù)轉(zhuǎn)變。杜鵑[34]對腦卒中患者分別對患側(cè)和健側(cè)行高、低頻rTMS，高頻組患側(cè)M1區(qū)和輔助運動區(qū)(supplementary motor area,SMA)激活增加，低頻組健側(cè)M1 區(qū)激活降低；與低頻組相比，高頻組M1 區(qū)和SMA 區(qū)激活增加。歐洲腦卒中rTMS 循證治療指南指出[35]，健側(cè)M1 區(qū)低頻rTMS有利于急性期手運動功能恢復(fù)(A 級證據(jù))；患側(cè)M1 區(qū)高頻rT?MS有利于急性期運動恢復(fù)(B級證據(jù))。

腦卒中后恢復(fù)不良的患者，雙側(cè)運動皮質(zhì)間半球間抑制失衡[36]，健側(cè)對患側(cè)的抑制作用增強。上調(diào)患側(cè)半球或下調(diào)健側(cè)半球的興奮，可恢復(fù)半球間平衡。rTMS通過高頻或低頻刺激，興奮或抑制相應(yīng)腦區(qū)，改變局部皮質(zhì)興奮性或神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連通性，使半球間的皮質(zhì)激活平衡[37?39]。腦半球間的信息溝通通過胼胝體介導(dǎo)，也可在遠離刺激部位的腦區(qū)間增加功能聯(lián)系，提高腦的適應(yīng)性和可塑性，恢復(fù)運動功能。

4 TES

TES 是一種非侵入大腦功能調(diào)控方法，腦卒中康復(fù)常用經(jīng)顱直流電(transcranial direct current stimulation,tDCS)，它通過頭皮上的刺激電極傳輸?shù)蛷姸入娏?，其中陽極增加皮質(zhì)興奮性，陰極降低皮質(zhì)興奮性，以此調(diào)節(jié)突觸、神經(jīng)元的興奮，改善患者臨床癥狀[40?41]，具有無痛、安全、操作便捷等優(yōu)點。

在腦卒中急性期，同側(cè)和/或?qū)?cè)M1 的tDCS 刺激是最常見的方法。di Lazzaro 等[42]通過雙側(cè)刺激，顯著促進腦半球間的平衡。Lüdemann?Podubecká 等[43]的研究顯示，tDCS 與重度腦卒中后患肢功能改善相關(guān)，但療效與疾病嚴重程度有關(guān)，重度腦卒中對tDCS 的反應(yīng)可能降低。腦卒中重癥患者早期tDCS干預(yù)效果可能不明顯；但慢性期，對大腦M1 區(qū)、運動前區(qū)等運動相關(guān)腦區(qū)行tDCS，運動功能可有顯著恢復(fù)。腦卒中慢性期行同側(cè)M1陽極tDCS，患者運動皮質(zhì)興奮性增強；如慢性期存在嚴重運動障礙，對側(cè)運動皮質(zhì)陰極tDCS效果更佳。因此，tDCS的療效與疾病嚴重程度、刺激類型和時間窗等因素有關(guān)。

tDCS 對腦卒中后運動障礙的治療機制基于半球間失衡。tDCS 通過上調(diào)患側(cè)M1 區(qū)興奮性或下調(diào)對側(cè)M1 區(qū)興奮性，促進患者運動皮質(zhì)的平衡，達到治療目的。但何種方式更有效仍存有爭議[44?47]。同時，tDCS 電場范圍(刺激區(qū)域)取決于兩個電極的位置和距離，聚焦性差。雖然臨床上tDCS 已被用于腦卒中運動功能的恢復(fù)，但歐洲tDCS 應(yīng)用指南認為，對腦卒中后的運動功能恢復(fù)無A級證據(jù)[48]。

