楊璨瑩，王繼偉，劉燕娜

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院超聲科，江西 南昌 330006)

甲狀腺結(jié)節(jié)總?cè)巳夯疾÷始s5%，超聲檢出率可達(dá)70%，其中多數(shù)為良性結(jié)節(jié)[1]，臨床常采取手術(shù)切除。近年來，隨著微創(chuàng)治療技術(shù)的開展，經(jīng)皮注射無水乙醇、射頻、微波及高強(qiáng)度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound, HIFU)消融等逐步成為治療甲狀腺良性結(jié)節(jié)的安全有效的替代選擇。本文對HIFU消融治療甲狀腺良性結(jié)節(jié)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HIFU概述

HIFU主要由超聲換能器及成像裝備組成。超聲換能器用于傳遞治療性超聲束，常見凹面聚焦換能器、相控陣換能器等；用于引導(dǎo)的成像系統(tǒng)可為MR或超聲設(shè)備，各有其利弊。MR具有解剖定位精準(zhǔn)、實(shí)時(shí)測溫、腫瘤檢測敏感性高等優(yōu)點(diǎn)，但設(shè)備價(jià)格昂貴，且操作復(fù)雜，同時(shí)存在一定程度的時(shí)間延遲[2]。超聲引導(dǎo)更為便捷，兼容性及實(shí)時(shí)性高，但不適于術(shù)中評估目標(biāo)組織邊界。本文主要針對超聲引導(dǎo)下HIFU治療甲狀腺良性結(jié)節(jié)現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

HIFU基本原理[3]：以頻率0.8～3.5 MHz的聲波[4]穿過皮膚及組織照射局部區(qū)域，主要經(jīng)由熱效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)致組織細(xì)胞損傷，而不對其淺層結(jié)構(gòu)及周圍組織造成明顯損傷。熱效應(yīng)體現(xiàn)在組織吸收聲束、產(chǎn)生熱量后迅速升溫(>55℃)，發(fā)生不可逆的蛋白質(zhì)變性、凝固性壞死等[5]。機(jī)械效應(yīng)包括空化、輻射力等；空化效應(yīng)立足于高溫基礎(chǔ)上，細(xì)胞內(nèi)水分蒸發(fā)形成微泡，微泡相繼發(fā)生膨脹與破裂產(chǎn)生剪切應(yīng)力，對鄰近細(xì)胞壁造成機(jī)械損傷，又稱“爆米花效應(yīng)”[6]。HIFU對病灶的損傷可持續(xù)至治療后，超聲能量使細(xì)胞內(nèi)環(huán)境變化、細(xì)胞膜滲透性提高，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[2]。

20世紀(jì)50年代，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[7-8]證實(shí)，HIFU可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。20世紀(jì)90年代，HIFU逐漸用于消融治療肝癌、前列腺癌等實(shí)體腫瘤[9]。此后多項(xiàng)研究[10-12]表明，HIFU同樣適用于治療靜脈曲張[10]、子宮腺肌癥[11]、瘢痕妊娠[12]及甲狀腺結(jié)節(jié)等疾病。

