李媛媛 陳俊宇 蔡和 萬乾炳

口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心四川大學華西口腔醫(yī)院修復科 成都610041

鈣是牙體組織形成過程中組成礦物晶體所必需的離子，血清鈣水平的變化可導致牙體組織的結(jié)構(gòu)改變[1]。甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）是機體維持鈣、磷穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)激素，甲狀旁腺素相關(guān)肽（parathyroid hormone-related peptide，PTHrP）作為PTH的同源類似物與其有著相似的生物學作用，都參與調(diào)控礦化組織的細胞外基質(zhì)沉積和生物礦化過程[2]，體內(nèi)PTH/PTHrP水平異?？蓪е卵例X發(fā)育不全和礦化不良[3-4]。此外，牙胚發(fā)育是上皮-間充質(zhì)相互作用的經(jīng)典模型，這種相互作用是牙齒萌出、形態(tài)發(fā)生所必需的[5]。PTHrP作為一種介導上皮-間充質(zhì)相互作用的生長因子，廣泛分布于成人和胎兒的多種組織器官[6]，在骨骼及牙齒硬組織形成中發(fā)揮重要作用[7]。

PTH和PTHrP因其強大的促進骨代謝的能力一直備受組織工程領(lǐng)域研究者關(guān)注。自2017年Abaloparatide（PTHrP類似物）被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[8]后，吸引了更多領(lǐng)域研究者的目光。它們在口腔領(lǐng)域的研究表現(xiàn)出良好的促進牙周組織再生[9]、種植體-骨結(jié)合[10]、頜面骨缺損修復[11]，以及提高正畸治療穩(wěn)定性[12]的效果。但對牙體組織形成影響的研究還相對較少。本文對國內(nèi)外近年來有關(guān)PTH和PTHrP影響牙齒硬組織形成和礦化的研究作一綜述，以期進一步闡明PTH和PTHrP在牙齒硬組織形成和再生過程中的調(diào)節(jié)作用，并為PTH類藥物用于牙齒發(fā)育異常及牙體組織的修復治療提供一定的參考。

1 PTH和PTHr P的基本結(jié)構(gòu)和功能

PTH是由84個氨基酸殘基構(gòu)成的多肽，主要由甲狀旁腺主細胞合成并分泌。PTH位于N端的1～34位氨基酸殘基是決定其生物活性的主要分子結(jié)構(gòu)，主要起調(diào)節(jié)機體血鈣平衡的作用[13]。PTH對骨代謝具有雙向調(diào)節(jié)作用，取決于劑量和作用方式。大劑量持續(xù)PTH給藥會明顯增加破骨細胞活性，促進骨吸收[14]。小劑量間歇性給藥則明顯增加成骨細胞介導的骨形成，使骨量增加[15]。PTHrP最初是在研究成骨細胞惡性腫瘤引起高鈣血癥的過程中發(fā)現(xiàn)的一種多肽，PTHrP和PTH在分子結(jié)構(gòu)和信號傳導方面有相同或相似之處，故稱PTH相關(guān)肽，可以說是PTH家族的另一個成員[16-17]。它是由141個氨基酸殘基組成的多肽，其氨基端36個氨基酸與PTH高度同源，主要發(fā)揮PTH樣作用，參與調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷平衡[18]，相對于PTH，PTHrP在多種組織器官中都有表達，如皮膚、乳腺、牙齒等[19]。

PTHrP和PTH通過作用于同一的受體，即1型PTH/PTHrP受體（type 1 PTH/PTHrPreceptor，PTH1R）發(fā)揮作用。PTH1R是G蛋白偶聯(lián)受體超家族的一員，該受體激活一方面能活化環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）依賴的蛋白激酶A（protein kinase A，PKA），另一方面激活鈣離子依賴的蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），通過這兩條信號傳導通路，調(diào)節(jié)成骨細胞增殖分化，影響骨骼代謝[20]。

因為牙齒和骨骼具有許多共同的特征，包括組織成分和理化性質(zhì)等，所以研究人員逐漸開始探索PTH和PTHrP在牙體組織形成中發(fā)揮的作用。越來越多的研究[21-22]證實，PTH和PTHrP參與調(diào)控牙體組織形成，在牙再生及牙體修復方面存在潛在的臨床應用前景。