5 針灸

針灸治療腦卒中運動功能障礙有悠久歷史，治療效果包括即時效應(yīng)和累積效應(yīng)。大多數(shù)fMRI研究基于針灸的即時效應(yīng)，時間短暫[49?51]。實際上，針灸對腦卒中的累積效應(yīng)在針灸結(jié)束后較長時間達到峰值。靜息態(tài)fMRI 是大腦靜息狀態(tài)下的自發(fā)活動。在針灸結(jié)束后較長時間檢測靜息態(tài)fMRI，能更真實反映針刺的累積效應(yīng)[52]。

Chen等[51]對缺血性腦卒中左側(cè)偏癱患者針刺右側(cè)曲池、足三里，發(fā)現(xiàn)右側(cè)中央前回和額上回ReHo升高，右側(cè)頂上小葉、左側(cè)梭形回和左側(cè)SMA ReHo降低。針刺一側(cè)穴位可引起雙側(cè)腦區(qū)變化。趙義等[53?54]發(fā)現(xiàn)，左上肢偏癱患者右側(cè)錐體束有不同程度破壞、中斷、受壓和移位；針刺左側(cè)合谷、外關(guān)，雙側(cè)基底節(jié)和丘腦激活最明顯，左側(cè)額內(nèi)側(cè)回、額上回、島葉明顯激活，中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、紅核、黑質(zhì)、齒狀核、右側(cè)額葉皮質(zhì)大量激活，右枕葉、右額上回和左后扣帶回抑制。Han 等[55]針刺右側(cè)皮質(zhì)下梗死患者陽陵泉，發(fā)現(xiàn)運動前區(qū)、SMA 與緣上回間的腦網(wǎng)絡(luò)連接增強，提示右上縱束完整性是腦卒中后下肢運動障礙的潛在神經(jīng)影像標志物，針刺可增加損傷白質(zhì)束與皮質(zhì)間的聯(lián)系。

針刺可改善腦血管功能，增加血流量、血流速度、血管活性物質(zhì)，降低血液黏度、紅細胞聚集指數(shù)等，減輕炎癥和腦組織損傷[56?58]。腦卒中后，腦網(wǎng)絡(luò)環(huán)路失衡，針刺能廣泛調(diào)節(jié)全腦網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)，對雙側(cè)SMA 和中央前回進行調(diào)節(jié)，促進運動功能恢復(fù)[59?62]。但有些研究忽視了腦網(wǎng)絡(luò)是相互作用、相互影響的復(fù)雜整體，幾個腦區(qū)的變化就認為是針灸的機制，存在以偏概全的誤區(qū)；同時，不同經(jīng)絡(luò)和穴位對腦網(wǎng)絡(luò)的作用不一，需要運用多學(xué)科、多層次手段，全面闡釋針灸的治療機制。

6 小結(jié)

腦卒中致殘率很高，運動功能障礙尤為突出。針對卒中后運動功能的康復(fù)手段較多，標準不一，機制不確定。fMRI 為卒中后運動功能康復(fù)提供了新思路，可揭示腦卒中患者運動功能變化規(guī)律，指導(dǎo)康復(fù)。MNS 療法針對受損神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，刺激鏡像神經(jīng)元，有助于腦區(qū)運動皮質(zhì)功能的激活和重組；rTMS是通過脈沖磁場，在神經(jīng)組織內(nèi)誘發(fā)感應(yīng)電流，興奮或抑制神經(jīng)，調(diào)整半球間的平衡；TES和rTMS都是非創(chuàng)性的治療手段，機理是調(diào)整半球間失衡；針灸療法是中國傳統(tǒng)治療方法，對運動功能障礙有顯著療效，但由于患者病情不同，穴位、手法、時間、經(jīng)絡(luò)不同，較難揭示其機制。fMRI 已成為分析腦卒中損傷機制、神經(jīng)重塑過程以及治療后患者康復(fù)機制的工具，也可提升對腦卒中預(yù)后的判斷，選擇最適宜的治療方法，并進行療效評價。隨著技術(shù)的完善和研究規(guī)范化，fMRI 將成為揭示腦卒中后運動功能康復(fù)的有效手段。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。