程銘，賈嬋維，劉英

早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）主要指女性40歲前出現(xiàn)卵巢功能衰退，發(fā)病后表現(xiàn)為不同程度的月經(jīng)異常（閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)或頻發(fā)）、生育力降低或不孕、低雌激素等臨床癥狀，以及促性腺激素水平升高 [卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）＞25 IU/L]、雌激素水平波動性下降[1]。既往國內(nèi)外將女性40歲前出現(xiàn)卵巢功能明顯衰退或喪失的臨床綜合征稱為卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）。因部分患者的原始卵泡池并未完全耗竭，仍有波動的卵巢功能，且POF反映卵巢功能衰竭的終末階段，臨床普遍認(rèn)為其不能準(zhǔn)確體現(xiàn)疾病的特征和發(fā)展過程。美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會（ASRM）于2006年提出“原發(fā)性卵巢功能不全”的概念[1]。2016年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會（ESHRE）[2]和國際絕經(jīng)協(xié)會（IMS）[3]將“原發(fā)性”改為“早發(fā)性”。名稱的更改一方面突出診斷的人文要求，另一方面旨在讓年輕女性盡早接受相關(guān)治療。POI的患病率約1%～3%[4]，近年其發(fā)病率有逐年上升趨勢，嚴(yán)重影響育齡女性的身心健康，大部分患者在確診時卵巢已出現(xiàn)一系列不可逆的損傷，錯失最佳治療時機(jī)。隨著社會的發(fā)展以及人們對生活質(zhì)量和生育能力要求的提高，POI的早診斷與早治療引起婦科與生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域的廣泛重視。POI的臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)、病因復(fù)雜以及患者生育力保護(hù)增加了臨床工作者的診療難度。目前合適的治療方案應(yīng)綜合考慮患者的年齡、病因、有無生育要求、卵巢內(nèi)有無發(fā)育的卵泡及自身經(jīng)濟(jì)情況等。本文就國內(nèi)外POI的臨床診療進(jìn)展綜述如下。

1 POI的臨床表現(xiàn)及輔助檢查

1.1 臨床表現(xiàn)POI患者可有以下一種或幾種表現(xiàn)。①月經(jīng)改變：主要表現(xiàn)為停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)。②生育力低下或不孕：在卵巢儲備功能減退初期，因間歇性排卵，存在5%～10%的自然受孕可能，但胎兒染色體畸變和自然流產(chǎn)的風(fēng)險增加。③雌激素水平下降：原發(fā)性POI表現(xiàn)為女性第二性征發(fā)育差或不發(fā)育；繼發(fā)性POI可有潮熱出汗、泌尿生殖系統(tǒng)萎縮、性欲減退、骨質(zhì)疏松和心血管疾病等。④認(rèn)知能力下降，患癡呆和帕金森病的風(fēng)險增加[5]。⑤其他伴隨癥狀：因病因而異，如智力低下、性征發(fā)育異常、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、甲狀腺和腎上腺功能減退等。

1.2 輔助檢查①基礎(chǔ)內(nèi)分泌：于月經(jīng)周期的第2～4天或閉經(jīng)并排除妊娠及雙側(cè)卵巢無直徑大于10 mm的卵泡時檢測血清FSH和雌二醇水平；②血清抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）；③經(jīng)陰道超聲檢查竇卵泡數(shù)及卵巢體積；④其他相關(guān)檢查：包括染色體核型分析、腎上腺抗體和甲狀腺功能等。

2 POI的診斷標(biāo)準(zhǔn)

女性在＜40歲出現(xiàn)≥4個月的停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)，并連續(xù)2次間隔4周以上的FSH＞25 U/L即可診斷為POI。輔助參考指標(biāo)：血清AMH＜1.1 ng/mL[6]；經(jīng)陰道超聲檢查示雙側(cè)卵巢體積較正常小，雙側(cè)卵巢直徑2～10 mm的竇狀卵泡數(shù)之和＜5～7個。