2 PTH和PTHr P在牙齒硬組織形成中的作用

牙胚的發(fā)生、分化及牙體硬組織的形成，是通過上皮-間充質(zhì)之間的一系列相互作用引起的，并受多種因素的調(diào)節(jié)[23]，進而決定牙齒的位置、大小、形態(tài)。若這一過程中發(fā)生礦物質(zhì)、激素和維生素等的改變，都會使牙的生長發(fā)育及礦化發(fā)生異常。PTHrP表達于牙釉上皮，而PTH/PTHrP受體（PTH/PTHrPreceptor，PPR）表達于牙乳頭和牙囊[24]，二者結(jié)合可以調(diào)節(jié)上皮和間充質(zhì)的作用。另外，PTH和PTHrP通過鈣敏感受體介導發(fā)揮作用，影響鈣磷平衡，從而影響牙體組織的形成和礦化[25]，其中PTH主要通過內(nèi)分泌的方式發(fā)揮作用，而PTHrP能通過旁分泌、自分泌或胞內(nèi)分泌等多種方式起作用[26]。

2.1 PTH和PTHrP在牙本質(zhì)形成中的作用

牙本質(zhì)是牙齒的主要組成部分。牙本質(zhì)的形成是由成牙本質(zhì)細胞完成的。未分化的牙乳頭間充質(zhì)細胞在生長因子等信號分子的誘導下分化形成成牙本質(zhì)細胞，隨后形成牙本質(zhì)的有機基質(zhì)，繼而礦化形成牙本質(zhì)。此外，繼發(fā)性牙本質(zhì)及修復性牙本質(zhì)的形成與牙髓干細胞密切相關(guān)[27]。

2.1.1 成牙本質(zhì)細胞 由于PTHrP基因的缺失會阻礙牙齒萌出[28]，而缺少PTH/PTHrP受體的小鼠在剛出生牙體組織形成前就會死亡[29]，因此PTH/PTHrP-PPR系統(tǒng)在牙齒發(fā)育中的作用一直難以分析。研究[30]表明：小鼠α1(Ⅰ)膠原啟動子［α1(Ⅰ)collagen promoter］的2.3 kb片段可特異性驅(qū)動成牙本質(zhì)細胞組成性活化PTH/PTHrP受體（constitutively active PPR，caPPR）的表達。Calvi等[31]通過基因插入構(gòu)建了Ⅰ型膠原蛋白（collagen typeⅠ，col1）-caPPR轉(zhuǎn)基因模型，研究由PTH/PTHrP引起的PPR激活在牙齒發(fā)育后期以及牙本質(zhì)形成中的生物學作用，結(jié)果顯示：在這些轉(zhuǎn)基因小鼠的成牙本質(zhì)細胞中，PPR信號持續(xù)性激活引發(fā)了與成骨細胞類似的反應，包括成牙本質(zhì)細胞數(shù)量增加、成熟延遲，以及牙本質(zhì)基質(zhì)蛋白的異常分泌。

