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        快訊:骨組織細胞的代謝與分化調(diào)控

        2021-03-28 07:53:16黃童齡鐘麗紅盧兆成
        集成技術(shù) 2021年3期
        關(guān)鍵詞:骨組織成骨骨細胞

        黃童齡 鐘麗紅 盧兆成 管 敏*

        1(中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院 深圳 518055)

        2(中國科學(xué)院大學(xué) 北京 100049)

        隨著中國人口的老齡化,骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率顯著上升,高致殘率使其成為我國重大醫(yī)療及公共衛(wèi)生問題之一。骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)退變,導(dǎo)致骨脆性增大和易發(fā)生脆性骨折為特征的全身性骨骼疾病。成骨細胞介導(dǎo)的骨形成和破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收的精細平衡構(gòu)成了骨穩(wěn)態(tài)。其中,成骨細胞由骨髓間充質(zhì)干細胞分化而來,具有形成新骨的能力;而破骨細胞則主要來源于造血干細胞,是體內(nèi)唯一具有骨吸收功能的細胞。人的一生都處于骨轉(zhuǎn)換過程中,正常生理條件下,破骨細胞附著于骨表面,開始降解骨的有機物和無機礦物質(zhì),形成骨吸收陷窩,隨后成骨細胞聚集在吸收陷窩的底部,開始形成類骨質(zhì),最終礦化,形成新骨。骨質(zhì)疏松癥患者的骨轉(zhuǎn)換特點是骨吸收增強而骨形成不足,這種骨重建失衡被認為是全身性骨丟失的主要原因。近年,骨組織細胞的代謝與分化的共調(diào)節(jié)成為研究的熱點。本課題組2016—2021 年的研究發(fā)現(xiàn),葡萄糖等能量物質(zhì)的代謝可影響骨組織細胞的分化和功能,代謝調(diào)控的異??蓪?dǎo)致骨穩(wěn)態(tài)失衡和骨質(zhì)疏松。

        作為骨生成的“種子”細胞,骨髓間充質(zhì)干細胞(Mesenchymal Stromal/Stem Cell,MSC)的成骨分化及礦化是骨形成和骨再生的關(guān)鍵。MSC 在Runx2 和 Osterix 等關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控下依次分化為成骨祖細胞和成骨細胞。其中,成骨細胞分泌膠原蛋白和非膠原蛋白,構(gòu)成骨基質(zhì)的有機成分,此過程所需的核酸、蛋白等生物分子合成均需要能量供應(yīng)。Huang 等[1]的研究發(fā)現(xiàn),衰老可導(dǎo)致 MSC 能量代謝失衡、成骨分化能力減弱,而通過增強線粒體谷氨酰胺的回補代謝,可為細胞提供更多的碳源,提高衰老 MSC 的成骨分化能力,該研究提出能量物質(zhì)代謝是影響干細胞分化的關(guān)鍵因素之一。骨基質(zhì)中的無機鹽成分主要以羥基磷灰石的形式沉積到基質(zhì)蛋白中,早期的研究發(fā)現(xiàn)檸檬酸是骨磷灰石/膠原結(jié)構(gòu)的重要組成部分,與骨骼的強度、硬度及韌性密切相關(guān)[2]。然而,骨基質(zhì)中檸檬酸根的細胞來源和形成過程尚不明確,目前僅在人前列腺上皮細胞發(fā)現(xiàn)大量檸檬酸鹽合成和分泌,其主要原因是前列腺液中高含量的骨微環(huán)境中含有大量的鋅離子(Zn2+),在MSCs 成骨分化過程中,鋅離子轉(zhuǎn)運蛋白 ZIP1 調(diào)控 Zn2+的攝入增加,Zn2+可抑制線粒體檸檬酸循環(huán)中的順烏頭酸酶的活性,從而抑制檸檬酸鹽的氧化代謝、促進檸檬酸鹽的積累。Fu 等[3]通過13C同位素標記葡萄糖的代謝流追蹤實驗和固體核磁共振技術(shù)證實,細胞內(nèi) Zn2+/Runx2/Osterix/ZIP1 正反饋通路調(diào)控檸檬酸鹽積累和沉積,促進骨形成。

        破骨細胞是體內(nèi)唯一具有溶解骨組織能力的細胞,其過度形成將導(dǎo)致骨穩(wěn)態(tài)失衡和骨質(zhì)疏松。破骨前體細胞受巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)和核因子-κB 受體活化因子配體(RANKL)等細胞因子調(diào)控,通過細胞融合而形成多核的成熟破骨細胞。其中,成熟的破骨細胞富含線粒體,線粒體是細胞的能量“工廠”,其活性和能量代謝可能與破骨細胞功能密切相關(guān)。本課題組 2021 年的研究發(fā)現(xiàn),在破骨細胞分化過程中,雌激素相關(guān)受體 α (ERRα)是調(diào)控破骨分化和線粒體活性的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,而天然單體化合物穿心蓮內(nèi)酯可作為潛在的 ERRα 拮抗劑,抑制破骨的分化,改善骨質(zhì)疏松模型小鼠的骨丟失(該成果尚未公開發(fā)表)。

        細胞能量代謝是決定細胞分化命運的關(guān)鍵因素之一,衰老、激素、營養(yǎng)等多種因素可通過調(diào)控骨組織細胞代謝影響成骨或破骨細胞的分化和功能,導(dǎo)致骨重建失衡及骨質(zhì)疏松的發(fā)生。從能量代謝角度探索骨重建過程細胞分化命運的調(diào)控機制,將為骨質(zhì)疏松癥的防治提供新的研究思路。

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