張 倩，李志艷

近年來，各種原因?qū)е碌穆愿尾“l(fā)病率逐漸增高[1]，且發(fā)病年齡有年輕化的趨勢。肝纖維化是多種肝病進展的重要病理過程之一，患者可由肝纖維化逐漸進展至肝硬化，甚至肝癌，嚴(yán)重威脅著患者的生命安全。 因此，早期發(fā)現(xiàn)并準(zhǔn)確評估肝纖維化分期對治療肝纖維化有著重要作用。目前，臨床主要有3種方法診斷肝纖維化：肝穿刺活檢、血清標(biāo)志物檢測及影像學(xué)檢查。肝穿刺活檢被認(rèn)為是肝纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但它是一種有創(chuàng)檢查，不宜作為長期隨訪的檢查手段，且準(zhǔn)確性受取樣標(biāo)本限制，存在一定誤差[2-5]。血清標(biāo)志物檢測缺乏組織特異性，其檢測水平受多種代謝因素影響[6-8]，評估肝纖維化的能力受限。影像學(xué)檢查主要有超聲、CT及磁共振，超聲技術(shù)操作簡便，成本較CT及磁共振低，是當(dāng)前評估肝纖維化的首選方法。本文就目前超聲技術(shù)在肝纖維化診斷方面的研究現(xiàn)狀作一簡要綜述。

1 超聲彈性成像對肝纖維化的診斷

超聲彈性成像是近年來應(yīng)用較多的一種新型超聲檢查技術(shù)，通過將組織受壓前后回聲信號移動幅度的變化轉(zhuǎn)化為實時彩色圖像，對圖像進行數(shù)字信號或數(shù)字圖像處理，進而獲取組織內(nèi)部彈性模量的變化[9-10]。臨床上應(yīng)用較多的彈性成像技術(shù)主要有瞬時彈性成像（transient elastography,TE）、應(yīng)變力彈性成像、實時組織超聲彈性成像（real-time tissue elastography,RTE）及聲輻射力脈沖彈性成像（acoustic radiation force impulse imaging,ARFI）。其中，ARFI技術(shù)又包括剪切波速度成像（shear wave speed imaging,SWSI）和二維剪切波彈性成像（two-dimensional shear wave elastography,2D-SWE）等[11]。

1.1 TE TE技術(shù)是將超聲換能器探頭安裝在振動器軸上，通過傳感器傳遞振幅適中和低頻的振動，從而產(chǎn)生由下層組織傳播的彈性剪切波，并通過脈沖回波超聲來采集、跟蹤，測量其在體內(nèi)的傳播速度，最后根據(jù)特定算法將剪切波速度轉(zhuǎn)換為硬度值。肝臟質(zhì)地越硬，超聲剪切波在肝內(nèi)的傳播速度越快，得到的肝臟硬度值（liver stiffness measure,LSM）越大。TE技術(shù)目前已被WHO、美國肝病學(xué)會、歐洲肝病協(xié)會及我國《慢性乙型肝炎防治指南》推薦為評估慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）、慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C,CHC）患者肝纖維化程度的重要方法[12-15]，此外，隨著TE技術(shù)的不斷發(fā)展，其應(yīng)用不再局限于病毒性肝炎，也逐步開始應(yīng)用于酒精性肝炎、藥物性肝損傷、原發(fā)性膽汁性肝硬化等慢性肝病導(dǎo)致的肝纖維化的評估中。Lima等[16]將117例成人肝血吸蟲病患者分為無纖維化、輕中度纖維化和重度纖維化3組，每組的平均LSM分別為4.7 kPa、9.3 kPa、10.3 kPa，3組之間的LSM差異有統(tǒng)計學(xué)意義。進一步研究發(fā)現(xiàn)，輕中度纖維化及重度纖維化的ROC曲線下面積分別為0.927、0.791。診斷輕中度纖維化的最佳截斷值為6.1 kPa，敏感度為88.3%，特異度為82.5%，準(zhǔn)確度為86%。診斷重度纖維化的截斷值為8.9 kPa，敏感度為69.0%，特異度為75.0%，準(zhǔn)確度為73%。結(jié)果表明，TE技術(shù)在血吸蟲性肝纖維化的診斷中是有效的，LSM與血吸蟲病的臨床表現(xiàn)有很強的相關(guān)性。武永萍等[17]用FibroTouch 檢測儀（海斯凱爾公司）對220例CHB患者的LSM進行檢測，并與患者病理結(jié)果比對，發(fā)現(xiàn)LSM與肝纖維化程度呈正相關(guān)，TE技術(shù)在診斷肝纖維化S1～S4期時的臨界值分別為 6.2 kPa、7.6 kPa、9.1 kPa、10.5 kPa，其診斷的特異度分別為81.2%、77.5%、94.3%、97.8%，靈敏度分別為71.2%、74.6%、86.2%、87.9%，研究結(jié)果表明TE技術(shù)對肝纖維化程度的診斷，特別是S3期以上的肝纖維化的診斷特異度和靈敏度更高。但是該技術(shù)會受轉(zhuǎn)氨酶升高、肋間隙過窄、肥胖、膽囊及肝內(nèi)較大管道系統(tǒng)等因素的影響，且因無圖像輔助，取樣精確度受到一定限制[18-19]。