2 HIFU治療甲狀腺良性結(jié)節(jié)

2.1 消融效果 2004年，ESNAULT等[13]嘗試以HIFU消融母羊甲狀腺局部組織，術(shù)后6～7天甲狀腺內(nèi)部出現(xiàn)凝固性壞死、細(xì)胞核消失及細(xì)胞質(zhì)絮凝，壞死區(qū)周圍見細(xì)胞修復(fù)及再生跡象，即成纖維細(xì)胞肉芽組織、單核細(xì)胞浸潤等，證實(shí)HIFU可用于局部消融甲狀腺組織。ESNAULT等[14]根據(jù)術(shù)前設(shè)定采用HIFU對27只母羊甲狀腺組織分別進(jìn)行單次照射及重復(fù)照射，分析消融位置的準(zhǔn)確性及消融的可重復(fù)性，結(jié)果顯示HIFU可靶向破壞甲狀腺組織局部病灶而不損傷鄰近組織結(jié)構(gòu)?；谏鲜鰟?dòng)物研究結(jié)果，ESNAULT等[15]以15 min HIFU照射治療1例自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)，治療后2周該結(jié)節(jié)由實(shí)性轉(zhuǎn)為囊性，隨訪復(fù)查發(fā)現(xiàn)患者血液生化功能檢查結(jié)果恢復(fù)正常并保持穩(wěn)定；隨后對22例單發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者進(jìn)行HIFU照射，于治療結(jié)束后1、8、15天評估甲狀腺功能，于3、8、15天超聲測量結(jié)節(jié)體積，之后予以手術(shù)切除；病理檢查結(jié)果顯示結(jié)節(jié)破壞程度為2%～80%，其中5枚結(jié)節(jié)壞死可明確歸因于HIFU照射，且無明顯并發(fā)癥，提示HIFU可使甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生不可逆細(xì)胞損傷，適用于治療單發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)[16]。

多項(xiàng)研究[17-19]觀察HIFU用于消融治療甲狀腺良性結(jié)節(jié)的價(jià)值，以治療前后甲狀腺結(jié)節(jié)體積減少率(volume reduction radio, VRR)作為觀察指標(biāo)，以術(shù)后6個(gè)月結(jié)節(jié)VRR>50%為治療成功。PRAKASH等[17]對10例患者、13枚甲狀腺結(jié)節(jié)行HIFU照射，治療前結(jié)節(jié)平均體積(5.2±4.2) cm3，平均治療時(shí)間(27.4±14.9)min；術(shù)后6個(gè)月結(jié)節(jié)體積(1.5±1.3) cm3，平均VRR(63.2±22.5)%，10個(gè)結(jié)節(jié)達(dá)到治療成功標(biāo)準(zhǔn)；2例術(shù)后出現(xiàn)暫時(shí)性聲音嘶啞。TRIMBOLI等[18]對26例甲狀腺結(jié)節(jié)患者行HIFU治療，其后結(jié)節(jié)體積均有所減小，術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月平均VRR分別為40%和48%；術(shù)后6個(gè)月超聲隨訪顯示結(jié)節(jié)內(nèi)部出現(xiàn)囊腔、血流信號減少、回聲改變等，且未見明顯并發(fā)癥。此外，一項(xiàng)Meta分析[19]納入4項(xiàng)前瞻性實(shí)驗(yàn)及3項(xiàng)回顧性分析，系統(tǒng)評價(jià)HIFU照射后1、3、6個(gè)月平均VRR，甲狀腺結(jié)節(jié)平均體積9.1 ml，照射時(shí)間3.0～153.3 min；術(shù)后平均隨訪時(shí)間7.7個(gè)月，術(shù)后1、3、6個(gè)月合并VRR分別為17.59%、48.93%及60.43%，最常見并發(fā)癥為疼痛、皮膚紅腫，多自行消退，無嚴(yán)重并發(fā)癥。上述結(jié)果表明，HIFU對縮小甲狀腺結(jié)節(jié)體積具有一定優(yōu)勢，且并發(fā)癥輕微，有望成為消融治療甲狀腺結(jié)節(jié)的新選擇。

