劉思宇李新徐曉雨孫銀銀潘英瀟王賽男盧恕來

1.大連醫(yī)科大學(xué)研究生院 大連116044；2.青島市市立醫(yī)院口腔醫(yī)學(xué)中心 青島266011；

3.山東省立醫(yī)院口腔科 濟(jì)南250021；4.青島大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院 青島266011；

5.濱州市人民醫(yī)院口腔科 濱州256600

口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）是一種發(fā)病率僅次于復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍的常見的慢性炎癥性口腔黏膜疾病。OLP是扁平苔蘚（lichen planus，LP）累及口腔黏膜的表現(xiàn)，患病率為0.1%~4%，好發(fā)于中年女性，一般分為糜爛型和非糜爛型，且屬于癌前狀態(tài)的范疇，惡變率為0.4%~2.0%[1]。心血管疾病（cardiovascular diseases，CVDs）是一種以血管粥樣硬化為病理基礎(chǔ)的一組疾病的統(tǒng)稱，包括高血壓病、冠心病等，是全球第一大死亡原因[2]。近年來，越來越多的研究和資料顯示，OLP與CVDs之間存在一定相關(guān)性，本文對(duì)此進(jìn)行綜述。

1 OLP與CVDs在流行病學(xué)方面的相關(guān)性

近年來，已有越來越多的學(xué)者開始圍繞OLP與CVDs之間的聯(lián)系展開病例對(duì)照等多種研究，尤其在OLP與血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、房顫等方面。

在血脂異常方面，Dreiher等[3]對(duì)1 477例患LP和2 856例未患LP的以色列人進(jìn)行病例對(duì)照研究后指出，即使在控制混雜因素后，LP患者的血脂異?；疾÷拭黠@更高，表明LP與血脂異常有關(guān)。隨后Arias-Santiago等[4]對(duì)80例患有LP和80例患有其他皮膚疾病的西班牙患者進(jìn)行病例對(duì)照研究，在明確患者的血脂值數(shù)據(jù)的前提下，進(jìn)一步證明LP與血脂異常之間存在聯(lián)系，并且發(fā)現(xiàn)，對(duì)患有LP的男性或女性進(jìn)行篩查可能有助于發(fā)現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體并進(jìn)行預(yù)防性治療，可以對(duì)抗CVDs的發(fā)展。而在針對(duì)OLP患者與健康對(duì)照者的血清脂質(zhì)譜型比較中，Aniyan等[5]發(fā)現(xiàn)，血脂異常與OLP存在明顯關(guān)聯(lián)。

在動(dòng)脈粥樣硬化方面，López-Jornet等[6]在探討OLP與血脂異常之間的假設(shè)聯(lián)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，與患有其他口腔疾病的對(duì)照組相比，OLP患者的動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)更高。Ozbagcivan等[7]對(duì)經(jīng)典皮膚扁平苔蘚（classic cutaneous lichen planus，CCLP）與OLP患者血脂狀況進(jìn)行對(duì)照分析時(shí)也發(fā)現(xiàn)，OLP患者的脂質(zhì)代謝受損更嚴(yán)重，動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)更高，并認(rèn)為可能是由于分子炎癥途徑的差異導(dǎo)致了OLP和CCLP患者之間的差異以及OLP的長(zhǎng)期炎癥持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。

在房顫方面，心電圖上最大和最小P波持續(xù)時(shí)間之差定義為P波色散，其延長(zhǎng)已被證明是發(fā)生房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Sahin等[8]在比較58例LP患者和37例健康對(duì)照人員的心電圖記錄時(shí)發(fā)現(xiàn)，LP患者的表面心電圖測(cè)量中，P波色散增加。Aditi等[9]研究在其他方面與心臟疾病無(wú)關(guān)的OLP患者時(shí)進(jìn)一步證明，OLP患者的心電圖測(cè)量結(jié)果中P波色散升高。

在基因方面，Rashed等[10]檢測(cè)了亞甲基四氫葉酸還原酶C677T的基因多態(tài)性，并與LP患者的CVDs風(fēng)險(xiǎn)、高半胱氨酸和葉酸水平相關(guān)性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)亞甲基四氫葉酸還原酶677基因多態(tài)性可能是LP發(fā)生的危險(xiǎn)因素，并可能使這些患者更易患CVDs。