3 POI的病因

因病因復(fù)雜，為了更好地預(yù)防、預(yù)測和治療POI，需依據(jù)病因?qū)W對其分類。常見病因如下。

3.1 特發(fā)性此類患者約占90%，其病因不明，目前未發(fā)現(xiàn)造成卵巢功能不全的原因，為特發(fā)性[7]，需要進(jìn)一步研究。

3.2 遺傳因素遺傳因素包括染色體異常和基因突變。①染色體異常：常見于45，X及其嵌合（一條X染色體全部或部分缺失稱為Turner綜合征）、X染色體缺失或重排、X染色體與常染色體異位及等長臂X染色體[8]。②非綜合征型POI相關(guān)致病基因：卵泡發(fā)育相關(guān)基因[生殖系α因子（FIGLA）、新生兒卵巢同源盒基因（NOBOX）、NANOS3、骨形態(tài)發(fā)生蛋白15（BMP15）、生長分化因子9（GDF9）等[9]]、生殖內(nèi)分泌相關(guān)基因[FSH受體（FSHR）、核受體亞家族5組A成員1（NR5A1）、孕激素受體膜組分1（PGRMC1）等]以及泛表達(dá)基因[HFM1、微小染色體維持蛋白8/9（MCM8/9）、基質(zhì)抗原3（STAG3）、聯(lián)會復(fù)合體中央元件蛋白1（SYCE1）等]，這些基因突變發(fā)生率多不明確，需進(jìn)行大樣本臨床研究確認(rèn)。③綜合征型POI相關(guān)致病基因：臨床表型有POI的遺傳性綜合征，如脆性X綜合征、半乳糖血癥等的候選致病基因包括脆性X智力障礙1基因（FMR1）、叉頭框轉(zhuǎn)錄因子L2（FOXL2）、磷酸甘露糖變位酶2（PMM2）和共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因（ATM）等，但具體致病機(jī)制尚不明確[10-11]。

在不同的人群中POI基因的致病性及突變頻率存在顯著差異，優(yōu)化基因測序技術(shù)將有助于發(fā)現(xiàn)更多候選基因，擴(kuò)大候選基因譜；臨床中若能依據(jù)候選基因的功能特點(diǎn)進(jìn)行篩查將有助于發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果。因此，基于家族的全外顯子組和全基因組測序有望成為檢測POI潛在致病基因的可行方法。

3.3 免疫因素卵巢通常是導(dǎo)致卵巢功能障礙的自身免疫攻擊靶點(diǎn)，經(jīng)常受甲狀腺、腎上腺等自體免疫攻擊，其中抗腎上腺皮質(zhì)抗體被認(rèn)為是卵巢自身免疫的生物標(biāo)志物[12]。

3.4 醫(yī)源性因素醫(yī)源性損傷導(dǎo)致POI的常見原因有放化療、手術(shù)、卵巢疾病等。化療藥物通過直接損傷生長卵泡的DNA（DNA斷裂和鏈間交聯(lián)）導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，同時破壞卵巢間質(zhì)引起卵巢組織缺血性改變和纖維化而間接破壞卵泡[13]，生長卵泡的減少激活大量原始卵泡，導(dǎo)致卵泡衰竭。

放療對卵巢功能的影響取決于接受放療時年齡、放療的范圍和劑量，不依賴于細(xì)胞周期或細(xì)胞的快速分裂。卵母細(xì)胞和卵巢間質(zhì)對放療都十分敏感。與青少年和成年人相比，青春期前患者的殘余濾泡密度更高，因此其卵巢更能耐受輻射。但研究表明，所有對盆腔的治療性放療都可能導(dǎo)致不可逆的卵巢損傷[14]。

盆腔手術(shù)如單/雙側(cè)卵巢切除術(shù)、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫切除術(shù)、腹腔鏡下卵巢電灼術(shù)治療多囊卵巢綜合征等可直接損害卵巢儲備功能，手術(shù)中高能量器械的使用可能會損傷卵泡，引起卵巢組織缺損或局部炎癥，進(jìn)而影響卵巢血供，導(dǎo)致POI發(fā)生[15]。

3.5 感染性因素各種感染（病毒和細(xì)菌）包括腮腺炎、卵巢炎、肺結(jié)核、瘧疾、水痘都與POI有關(guān)，在多數(shù)情況下，一旦感染造成的損害得到緩解，卵巢功能就會恢復(fù)正常。如果病史提示癥狀與潛在的感染相關(guān)，則應(yīng)考慮感染性病因，但臨床上無危險因素的POI患者無需常規(guī)篩查感染性病因[1]。

3.6 其他因素大量證據(jù)顯示，環(huán)境化學(xué)物質(zhì)（包括生殖毒性環(huán)境化學(xué)物質(zhì)）在任何階段都可能會加速卵泡池的耗竭，干擾可受精卵母細(xì)胞的產(chǎn)生和生殖激素的分泌，影響女性生殖健康[16]。

4 POI的治療

POI多為年輕患者，雌激素的缺乏對患者近期和遠(yuǎn)期的身體健康負(fù)面影響較大，同時患者往往有生育要求，所以，明確POI病因可為醫(yī)生選擇合適有效的治療方法提供依據(jù)。目前POI的治療策略主要包括改善圍絕經(jīng)狀態(tài)、防止遠(yuǎn)期并發(fā)癥的激素補(bǔ)充治療（hormone replacement therapy，HRT），有生育要求的患者可予助孕治療促使妊娠或干細(xì)胞治療改善卵巢功能等。

