羅和川，程維琴，高思婕，何 玲

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院放射科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地，重慶 400014)

腦膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤。MR擴(kuò)散及灌注參數(shù)是評(píng)估腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)及血管分布的重要生物學(xué)指標(biāo)[1]。對(duì)于低級(jí)別膠質(zhì)瘤，目前手術(shù)是首選治療方式，而高級(jí)別膠質(zhì)瘤惡性程度較高，多采用最大程度手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后輔助放射及化學(xué)治療，因此，術(shù)前進(jìn)行準(zhǔn)確膠質(zhì)瘤分級(jí)對(duì)制定治療方案極其重要[2]。彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging, DWI)可反映細(xì)胞密度，但傳統(tǒng)DWI技術(shù)應(yīng)用單指數(shù)模型，其結(jié)果表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)受毛細(xì)血管微循環(huán)影響，不能準(zhǔn)確反映水分子在體內(nèi)的真實(shí)擴(kuò)散狀態(tài)[3-4]。體內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion, IVIM)成像技術(shù)采用雙指數(shù)模型，能將體內(nèi)水分子擴(kuò)散與微循環(huán)血流灌注分離，同時(shí)獲得擴(kuò)散相關(guān)參數(shù)真性擴(kuò)散系數(shù)(true diffusion coefficient, D)及灌注相關(guān)參數(shù)假性擴(kuò)散系數(shù)(pseudo-diffusion coefficient, D*)、灌注分?jǐn)?shù)(perfusion fraction, f)。目前對(duì)于以不同IVIM參數(shù)分級(jí)診斷腦膠質(zhì)瘤的準(zhǔn)確性尚存爭(zhēng)議[5]。本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)IVIM參數(shù)D、D*、f值鑒別診斷高、低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的效能。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行檢索自建庫至2020年2月Embase、PubMed英文數(shù)據(jù)庫及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國(guó)知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)和維普數(shù)據(jù)庫，英文檢索詞為“glioma”“intravoxel incoherent motion”“diagnosis, differential”，中文主題檢索詞為“膠質(zhì)瘤”“體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像”“診斷，鑒別”，同時(shí)采用主題詞及自由詞聯(lián)合進(jìn)行檢索。意見不一致時(shí)由第3名研究員確認(rèn)是否納入。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①論著類研究；②研究對(duì)象為腦膠質(zhì)瘤患者，且診斷標(biāo)準(zhǔn)為低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤(WHO Ⅰ～Ⅱ級(jí))及高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤(WHO Ⅲ～Ⅳ級(jí))；③可獲得原始四格表數(shù)據(jù)；④患者均接受IVIM檢查并獲得相關(guān)參數(shù)D、D*、f值；⑤均有術(shù)后病理診斷結(jié)果；⑥檢索語種為中英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：①檢測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)果有誤；②納入文獻(xiàn)總樣本量<20例；③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或重復(fù)發(fā)表論文。

1.3 資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 提取納入文獻(xiàn)的第一作者、作者國(guó)籍、發(fā)表年份、患者平均年齡、設(shè)備場(chǎng)強(qiáng)、樣本量、IVIM參數(shù)及相應(yīng)四格表數(shù)據(jù)、研究類型及質(zhì)量等級(jí)等信息。由2名研究員根據(jù)QUADAS評(píng)價(jià)的各項(xiàng)條目[6]獨(dú)立評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量，遇有分歧時(shí)經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致。納入文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)分為3類：A類，所有條目評(píng)價(jià)結(jié)果均為“是”，納入文獻(xiàn)均滿足評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；B類， 1條及以上條目評(píng)價(jià)結(jié)果為“不清楚”；C類，1條及以上條目評(píng)價(jià)結(jié)果為“否”，即存在不滿足評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)條目。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Metadisc 1.4軟件和STATA 15.1軟件，以Spearman相關(guān)分析觀察IVIM參數(shù)D、D*、f分級(jí)診斷高、低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的閾值效應(yīng)，P<0.05提示閾值存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以I2值評(píng)價(jià)非閾值效應(yīng)的異質(zhì)性，I2值<50%提示異質(zhì)性低或不明顯，采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)；I2值>50%提示異質(zhì)性中或高度，以隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并。匯總IVIM參數(shù)D、D*及f的合并敏感度、合并特異度、診斷比值比、陽性似然比和陰性似然比,并繪制綜合受試者工作特征(summary receiver operating characteristics, SROC)曲線，計(jì)算相應(yīng)曲線下面積(area under the curve, AUC)，0.50.9為診斷價(jià)值較高。采用STATA 15.1軟件評(píng)估發(fā)表偏倚，繪制相應(yīng)Deek漏斗圖，P>0.05提示不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及質(zhì)量評(píng)價(jià) 初步檢出186篇文獻(xiàn)，經(jīng)排除重復(fù)文獻(xiàn)及閱讀題目、摘要后，剔除不相干文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述及個(gè)案報(bào)道，共獲得34篇文獻(xiàn)；閱讀全文后獲最終獲得13篇[7-19]，2篇A級(jí)[8,10]、11篇B級(jí)[7，9,11-19]，包括5篇英文[7-11]和8篇中文文獻(xiàn)[12-19]，3篇回顧性文獻(xiàn)[14,15,19]和10篇前瞻性文獻(xiàn)[7-13,16-18]；共590例患者，包括240例低級(jí)別、350例高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤。文獻(xiàn)基本信息資料及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

表1 13篇納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量等級(jí)