2.2 影響因素 KOVATCHEVA等[20]觀察20例甲狀腺良性結(jié)節(jié)經(jīng)HIFU治療后的變化，術(shù)后平均VRR(48.7±24.3)%，以術(shù)前超聲呈等回聲及血供較稀少的2類結(jié)節(jié)體積縮小更明顯。LANG等[21]依據(jù)術(shù)前超聲估測結(jié)節(jié)體積將73例單發(fā)甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者分為Ⅰ組(<10 ml)、Ⅱ組(10～30 ml)及Ⅲ組(>30 ml)，予以相同照射治療；術(shù)后1周全部結(jié)節(jié)體積均有所增加，可能歸因于組織破壞后引起水腫[22]；術(shù)后3個(gè)月及6個(gè)月Ⅲ組VRR及治療成功率明顯低于其余2組，術(shù)后6個(gè)月平均VRR約68.3%，且術(shù)前結(jié)節(jié)體積與治療成功率呈負(fù)相關(guān)，受試者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲線分析預(yù)測術(shù)前超聲測得體積<21 ml(即直徑約3.4 cm)結(jié)節(jié)經(jīng)單次HIFU治療6個(gè)月后治療成功率可達(dá)91%。消融前甲狀腺結(jié)節(jié)體積對HIFU治療成功率存在影響[23]。HIFU治療過程中，部分甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)部超聲束聚焦區(qū)可見高回聲區(qū)，為超聲聚焦能量加熱組織的標(biāo)志。LANG等[24]依據(jù)HIFU治療過程是否出現(xiàn)高回聲標(biāo)記將136例良性甲狀腺結(jié)節(jié)分為陽性組(91例)與陰性組(45例)，術(shù)后6個(gè)月平均VRR為(55.8±18.34)%，共87例治療成功，術(shù)后6月陽性組VRR(65.76%)明顯高于陰性組(36.76%)，且上述高回聲區(qū)是治療成功的獨(dú)立預(yù)測因子。有學(xué)者[25]回顧性分析140例接受單次HIFU照射治療的甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者術(shù)后血清指標(biāo)與結(jié)節(jié)收縮程度的關(guān)系，結(jié)果顯示術(shù)后3、6、12個(gè)月平均結(jié)節(jié)VRR分別為(50.50±22.96)%、(65.32±19.80)%及(68.72±18.67)%， HIFU照射后4天患者血清游離甲狀腺激素是影響結(jié)節(jié)縮小程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 相關(guān)并發(fā)癥 作為一種非侵入性熱源性治療方式，HIFU在消融位置淺表的甲狀腺結(jié)節(jié)過程中，可能對周圍腺體、神經(jīng)、肌肉等鄰近組織產(chǎn)生一定影響。KORKUSUZ等[26]采用單次HIFU治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)，24 h后患者甲狀腺激素未見明顯異常，而甲狀腺球蛋白水平明顯增高，且與治療系統(tǒng)釋放的總能量存在相關(guān)性，原因可能在于HIFU熱消融導(dǎo)致甲狀腺濾泡細(xì)胞壞死而釋放大量球蛋白；既往研究[27-28]亦曾描述了上述現(xiàn)象。LANG等[22]發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量指數(shù)及結(jié)節(jié)直徑是術(shù)中及治療后患者疼痛的獨(dú)立影響因素；對比分析146例甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者(手術(shù)治療103例、HIFU照射治療43例)，HIFU組術(shù)后6個(gè)月平均VRR(51.71±16.04)%、1例聲嘶，手術(shù)組3例聲嘶，均出現(xiàn)于恢復(fù)后期，手術(shù)組術(shù)后1個(gè)月高音水平低于HIFU組，術(shù)后全部患者均未出現(xiàn)甲狀腺功能減退[22，29]。上述研究結(jié)果提示，對于多數(shù)不愿接受手術(shù)切除的良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者，HIFU不失為一種高效、安全的新的消融方式。

3 展望

HIFU用于治療甲狀腺良性結(jié)節(jié)具有良好的應(yīng)用前景?，F(xiàn)階段針甲狀腺良性結(jié)節(jié)多為單次照射治療，結(jié)節(jié)VRR為40%～60%，且術(shù)后隨訪周期偏短，治療后遠(yuǎn)期結(jié)節(jié)體積是否進(jìn)一步降低尚未得到驗(yàn)證，對于未達(dá)到成功標(biāo)準(zhǔn)者可否給予二次照射暫無定論。未來應(yīng)進(jìn)一步驗(yàn)證HIFU用于消融治療甲狀腺良性結(jié)節(jié)的效果，觀察多次照射是否有助于提高結(jié)節(jié)VRR。