4.1 HRTPOI患者行HRT的目的是緩解雌激素水平低下癥狀，降低遠(yuǎn)期風(fēng)險——預(yù)防心血管疾病、保護(hù)骨骼健康、改善神經(jīng)認(rèn)知功能，提高患者生活質(zhì)量，因而在無禁忌證時，建議POI女性積極行HRT。

4.1.1 激素補(bǔ)充的方法

4.1.1.1 雌激素ESHRE[2]和IMS[3]指南均推薦POI患者接受雌激素補(bǔ)充治療，其使用劑量較絕經(jīng)后老年患者高，常用的雌激素制劑有17β-雌二醇、炔雌醇和結(jié)合雌激素，臨床建議POI患者系統(tǒng)用藥（口服或經(jīng)皮），若癥狀仍不緩解，可陰道局部加用小劑量雌激素[17]。經(jīng)皮給藥100 μg 17β-雌二醇模擬生理性血清雌二醇的濃度能有效減輕圍絕經(jīng)期癥狀[6]。

4.1.1.2 雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用有完整子宮的POI女性有必要添加孕激素預(yù)防子宮內(nèi)膜增生或癌變，建議采用雌孕激素序貫療法。有避孕需求者可短期應(yīng)用復(fù)方口服避孕藥（combined oral contraceptives，COC）阻止排卵和妊娠[5]。COC通常含有超生理雌激素劑量的炔雌醇，對血清脂質(zhì)分布和凝血因子有不利影響，可增加靜脈血栓栓塞（VTE）風(fēng)險。研究表明，使用經(jīng)皮17β-雌二醇持續(xù)12個月可顯著降低POI患者的血壓，改善腎功能并減少腎素-血管緊張素-醛固酮軸的激活；此外，17β-雌二醇在增加骨形成和抑制骨吸收方面也更具優(yōu)勢[18]。

4.1.1.3 雄激素脫氫表雄酮（DHEA）不僅來源于腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶，還可由卵巢的卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生，是性激素合成的前體物質(zhì)。研究表明，DHEA可以改善卵巢儲備功能，增加活躍的卵母細(xì)胞數(shù)量。有研究報道POI患者經(jīng)DHEA治療后卵巢體積增大、竇卵泡數(shù)顯著增多，雌孕激素聯(lián)合療法結(jié)合DHEA和褪黑素可以改善POI患者的生育結(jié)局[19]。但一項(xiàng)前瞻性觀察研究顯示，POI患者補(bǔ)充12個月DHEA對其月經(jīng)情況和卵巢儲備指標(biāo)均無明顯影響[20]。目前有關(guān)雄激素治療的安全性和有效性的數(shù)據(jù)仍有限，需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

4.1.2 激素補(bǔ)充的風(fēng)險及預(yù)防措施激素補(bǔ)充存在一定風(fēng)險如VTE、乳腺癌及心血管事件等，建議長期行HRT的POI患者在選擇藥物或方案時慎重考慮，建議選用天然或接近天然的激素。雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用比單用雌激素患乳腺癌風(fēng)險高，口服雌激素比經(jīng)皮給藥發(fā)生VTE的風(fēng)險高，這些風(fēng)險的增加都與治療時間有關(guān)，因此HRT期間需每年常規(guī)隨診，全面健康體檢，定期評估利弊，必要時進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。POI女性行HRT應(yīng)至少持續(xù)用至自然絕經(jīng)年齡（50歲左右），若繼續(xù)用藥則按正常絕經(jīng)女性對待[5]。

4.2 非激素治療對于存在HRT禁忌證、血栓形成高危因素的POI患者，有建議選擇非激素治療以降低血管舒縮癥狀的嚴(yán)重程度和發(fā)生頻率，如選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑、選擇性5-羥色胺-去甲腎上腺素重吸收抑制劑、加巴噴?。贵@厥藥）、可樂定（抗高血壓的α-腎上腺素激動劑）等[21]。

4.3 免疫治療合并自身免疫性疾病如類固醇細(xì)胞抗體、抗卵巢自身抗體、抗腎上腺抗體和抗甲狀腺抗體陽性的POI患者，應(yīng)注重原發(fā)病治療，控制自身免疫狀態(tài)有利于卵巢功能的恢復(fù)。

糖皮質(zhì)激素的免疫抑制治療對POI患者有一定療效。據(jù)報道，病程不足2年的POI患者合并自身免疫性甲狀腺炎使用潑尼松治療2周后，部分患者FSH恢復(fù)正常，雌二醇升高，超聲提示有生長卵泡[22]；POI合并Addison病應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療可改善腎上腺皮質(zhì)功能的同時提高療效[23]。以上多為個案報道，均未得到大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)的驗(yàn)證。