在其他方面，有研究[11]發(fā)現(xiàn)，LP患者顯示出頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度減少及血流介導(dǎo)的擴(kuò)張水平升高的趨勢(shì)，而頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度減少及血流介導(dǎo)的擴(kuò)張水平升高提示患CVDs的風(fēng)險(xiǎn)增加，所以LP可能是早期心血管功能障礙和結(jié)構(gòu)改變的新型預(yù)測(cè)因子。潘蕾[12]在比較OLP患者與一般人群的CVDs患病率時(shí)發(fā)現(xiàn)，與一般人群相比，OLP患者的高血壓、冠心病、腦卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)均有明顯增高。

除此以外，高血壓可能會(huì)影響OLP的發(fā)生和發(fā)展。高血壓不僅是CVDs包含的一種疾病，還是CVDs的危險(xiǎn)因素。有報(bào)道指出，高血壓、糖尿病和糜爛型OLP之間存在一定的聯(lián)系，三者可同時(shí)伴發(fā)；Grinspan等[13]通過研究發(fā)現(xiàn)，30%同時(shí)患有高血壓、糖尿病的OLP患者，在高血壓和糖尿病被控制后，大部分糜爛消失。Sallay等[14]在研究年齡、糖尿病和高血壓等全身性因素在OLP上皮下免疫沉積物形成中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，雖然循環(huán)免疫沉淀物陽(yáng)性可能是OLP本身的表征，但糖尿病和高血壓有助于糜爛型OLP病變的發(fā)展。除此以外，Kumar等[15]在研究高血壓患者的口腔表現(xiàn)時(shí)中提出，有時(shí)在高血壓患者口腔中會(huì)出現(xiàn)白色的LP樣病變或類苔蘚樣反應(yīng)，特別是頰黏膜上出現(xiàn)的線性條紋，被視為使用降壓藥物后的繼發(fā)表現(xiàn)，引起這種不良反應(yīng)的最常見藥物是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑藥物，尤其是卡托普利。

上述流行病學(xué)研究從多個(gè)方面證實(shí)了OLP與CVDs之間存在一定聯(lián)系。這可能是由于OLP是一種慢性炎癥，而這種慢性炎癥狀況會(huì)引起血脂的異常，進(jìn)而增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，最終增加此類患者發(fā)生CVDs的風(fēng)險(xiǎn)。

2 OLP與CVDs在危險(xiǎn)因素方面的相關(guān)性

盡管OLP的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，但是大量研究表明高血壓、糖尿病、心理因素都對(duì)OLP的發(fā)生發(fā)展有一定的促進(jìn)作用。

2.1 高血壓

由前面的敘述可知，高血壓疾病本身或是其治療藥物都可能促進(jìn)OLP的發(fā)生發(fā)展。

2.2 糖尿病

Mozaffari等[16]在薈萃分析中評(píng)估了糖尿病患者與非糖尿病對(duì)照組的OLP患病率，結(jié)果表明，OLP與糖尿病之間存在關(guān)聯(lián)，而在先前的研究中這種關(guān)聯(lián)并不明顯的原因可能是年齡、性別、糖尿病類型、藥物和標(biāo)準(zhǔn)的選擇不同所致；總體而言，薈萃分析顯示，與對(duì)照組相比，糖尿病患者患OLP的風(fēng)險(xiǎn)更高。Ahmed等[17]通過比較非胰島素依賴型糖尿病患者與年齡和性別相匹配的對(duì)照者的OLP患病率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與對(duì)照組相比，OLP與非胰島素依賴型糖尿病有明顯相關(guān)性。Nazir等[18]在研究糖尿病患者的口腔表現(xiàn)及并發(fā)癥時(shí)發(fā)現(xiàn)，超過90%的糖尿病患者有口腔表現(xiàn)，糖尿病可以嚴(yán)重?fù)p傷患者的口腔組織，引發(fā)多種口腔疾病，其中包括OLP。