體內(nèi)PTH/PTHrP水平的改變可能會導致牙本質(zhì)形成異常[32-33]。PTHrP是惡性腫瘤體液性高鈣血癥（humoral hypercalcemia of malignancy，HHM）的主要致病因素[34]?？紤]到有關(guān)PTH/PTHrP和PPR在牙齒發(fā)育中的研究主要集中在胎兒和新生兒中，而在成年動物中較少，Kato等[4]通過建立大鼠HHM模型，研究成熟大鼠在體內(nèi)PTHrP異常升高條件下對牙胚分化的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：PTHrP水平過高可直接影響牙本質(zhì)細胞，主要導致高鈣化牙本質(zhì)、牙本質(zhì)龕等病變，牙本質(zhì)細胞高度降低，牙本質(zhì)厚度降低，最終造成牙本質(zhì)畸形，牙齒折斷。利用免疫組織化學法研究該模型大鼠牙源性細胞中PTHrP及其受體PPR的表達模式，發(fā)現(xiàn)在HHM模型中，組織學異常的牙胚細胞蛋白表達模式發(fā)生了改變，進一步提示牙本質(zhì)組織形態(tài)異常與PTH/PTHrP-PPR信號軸有直接關(guān)系[35]。除了組織形態(tài)方面，牙本質(zhì)機械性能的改變可能提示其超微結(jié)構(gòu)、生化成分及礦化機制發(fā)了變化。Guimar a~es等[36]探討了對幼鼠行間歇性PTH處理后切牙牙本質(zhì)機械性能的改變。該研究中，幼年小鼠每天注射40 mg·kg-1PTH，對照組注射安慰劑。結(jié)果顯示：6 d后，與對照組相比，PTH處理組牙本質(zhì)沉積率提高5%，堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平提高25%，顯微硬度提高11%；10 d后，經(jīng)元素含量測試發(fā)現(xiàn)，PTH處理后牙本質(zhì)中羥磷灰石的組成發(fā)生了很大變化，管周牙本質(zhì)中P、Ca質(zhì)量百分比及Ca/P比值較對照組均有增加，分別提高了23%、53%、24%。這些結(jié)果表明，間歇性PTH處理能促進切牙形成過程中牙本質(zhì)的沉積和礦化。

Guimar a~es等[37]將成牙本質(zhì)細胞MDPC-23置于50 ng·mL-1PTH中培養(yǎng)，并觀察增殖、凋亡的細胞數(shù)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與PTH共培養(yǎng)1 h，成牙本質(zhì)細胞增殖不受影響；24 h后細胞增殖能力下降；48 h后，細胞凋亡率高于對照組，且在此過程中PKC和PKA通路均參與了PTH的調(diào)節(jié)作用。在對比間歇性與持續(xù)性PTH作用的研究[38]中發(fā)現(xiàn)，在體外對牙本質(zhì)細胞MDPC-23行間歇性PTH給藥，可降低牙本質(zhì)細胞礦物質(zhì)沉積和ALP活性，增加基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）分泌量。持續(xù)性PTH給藥增加了雙鏈蛋白聚糖（biglycan，BGN）和col1 mRNA表達，降低了活性MMP-2的分泌水平。上述結(jié)果表明：PTH對成牙本質(zhì)細胞的增殖、分化具有時間依賴性的調(diào)節(jié)作用，但連續(xù)或間歇性給藥導致成牙本質(zhì)細胞反應不同的原因尚不清楚。

2.1.2 牙乳頭間充質(zhì)干細胞 陳新梅等[39-41]將牙乳頭間充質(zhì)干細胞在不同濃度的PTH處理液中進行體外培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：相對于對照組，PTH可以使細胞外ALP活性增加[39]，顯著增強細胞BGN[40]和骨形態(tài)發(fā)生蛋白3[41]的合成；PTH的作用呈濃度和時間依賴性，提示適宜濃度的PTH能促進人牙乳頭間充質(zhì)細胞的分化和功能，在一定程度上影響牙本質(zhì)形成和礦化。

2.1.3 牙髓干細胞 PTH可增強骨髓間充質(zhì)干細胞的成骨分化和礦化。牙髓干細胞與骨髓間充質(zhì)干細胞有著極為相似的免疫表型和形成礦化結(jié)節(jié)能力，具有自我更新和多向分化潛能，可以分化為成牙本質(zhì)細胞[42]。與骨形成類似，PTH可促進人牙髓干細胞的成牙本質(zhì)向分化。

Ge等[43]研究PTH對牙髓干細胞增殖能力和牙源性分化的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：10-9mol·L-1是PTH體外誘導牙髓干細胞分化的最佳濃度。10-9mol·L-1PTH對牙髓干細胞增殖率無明顯影響，可上調(diào)牙本質(zhì)涎磷蛋白（dentin Sialophosphoprotein，DSPP）、ALP、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（runt-related transcription factor 2，Runx2）和成骨細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Osterix（Osx）等牙源性分化相關(guān)蛋白表達水平，介導牙本質(zhì)的形成和礦化。Kim等[44]的研究結(jié)果與Ge等[43]一致。Kim等[44]使用不同濃度的PTHrP與人牙髓干細胞共培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：1、10 nmol·L-1PTHrP處理的實驗組表現(xiàn)為礦化結(jié)節(jié)的形成、ALP活性升高、DSPP和牙本質(zhì)基質(zhì)蛋白1（dentin matrix protein1，DMP-1）表達上調(diào)，由此推測，PTHrP通過激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）、c-Jun N末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）信號通路促進人牙髓干細胞的牙源性分化和礦化，在臨床上可能有助于誘導牙本質(zhì)形成。