目前，臨床應(yīng)用較多的彈性成像檢測設(shè)備主要有兩種，法國Echosens公司生產(chǎn)的FibroScan及我國海斯凱爾公司自主研發(fā)的FibroTouch。上述兩種儀器均可通過測量LSM及受控衰減參數(shù)對肝纖維化的程度進行評估。段維佳等[20]以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，對比分析FibroScan及FibroTouch診斷不同分期肝纖維化的價值，發(fā)現(xiàn)兩種系統(tǒng)對肝纖維化的診斷效能均較高，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義。代煉等[21]研究也得出類似結(jié)論。但是，國外對FibroTouch系統(tǒng)相關(guān)研究較少，尤其是關(guān)于酒精性肝炎、藥物性肝損傷、原發(fā)性膽汁性肝硬化等慢性肝炎導(dǎo)致的肝纖維化的診斷效能的評估尚須進一步研究。

1.2 ARFI ARFI技術(shù)是在二維超聲基礎(chǔ)上，觀察超聲換能器產(chǎn)生的高能、短時程聲輻射力脈沖束，受測組織在發(fā)生瞬間微米級（1～10 μm）的改變后產(chǎn)生橫向剪切波，再根據(jù)特定算法用剪切波橫向傳播速度來進行組織彈性模量的評估。其不僅用于肝纖維化的評估，也可應(yīng)用于肝臟良惡性疾病的鑒別[22-23]。有學(xué)者應(yīng)用ARFI（德國西門子Acuson S 2000 彩色多普勒超聲診斷儀）及TE（法國Echosens公司的Fibroscan）技術(shù)對189例CHB患者進行檢查，發(fā)現(xiàn)這兩種技術(shù)診斷肝纖維化S2～S4期的ROC曲線下面積差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是ARFI診斷成功率高于TE（100% vs.95.23%）[24]。這可能與ARFI技術(shù)在二維超聲輔助下，有針對性地對可疑區(qū)域?qū)嵤z查，避免主觀性誤差有關(guān)。此外，ARFI技術(shù)可有效避免肝內(nèi)管道系統(tǒng)的干擾，并且可以應(yīng)用于腹腔積液的患者。但ARFI技術(shù)也存在不足之處，比如測量結(jié)果易受呼吸運動影響，無法實時追蹤組織運動情況，無法避免肥胖患者過量脂肪對測量結(jié)果的影響。

2D-SWE技術(shù)是通過向組織發(fā)射聲輻射力脈沖，使組織發(fā)生形變并在不同深度聚焦形成“Mach cone”效應(yīng)，從而產(chǎn)生剪切波，然后通過檢測不同橫向位置剪切波到達時間上的差異，分析剪切波在組織內(nèi)的傳播速度，進而得到組織的彈性模量。該技術(shù)與其他幾種彈性成像技術(shù)相比，傳播效率更高，可防止聲波聚集效應(yīng)導(dǎo)致檢查結(jié)果出現(xiàn)誤差[25-26]。黃建新等[27]對32例CHB患者進行2D-SWE（法國聲科公司Supersonics Imaging Aixplorer型診斷儀器）檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2D-SWE的彈性模量值在S1～S3期之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且彈性模量值與肝纖維化病理分期呈正相關(guān)，表明2D-SWE用于肝纖維化診斷具有可靠性。此外，通過系統(tǒng)評價2D-SWE、TE及ARFI 3種成像技術(shù)在CHC患者肝纖維化分級中的價值，發(fā)現(xiàn)2D-SWE技術(shù)擁有較大的取樣區(qū)，可對肝臟整體的纖維化情況做出判斷，避免了主觀因素影響，可獲得更高的診斷效能。該技術(shù)有望成為肝纖維化無創(chuàng)診斷的首選方法， 值得臨床推廣應(yīng)用[28-29]。