4.4 生育力的保護(hù)和保存生育力的保護(hù)建議在治療原發(fā)病如放療、化療或發(fā)生POI之前進(jìn)行，包括胚胎、卵母細(xì)胞和卵巢組織的冷凍保存，已有足夠證據(jù)支持胚胎和卵母細(xì)胞冷凍保存的可行性和有效性。值得注意的是，具有POI風(fēng)險的惡性和非惡性病變患者，卵巢組織冷凍移植可恢復(fù)其生育力和內(nèi)分泌功能。

4.5 促使妊娠

4.5.1 促排卵治療及輔助生殖技術(shù)部分初期POI患者卵巢內(nèi)尚存在竇卵泡，臨床上可選擇時機(jī)進(jìn)行促排卵后指導(dǎo)同房，或結(jié)合輔助生殖技術(shù)后少數(shù)患者可獲得妊娠[24]。

4.5.2 卵泡體外激活（invitro activation，IVA）技術(shù)捐贈卵母細(xì)胞為治療不孕癥提供了機(jī)會，其比用患者自身卵子或控制性超促排卵行體外受精的妊娠率高，但目前因各種原因難以普遍實(shí)施。卵泡IVA技術(shù)是近年來的一項(xiàng)新技術(shù)，將POI患者的卵巢皮質(zhì)碎片化，通過卵巢碎裂干擾Hippo信號傳導(dǎo)途徑并激活人卵巢休眠卵泡中的蛋白激酶B（AKT）途徑，以激活某些POI患者的殘余卵泡，使其用自己的卵母細(xì)胞受孕[25]。但為了改善妊娠率低和避免其致癌的可能性，IVA技術(shù)有待進(jìn)一步改進(jìn)。

4.5.3 中醫(yī)治療目前中藥和針灸在治療POI方面有很大的潛力，認(rèn)為中醫(yī)治療可以作為激素的替代品來緩解因激素缺乏引起的癥狀，可以提高卵巢細(xì)胞的功能，使其產(chǎn)生并釋放更多雌激素。臨床試驗(yàn)顯示，中醫(yī)治療不僅能改善圍絕經(jīng)期癥狀，而且對不孕不育有顯著療效。研究表明，復(fù)方中藥比單味中藥療效更好，HRT聯(lián)合中藥療法比單一療法具有更好的療效[26]。中藥在分子水平上的作用機(jī)制尚處于初步探索階段，其不良反應(yīng)及生物成分的揭示亟待解決。

4.6 干細(xì)胞移植干細(xì)胞療法是一種可用于治療多種疾病缺陷的新興治療方式。間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一類在骨髓、脂肪組織、羊膜、月經(jīng)血、子宮內(nèi)膜、皮膚、臍帶血等各組織或器官中發(fā)現(xiàn)的極具潛力的多能干細(xì)胞[27]，易于分離和處理，具有高度的自我更新和分化能力，可有效治療POI[28]。研究表明，MSCs通過不同機(jī)制發(fā)揮治療潛能，可促進(jìn)血管生成和細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，誘導(dǎo)卵巢特異性轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，提供生長因子和細(xì)胞因子以提高卵巢功能[29-30]。

干細(xì)胞治療POI已經(jīng)應(yīng)用于臨床。干細(xì)胞可以卵巢內(nèi)注射，也可以靜脈注射后通過外周血循環(huán)并遷移到卵巢等多個組織中促進(jìn)再生。大量動物實(shí)驗(yàn)顯示，靜脈注射的侵入性較卵巢內(nèi)注射小，但考慮到細(xì)胞療法的可能不良反應(yīng)和靜脈并發(fā)癥，卵巢內(nèi)注射可能更有針對性，卵巢功能恢復(fù)也更快[31]。干細(xì)胞療法有望成為POI女性的有效治療方法。

5 結(jié)語與展望

卵巢功能衰退是一個逐漸發(fā)展的過程，POI則在40歲前發(fā)生卵巢功能衰退，嚴(yán)重影響育齡女性的身心健康，患者在發(fā)病前多表現(xiàn)為月經(jīng)異常，因而在閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)或頻發(fā)等癥狀出現(xiàn)時，采取早預(yù)防、早診斷與早治療措施尤為關(guān)鍵。POI的主要病因?yàn)檫z傳和免疫因素，醫(yī)源性及感染性等因素也不容忽視。治療上，除常規(guī)HRT以改善圍絕經(jīng)狀態(tài)、防止遠(yuǎn)期并發(fā)癥外，針對其病因可用非激素治療及免疫治療等，有生育要求者可應(yīng)用促排卵治療及輔助生殖技術(shù)等，卵泡IVA技術(shù)、干細(xì)胞移植等也有望給廣大POI患者帶來福音。