綜上所述，PTH和PTHrP可以通過激素本身或者調(diào)節(jié)血鈣濃度影響成牙本質(zhì)細胞及其前體細胞（牙乳頭間充質(zhì)干細胞/牙髓干細胞）的增殖和分化，進而影響牙本質(zhì)的基質(zhì)沉積和礦化，使得牙本質(zhì)的組織形態(tài)和機械性能發(fā)生改變。利用PTH/PTHrP可能促進牙本質(zhì)再生，但它們對牙本質(zhì)形成所產(chǎn)生的具體效應是促進還是阻礙，取決于其濃度、作用時間和作用方式，有待進一步探索。

2.2 PTH和PTHrP在釉質(zhì)形成中的作用

釉質(zhì)的發(fā)育分為兩個階段：第一階段是牙本質(zhì)基質(zhì)作用于內(nèi)釉上皮使其分化為功能性成釉細胞并分泌釉基質(zhì)，第二階段則是釉基質(zhì)的礦化成熟[27]。

Kitahara等[45]發(fā)現(xiàn)：PTHrP敲除小鼠門牙的釉質(zhì)缺損；組織化學和超微結(jié)構(gòu)分析顯示，在牙胚發(fā)育最初，小鼠成釉器的成釉細胞和其他細胞沒有出現(xiàn)異常，但牙胚周圍成骨細胞、破骨細胞形成和排列紊亂。由此推測，牙胚的破壞可能歸因于胎兒時期的骨畸形，PTHrP缺失導致牙胚周圍破骨細胞減少，骨刺生成壓迫或穿透了成釉細胞層，進而使得牙胚的形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂，牙齒發(fā)育畸形。Calvi等[31]的研究顯示：col1-caPPR轉(zhuǎn)基因小鼠可出現(xiàn)牙冠異常增寬。小鼠產(chǎn)后1周，成牙本質(zhì)細胞中檢測到col1-caPPR轉(zhuǎn)基因表達，但在成釉細胞中未見轉(zhuǎn)基因表達；組織學分析發(fā)現(xiàn)，牙乳頭增寬，牙本質(zhì)層紊亂，牙本質(zhì)基質(zhì)減少，牙尖數(shù)量異常增多，成釉器層次紊亂，釉質(zhì)基質(zhì)減少；原位雜交和電子顯微鏡研究顯示，成釉細胞的細胞分化被破壞。這些結(jié)果表明：成牙本質(zhì)細胞PPR的激活可能在終末成牙本質(zhì)細胞形成中發(fā)揮重要作用，間接影響成釉細胞的分化。Tsutsui等[46]利用轉(zhuǎn)基因小鼠HKrk-H223R進一步證實，突變PPR在礦化組織中產(chǎn)生的信號持續(xù)存在，不僅會在初期阻礙牙胚正常形成導致牙齒形態(tài)異常，還對其進一步發(fā)育也有深遠影響，可導致牙本質(zhì)和釉質(zhì)表面不成熟，門牙的礦化程度較差。曲政等[47]探索了PTH1R對成釉細胞的作用，通過基因克隆和重組技術(shù)構(gòu)建PTHR1的真核表達載體，檢測PTH1R轉(zhuǎn)染的成釉細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：PTH1R能上調(diào)成釉細胞MMP-20的表達水平，MMP-20可水解釉基質(zhì)蛋白，促進羥磷灰石沉積，可見PTH/PTHrP激活PTH1R在釉質(zhì)發(fā)育中有重要的作用。