1.3 RTE RTE技術(shù)在早期肝纖維化的診斷中應(yīng)用較為廣泛，其原理是利用灰階或彩色編碼成像技術(shù)，以圖像形式展示組織受到內(nèi)部或外部動靜態(tài)激動的位移變化，并以不同顏色標(biāo)記組織的硬度變化，紅色表示硬度較小，藍色表示硬度較大，綠色表示硬度適中。目前，RTE技術(shù)可使用彌散定量分析軟件對取樣區(qū)進行分析，綜合多項彌散定量分析彈性特征量得出患者的肝纖維化指數(shù)（liver fi brosis index,LFI），進而輔助肝纖維化的診斷[30]。段海珊等[31]對146例CHB患者進行RTE檢查，發(fā)現(xiàn)患者LFI與肝硬化分期呈正相關(guān)，當(dāng)診斷肝纖維化的臨界值為2.81時，其診斷準(zhǔn)確度和特異度均＞70%。

由于RTE技術(shù)是一種壓迫成像技術(shù)，對于較淺部位組織器官探測效果較好，對較深部位組織器官，因外力作用后發(fā)生的形變及位移不明顯，檢測靈敏度會降低。

2 超聲血流動力學(xué)對肝纖維化的診斷

肝纖維化患者早期即可出現(xiàn)肝臟微循環(huán)及血流動力學(xué)的改變。肝纖維化一個重要病理特征是肝小葉膠原纖維相互連接形成纖維間隔，破壞了正常肝血管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致肝臟血流減少，增加肝內(nèi)血管阻力，導(dǎo)致肝內(nèi)血管動脈化，進而形成各種異常吻合支。此外，發(fā)生肝纖維化時除了肝細(xì)胞受損外，旁分泌和自分泌功能也參與其中，如機體產(chǎn)生的一氧化氮通常會減少，無法通過舒張血管維持肝竇內(nèi)自動調(diào)節(jié)，導(dǎo)致肝內(nèi)阻力增加，進而機體出現(xiàn)高動力循環(huán)，出現(xiàn)血流動力學(xué)的改變[32-33]。王誠等[34]對148例非酒精性脂肪性肝病患者及60例健康志愿者的血流動力學(xué)進行分析，研究發(fā)現(xiàn)肝動脈血流阻力指數(shù)與患者肝纖維化評分呈正相關(guān)，并且患者門靜脈峰值、門靜脈平均流速較健康者顯著升高，提示患者出現(xiàn)血流動力學(xué)變化。

此外，新型超聲造影劑作為血池示蹤劑，可準(zhǔn)確反映出肝臟的微循環(huán)血流動力學(xué)變化。造影劑經(jīng)外周靜脈注入，經(jīng)肺循環(huán)進入肝臟，可實時觀察肝臟血流動力學(xué)改變。李雅桃[35]將123例CHB患者根據(jù)肝纖維化程度分為輕度、中度、重度3組，利用超聲造影方法，對比3組超聲造影劑門靜脈到達時間 、肝靜脈到達時間（hepatic vein arrival time,HVAT）、肝動脈到達時間，同時計算肝動-靜脈渡越時間 （hepatic artery to hepatic vein transit time,HA-HVTT）、門靜脈-肝靜脈渡越時間 （portal vein to hepatic vein transit time,PV-HVTT），發(fā)現(xiàn)隨著肝纖維化程度的加重，HVAT、HA-HVTT及PV-HVTT逐漸縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示超聲造影定量參數(shù)HVAT、HA-HVTT及PV-HVTT對判斷肝纖維化血流動力學(xué)的變化敏感度較好，是無創(chuàng)診斷肝纖維化的可靠指標(biāo)。

3 展 望

隨著科技的發(fā)展，用于肝纖維化檢查的新型超聲技術(shù)越來越多，其以無創(chuàng)性、成本低、可反復(fù)使用等優(yōu)點，在臨床評估肝纖維化程度上廣受歡迎。尤其是彈性成像技術(shù)通過分析組織彈性模量的獨特優(yōu)勢，在臨床上應(yīng)用頗多，有望成為無創(chuàng)診斷肝纖維化的技術(shù)手段。