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 閾值效應(yīng)及異質(zhì)性分析 IVIM相關(guān)參數(shù)D、D*及f分級(jí)診斷高、低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤無明顯閾值效應(yīng)(r=0.609、-0.387、-0.091，P=0.074、0.214、0.790)。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示 D(I2=11.8%)、D*(I2=39.3%)及f(I2=38.0%)，各文獻(xiàn)間無明顯異質(zhì)性(圖1)，故采用固定效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總。

圖1 IVIM各參數(shù)診斷高、低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的森林圖 A.D； B.D*； C.f

2.2.2 匯總分析結(jié)果 IVIM參數(shù)D、D*及f合并敏感度分別為0.86[95%CI(0.81，0.89)]、0.81[95%CI(0.76，0.85)]及0.80[95%CI(0.75，0.84)]，合并特異度分別為0.74[95%CI(0.67，0.80)]、0.75[95%CI(0.69，0.81)]及0.80[95%CI(0.74，0.85)]，陽性似然比分別為3.38[95%CI(2.67，4.28)]、3.37[95%CI(2.65，4.28)]及3.97[95%CI(3.01，5.24)]，陰性似然比分別為0.20[95%CI(0.15，0.26)]、0.25[95%CI(0.20，0.31)]及0.26[95%CI(0.20，0.32)]；診斷比值比分別為20.49[95%CI(12.65，33.19)]、12.79[95%CI(8.57，19.09)]及15.90[95%CI(10.21，24.75)]，SROC的AUC分別為0.898、0.860及0.874，見圖2。

圖2 IVIM各參數(shù)診斷高、低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的SROC曲線 A.D； B.D*； C.f

2.2.3 發(fā)表偏倚評(píng)估 Deek漏斗圖顯示IVIM參數(shù)D*、D、f分級(jí)診斷高、低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤均不存在發(fā)表偏倚(P=0.56、0.53、0.94)，見圖3。

圖3 IVIM各參數(shù)診斷高、低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的Deek漏斗圖 A.D； B.D*； C.f

3 討論

腦膠質(zhì)瘤為最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，患者生存率低于其他顱內(nèi)腫瘤，術(shù)前準(zhǔn)確分級(jí)對(duì)選擇治療策略及評(píng)估病情具有重要意義[20]。腦膠質(zhì)瘤進(jìn)展與腫瘤新生血管關(guān)系密切，腫瘤內(nèi)血管分布往往與腫瘤分級(jí)相關(guān)。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI)可提供腫瘤的灌注信息，分析腫瘤血管結(jié)構(gòu)、血管完整性及血管容量等[21]，但需注射對(duì)比劑，不適用于腎功能不全及對(duì)比劑過敏者。DWI反映組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，無需對(duì)比劑，且為非侵入性檢查，已廣泛用于臨床評(píng)估腦膠質(zhì)瘤；但目前ADC值以單指數(shù)模型計(jì)算得出，不僅受水分子擴(kuò)散影響，亦受毛細(xì)血管微循環(huán)影響，往往高于其真實(shí)水平[8，22-23]。MR IVIM成像采用雙指數(shù)擬合算法，可同時(shí)獲得擴(kuò)散相關(guān)參數(shù)(D)及灌注相關(guān)參數(shù)(D*、f)。

目前對(duì)于IVIM相關(guān)參數(shù)D、D*及f診斷高、低級(jí)別膠質(zhì)瘤的準(zhǔn)確性存在爭(zhēng)議。TOGAO等[10]研究認(rèn)為f值鑒別高、低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤分級(jí)的準(zhǔn)確率較高，而HU等[11]發(fā)現(xiàn)D的診斷準(zhǔn)確率較高。為進(jìn)一步評(píng)估IVIM參數(shù)對(duì)腦膠質(zhì)瘤分級(jí)診斷的準(zhǔn)確率，本研究采用Meta分析方法，對(duì)國(guó)內(nèi)外采用IVIM不同參數(shù)分級(jí)診斷腦膠質(zhì)瘤的各項(xiàng)研究進(jìn)行匯總分析，結(jié)果顯示IVIM參數(shù)D、D*及f分級(jí)診斷高、低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的合并敏感度分別為0.86[95%CI(0.81，0.89)]、0.81[95%CI(0.76，0.85)]及0.80[95%CI(0.75，0.84)]，合并特異度分別為0.74[95%CI(0.67，0.80)]、0.75[95%CI(0.69，0.81)]及0.80[95%CI(0.74，0.85)]，均具有中等診斷效能；且異質(zhì)性檢驗(yàn)及發(fā)表偏倚結(jié)果顯示本組13篇文獻(xiàn)無明顯異質(zhì)性及發(fā)表偏倚。

本研究不足之處：①未對(duì)高、低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行進(jìn)一步分級(jí)；②部分納入文獻(xiàn)中，低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤僅包含WHOⅡ級(jí)；③部分研究設(shè)備場(chǎng)強(qiáng)不一致；④部分文獻(xiàn)[13-14,16,18]僅針對(duì)IVIM參數(shù)D、D*、f中的1個(gè)或2個(gè)進(jìn)行分析；⑤納入文獻(xiàn)多來自中國(guó)，推測(cè)與我國(guó)現(xiàn)有IVIM成像相關(guān)研究較多有關(guān)。

綜上所述，IVIM參數(shù)D、D*及f對(duì)鑒別診斷高低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤均有一定臨床應(yīng)用價(jià)值，三者診斷效能相當(dāng)。