PTH/PTHrP異常可引起釉質(zhì)組織形態(tài)改變，Cheng等[48]研究了其對釉質(zhì)生物礦化過程，特別是對釉質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變及伴隨的化學、機械性能變化等方面的影響，結(jié)果表明：col1-caPPR持續(xù)激活伴隨釉原蛋白及成釉蛋白的異常會影響釉質(zhì)晶體成核及組裝模式，從而改變晶體的棱柱分布和機械性質(zhì)。轉(zhuǎn)基因小鼠切牙釉質(zhì)中晶體排列紊亂，棱柱不對稱，孔隙率增加，釉質(zhì)結(jié)晶度較差，其中硬度降低了24.6%，彈性模量降低了12.3%[48]。

PTH對成釉細胞分泌代謝的影響相對成牙本質(zhì)細胞較小[49]，目前有關(guān)PTH和PTHrP對成釉細胞作用的研究相對較少。但有研究[31]表明：PTH和PTHrP可通過調(diào)控成牙本質(zhì)細胞的增殖分化，間接影響成釉細胞，導致釉質(zhì)形成的分泌期和成熟期均受影響。人體PTH/PTHrP水平異?？蓪е掠再|(zhì)發(fā)育異常（如釉質(zhì)發(fā)育不全、釉質(zhì)混濁、釉質(zhì)缺損等）[3]。改善PTH/PTHrP水平可能有助于治療牙齒發(fā)育異常，但目前只有少數(shù)的個案報告或病例分析[50-51]，缺乏高質(zhì)量的臨床研究。

2.3 PTH和PTHrP在牙骨質(zhì)形成中的作用

牙骨質(zhì)是覆蓋于牙根表面的一層硬結(jié)締組織，當根部牙本質(zhì)形成時，上皮根鞘斷裂，牙囊細胞在根部牙本質(zhì)的誘導下分化為成牙骨質(zhì)細胞，在牙根表面分泌有機基質(zhì)，最后礦化形成牙骨質(zhì)[27]。

2.3.1 牙囊細胞 牙根形成與牙齒萌出是相互交織的兩個過程[52]。PTHrP及其受體PPR在牙囊細胞中均有表達[53]，PTHrP可通過調(diào)節(jié)牙囊細胞中核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）和骨保護蛋白（osteoprotegerin，OPG）的表達來促進破骨細胞的形成，為牙齒萌出開辟道路[54]，PPR基因突變可以導致牙根和周圍牙槽骨形成骨粘連抑制牙齒萌出[55]。PTHrP還可通過Wnt/β-catenin通路抑制牙囊細胞的成骨分化，調(diào)節(jié)牙囊的成牙骨質(zhì)向分化[53]，提示PTH/PTHrP-PPR系統(tǒng)在牙齒萌出及牙骨質(zhì)形成中發(fā)揮著重要作用。Ono等[56]通過構(gòu)建“暫時條件性”PPR缺失的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)PPR缺失的牙囊細胞向成牙骨質(zhì)細胞分化加速，分化紊亂，不能形成無細胞牙骨質(zhì)，而是在牙根表面形成了不規(guī)則的細胞牙骨質(zhì)，最終導致牙根縮短?；诖?，有學者[57]提出：間歇性PTH給藥可能有助于避免牙齒過早萌出及牙根發(fā)育畸形。