2.3 心理因素

Kalkur等[19]使用抑郁癥焦慮壓力量表-42卷對(duì)OLP患者的抑郁、焦慮和壓力水平進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)OLP患者與對(duì)照組相比，精神病合并癥，如抑郁、焦慮和壓力等的出現(xiàn)頻率更高。Pippi等[20]調(diào)查與OLP相關(guān)的心理因素時(shí)，對(duì)67對(duì)病例進(jìn)行對(duì)照研究，采用公共因子分析生成了一組心理維度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：OLP與情緒低落和自我控制能力低密切相關(guān)，尤其是網(wǎng)狀丘疹形式的OLP。Vilar-Villanueva等[21]在研究焦慮癥和抑郁癥對(duì)OLP患者的影響，分析這些患者的生活質(zhì)量時(shí)發(fā)現(xiàn)，心理障礙在引發(fā)OLP中起著重要作用，可導(dǎo)致OLP的復(fù)發(fā)，因此應(yīng)該為患者提供心理支持，改善其心理狀態(tài)，這不僅能對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生積極影響還能阻止OLP的發(fā)展。

除上述因素之外，遺傳、吸煙等因素也與OLP發(fā)病有關(guān)[22]。對(duì)于CVDs，有著與OLP相同的危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、心理因素、吸煙等[23]，不同的是這些危險(xiǎn)因素對(duì)CVDs都是較為明確的。

3 OLP與CVDs在炎癥介質(zhì)方面的相關(guān)性

OLP是一種由T細(xì)胞介導(dǎo)的病因不明的慢性炎癥性口腔黏膜疾病[24]，其發(fā)展是一個(gè)長(zhǎng)期的慢性炎癥過程，伴隨著一些炎癥介質(zhì)等物質(zhì)的產(chǎn)生和升高，而在CVDs的發(fā)生發(fā)展中也涉及一些相同的炎癥介質(zhì)。

3.1 腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）

TNF-α是OLP中被研究最多的細(xì)胞因子。Karatsaidis等[25]發(fā)現(xiàn)，TNF-α在OLP病變中表達(dá)量明顯升高。Kaur等[26]發(fā)現(xiàn)，與健康者相比，OLP患者的血清及唾液中TNF-α表達(dá)水平顯著增加。在CVDs的發(fā)生發(fā)展過程中，TNF-α可以直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，或者通過細(xì)胞毒作用破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性[27]。

3.2 白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）

Gu等[28]發(fā)現(xiàn)，OLP病變組織中IL-6水平升高。在一項(xiàng)薈萃分析中，Mozaffari等[29]發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，OLP患者血清和唾液的IL-6水平均明顯升高，且與血清相比，唾液中IL-6水平更高。IL-6能夠以多種方式加重CVDs的發(fā)展，包括增加外周血循環(huán)的阻力，刺激更多炎癥細(xì)胞因子的合成，在毛細(xì)血管周圍誘發(fā)中性粒細(xì)胞聚集等[27]。

3.3 同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）

Saleh等[30]在檢測(cè)LP患者中一系列心血管危險(xiǎn)因素時(shí)發(fā)現(xiàn)，LP患者的血清Hcy、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)g）和高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）均明顯高于對(duì)照組。Chen等[31]也在其研究中發(fā)現(xiàn)，OLP患者血清中的Hcy水平異常升高，且嚴(yán)重侵蝕型OLP的平均Hcy水平明顯高于非侵蝕型OLP。Hcy是CVDs的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以通過多種不同的機(jī)制介導(dǎo)CVDs的形成，例如：Hcy可對(duì)血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生不良影響，從而導(dǎo)致亞臨床動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能的改變等[32]。

3.4 Fg

在研究LP患者的心血管危險(xiǎn)因素時(shí)，Arias-Santiago等[4]發(fā)現(xiàn)，LP患者的C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、紅細(xì)胞沉降率和Fg水平均升高。Fg是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要組成部分，也是決定血液黏度和血流量的主要因素。Fg水平升高會(huì)導(dǎo)致血液流變學(xué)特性發(fā)生變化，從而促進(jìn)CVDs的發(fā)展，例如血漿黏度增加、紅細(xì)胞聚集、血小板血栓形成、血管反應(yīng)性改變以及內(nèi)皮層完整性受損等[33]。