2.3.2 成牙骨質(zhì)細胞 Ouyang等[58]在體外研究中進行了PTHrP和成牙骨質(zhì)細胞永生細胞系共培養(yǎng)，以此探討PTHrP對成牙骨質(zhì)細胞的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：PTHrP下調(diào)了牙骨質(zhì)形成和分化相關(guān)生物標志物在這些細胞中的合成分泌，如牙本質(zhì)涎蛋白（dentin sialoprotein，DSP）、BGN、Col1，抑制成牙骨質(zhì)細胞介導的生物礦化。進一步探討PTHrP體外抑制牙骨質(zhì)生成的相關(guān)機制可以發(fā)現(xiàn)，這些抑制作用主要是通過cAMP/PKA途徑介導，而非通過PKC途徑[59]。Wang等[60]的研究進一步支持了Ouyang等[58-59]的實驗結(jié)果，他們用PTH處理永生化小鼠成牙骨質(zhì)細胞OCCM-30，發(fā)現(xiàn)PTH通過cAMP/PKA途徑下調(diào)小鼠成牙骨質(zhì)細胞中DMP-1的表達，DMP-1可在礦物穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[61]，從而影響牙骨質(zhì)礦化。Li等[62]利用相同的成牙骨質(zhì)細胞OCCM-30進行PTH間歇性處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與對照組相比，DSP、BGN、Col1和Osx水平升高，ALP活性、礦化結(jié)節(jié)形成增加。機械應變可抑制與牙骨質(zhì)發(fā)生和分化相關(guān)的基因表達，誘導牙根形態(tài)發(fā)生明顯變化，而間歇性給予PTH可以部分抵消機械應變對成牙骨質(zhì)細胞發(fā)生和分化的抑制，推測間歇PTH治療可能是促進牙骨質(zhì)再生的一種新方法，可用于改善正畸導致的牙根吸收。PTH這種促進成牙骨質(zhì)細胞合成代謝的作用，可能與包括cAMP/PKA、鼠肉瘤病毒癌基因（rat sarcoma virus，RAS）/ERK和Wnt在內(nèi)的多條信號通路有關(guān)[63]，但有關(guān)Wnt通路對牙骨質(zhì)形成的調(diào)控作用尚存爭議[64-65]。

2.3.3 牙周膜干細胞（periodontal stem ligament cells，PDLSCs） PDLSCs具有未分化間充質(zhì)干細胞的特點，能分化形成牙骨質(zhì)、牙槽骨和牙周膜樣組織，與牙骨質(zhì)再生密切相關(guān)[66]。Vasconcelos等[67]在大鼠下頜第一磨牙遠中根造成骨開窗缺損，同時去除牙周膜和牙骨質(zhì)，間歇性給予PTH，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與給予安慰劑的對照組相比，PTH組出現(xiàn)了明顯的牙槽骨和牙周新附著，以及新生牙骨質(zhì)結(jié)構(gòu)，牙周組織愈合加速，由此推測這與間歇性PTH刺激導致PDLSCs的功能活化有關(guān)。Wang等[68]發(fā)現(xiàn)：PDLSCs表達較高水平的PTH1R，可以像成骨細胞一樣對PTH作出反應。小劑量間歇性PTH處理后，PDLSCs的ALP活性和礦化能力升高，Runx2和Sp7基因表達顯著上調(diào)，有利于牙槽骨及牙骨質(zhì)的再生。Lyu等[69]發(fā)現(xiàn)，PTH可通過Wnt信號通路介導，促進牙周膜細胞增殖及成骨/成牙骨質(zhì)向分化，ALP活性和BGN生成增加。

由上述研究分析可知，PTH和PTHrP是牙齒正常萌出及牙骨質(zhì)形成和礦化所必需的。小劑量PTH/PTHrP間歇性給藥在避免牙齒過早萌出，修復正畸及牙周創(chuàng)傷等導致的牙骨質(zhì)缺損等方面表現(xiàn)出積極作用，但仍需更多高質(zhì)量的動物實驗及臨床研究進行驗證。

3 總結(jié)與展望

PTH和PTHrP通過作用于相同的受體PTH1R/PPR，調(diào)節(jié)機體鈣磷代謝，并且參與調(diào)控牙體硬組織形成相關(guān)細胞的增殖和分化，進而影響牙體硬組織的形態(tài)發(fā)生及礦化。它們對牙齒硬組織形成的調(diào)節(jié)與對骨代謝類似，是一個精確的、多水平的系統(tǒng)網(wǎng)絡，具有正負雙向性的特點，具體效應與其劑量和作用方式、細胞種類、分化狀態(tài)及其他調(diào)控因素有著密切關(guān)系。PTH類藥物在防治釉質(zhì)發(fā)育不全、誘導牙本質(zhì)再生、治療牙骨質(zhì)吸收等方面都顯示出良好的應用前景；然而，藥物過量、作用時間過長也可能會引起不良反應。未來需要針對給藥劑量、給藥時間和局部用藥的有效載體進行深入全面的研究。此外，牙齒硬組織的形成是一個涉及多種細胞和多因素介入的復雜過程，PTH和PTHrP影響牙體組織形成的機制還未完全明確，也將是以后研究的重點。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。