3.5 hs-CRP

Saleh等[30]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，hs-CRP水平在LP患者的血清中明顯升高。hs-CRP可增加單核細(xì)胞向動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的聚集，并通過抑制基礎(chǔ)和誘導(dǎo)型一氧化氮的釋放而造成內(nèi)皮功能障礙；此外，hs-CRP本身可增加血管內(nèi)皮纖溶酶原激活物抑制劑1和其他黏附分子的表達(dá)，并改變巨噬細(xì)胞對(duì)低密度脂蛋白的吸收[34]，從而在CVDs中發(fā)揮作用。

3.6 核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）

NF-κB是參與多種慢性炎癥疾病發(fā)病機(jī)制的主要轉(zhuǎn)錄因子。Santoro等[35]推測(cè)，導(dǎo)致OLP長(zhǎng)期炎癥過程的機(jī)制是NF-κB的激活。通過分析NF-κB在皮膚LP和OLP患者中的表達(dá)，他們[35]發(fā)現(xiàn)：OLP患者NF-κB陽(yáng)性角質(zhì)形成細(xì)胞的數(shù)量明顯高于皮膚LP患者。另外，NF-κB在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中會(huì)導(dǎo)致多種病理進(jìn)程，包括泡沫細(xì)胞形成、血管炎癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、動(dòng)脈鈣化、斑塊進(jìn)展和破裂以及血管細(xì)胞凋亡等，所以長(zhǎng)期被認(rèn)為是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的因素[36]。

上述研究表明，OLP與CVDs的發(fā)病有關(guān)聯(lián)，可能是OLP本身的長(zhǎng)期慢性炎癥使其促進(jìn)了CVDs的發(fā)生發(fā)展，雖然尚未知曉O(shè)LP在CVDs發(fā)病中的具體作用機(jī)制，但OLP很可能是CVDs的危險(xiǎn)因素之一。

4 OLP與CVDs在臨床治療方面的相關(guān)性

目前，治療OLP的方法很多，有藥物治療、激光治療、光動(dòng)力學(xué)治療、手術(shù)治療等[37]，但少有研究明確探討OLP治療前后心血管的變化情況。在OLP治療過程中，嚴(yán)格按照臨床醫(yī)生的指導(dǎo)一般不會(huì)產(chǎn)生心血管方面的不良反應(yīng)；但在進(jìn)行全身治療時(shí)，若服用雷公藤、羥氯喹，可能會(huì)出現(xiàn)對(duì)心臟的不良反應(yīng)，雖然這種不良反應(yīng)極為少見[1]。Habbab等[38]對(duì)沙特阿拉伯成人心臟病診所就診的351例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)接受心血管藥物治療的患者中，有14.1%的人出現(xiàn)了口腔方面的不良反應(yīng)，其中苔蘚樣病變?yōu)?.6%；該研究還顯示：口腔不良反應(yīng)的發(fā)生和特點(diǎn)與個(gè)別心臟病藥物沒有明顯關(guān)系，但口腔的不良反應(yīng)有可能隨著藥物數(shù)量的增加而增加。除此之外，有研究[39]明確指出，與β-腎上腺素受體拮抗劑相關(guān)的藥物會(huì)導(dǎo)致苔蘚樣藥疹，病損以經(jīng)典的苔蘚樣丘疹形式存在，廣泛出現(xiàn)在四肢、胸部、背部和口腔黏膜。另外，α-甲基多巴（降壓藥）、奎尼丁（抗心律失常藥）可引起苔蘚樣病變，氨氯地平（降壓藥）可能會(huì)引起OLP。

以上研究說明，在臨床治療過程中，OLP與CVDs各自的發(fā)病與對(duì)方存在一定的相關(guān)性，同時(shí)也提醒臨床醫(yī)生，在治療OLP與CVDs過程中應(yīng)注意所使用藥物的類別及用量，以避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，OLP與CVDs之間存在一定的相關(guān)性，且這種相關(guān)性大多與慢性炎癥有關(guān)。目前，OLP和CVDs的關(guān)系還需要更多、更大樣本量的調(diào)查和實(shí)驗(yàn)進(jìn)行深入研究，這將為兩者的預(yù)防、診斷和治療等方面提供非常重要的證據(jù)和支持。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。