王聰，吳雄健，黃才斌

1.江西省贛州市贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院，江西贛州 341000；2.江西省贛州市贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西贛州 341000

自身免疫性肝病主要分為3種類型，分別為自身免疫性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎與原發(fā)性膽汁性膽管炎，自身免疫性肝病是指機(jī)體出現(xiàn)的反應(yīng)性細(xì)胞與抗體導(dǎo)致肝臟組織出現(xiàn)持續(xù)加重的不可逆損傷[1]。在自身免疫性肝病患者中，有大約1/3合并其他類型免疫性疾病[2]。自身免疫性肝病的發(fā)病機(jī)制包括針對(duì)膽管細(xì)胞與不同肝外組織的先天性與適應(yīng)性免疫。自身免疫病肝病可能出現(xiàn)惡變的情況，可演變?yōu)楦伟枰^長的發(fā)展時(shí)間。早期自身免疫性肝病并不會(huì)明顯影響患者的日常生活，當(dāng)疾病發(fā)展至中晚期，則會(huì)明顯降低患者的生活質(zhì)量，在對(duì)終末期自身免疫性肝病進(jìn)行治療時(shí)，肝移植是唯一的治療方式，但其不僅治療費(fèi)用高昂，使患者的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重，同時(shí)會(huì)使患者精神負(fù)擔(dān)加重，部分患者會(huì)主動(dòng)放棄接受治療[3]。在對(duì)自身免疫性肝病進(jìn)行診斷時(shí)，血清抗體檢測屬于輔助方法，但其不具備較高的診斷靈敏度與特異度。除此之外，多種補(bǔ)體在自身免疫性肝病診斷中也具備一定作用。目前臨床上尚無自身免疫性肝病的根治性治療方法[4]。該文綜述目前自身免疫性肝病的發(fā)病機(jī)制與診療研究進(jìn)展，以期提升自身免疫性肝病的治療效果，改善患者的疾病預(yù)后。

1 自身免疫性肝病的發(fā)病機(jī)制

1.1 感染與分子模擬學(xué)說

由于部分病原體上的抗原表位和人組織蛋白表面具備較高的相似度，因此在受到病原體感染后，機(jī)體會(huì)將淋巴細(xì)胞激活，形成抗體和組織抗原，由此可能引發(fā)交叉反應(yīng)，損傷組織器官功能，目前研究報(bào)道中將其稱之為分子模擬[5]。雖然Ⅰ型自身免疫性肝炎尚未確定病原體，但丙型感染病毒感染患者中，LKM1檢測結(jié)果為陽性的患者占比為10%，通過LKM1識(shí)別的CYD2D6區(qū)域和HCV同源區(qū)域，可能發(fā)生交叉反應(yīng)的情況，使CYD2D6的相應(yīng)表位出現(xiàn)免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)多類表位抗體的出現(xiàn)，進(jìn)而使肝功能受到損傷[6]。除此之外，有研究人員通過人工合成的丙型肝炎病毒核心蛋白178-187肽段，將慢性丙肝患者與對(duì)照組的外周血于體外誘導(dǎo)，使其發(fā)生特異性細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞反應(yīng)，該毒性淋巴細(xì)胞可準(zhǔn)確識(shí)別CYP4502A6與2A7相關(guān)蛋白位點(diǎn)，表明丙型肝炎病毒會(huì)依靠分子對(duì)自身反應(yīng)性CD8（+）CTL進(jìn)行模擬誘導(dǎo)，從而導(dǎo)致病毒相關(guān)性自身免疫性肝炎[7]。

臨床上原發(fā)性膽汁性肝硬化的特點(diǎn)為具備較高的膽管上皮細(xì)胞細(xì)菌內(nèi)毒素受體TLR4表達(dá)水平，在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者血清中，具備較高的抗N.aromaticvorans硫酸酰的功能域抗體滴度，在疾病發(fā)生早期階段便可檢出該抗體[8]。有研究報(bào)道稱，在原發(fā)性膽汁性肝硬化發(fā)病時(shí)，N.aromaticvorans或其他具備單胞菌特征的細(xì)菌，可發(fā)揮誘導(dǎo)功能，其在便檢時(shí)可發(fā)現(xiàn)單胞菌為陽性，但在其體內(nèi)并無法發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的細(xì)菌抗體，對(duì)其原因進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，可能是細(xì)菌存在于腸道，并未大量進(jìn)入血液內(nèi)[9]。

1.2 遺傳因素

遺傳因素在自身免疫性疾病發(fā)生中屬于重要的機(jī)制之一。自身免疫性肝病的發(fā)生受到多種基因的共同影響，有研究發(fā)現(xiàn)，在雙胞胎家庭中，自身免疫性肝病的發(fā)生受到遺傳作用的明顯影響[10]。有研究證實(shí)，人類白細(xì)胞抗原單倍型和自身免疫性肝病遺傳有關(guān)。部分人類白細(xì)胞抗原等位基因會(huì)影響膽汁淤積性肝病的發(fā)生，特別是在原發(fā)性膽汁性肝硬化中的HLA-DR8與原發(fā)性硬化性膽管炎中的HLA-B*08[11]。除此之外，人類白細(xì)胞抗原可對(duì)機(jī)體免疫細(xì)胞相關(guān)抗原強(qiáng)度予以反映，但是否和疾病存在關(guān)系仍需要進(jìn)一步分析。全基因組相關(guān)的研究表明，遺傳風(fēng)險(xiǎn)和自身免疫性肝病之間存在密切關(guān)聯(lián)，但對(duì)于潛在的功能影響，還需要進(jìn)一步分析。

1.3 免疫因素

當(dāng)自身免疫反應(yīng)發(fā)生時(shí)，若肝臟組織無法耐受，免疫細(xì)胞具備的抗原識(shí)別能力發(fā)生改變，則會(huì)使自身肝臟組織持續(xù)受到免疫活化的T細(xì)胞攻擊。自身免疫性肝病患者體內(nèi)具備的抗體種類較多。唾液酸糖蛋白受體可在肝臟匯管區(qū)進(jìn)行特異性表達(dá)，其會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)抗原抗體反應(yīng)，損傷肝臟免疫[12]。有研究報(bào)道稱，在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中，高滴度抗線粒體抗體的檢出率達(dá)到95%。在自身免疫性肝病患者血清內(nèi)，抗核抗體的檢出率達(dá)到80%[13]。研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)趨化因子可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞遷移，也可對(duì)免疫細(xì)胞具備的功能進(jìn)行調(diào)控[14]。

2 自身免疫性肝病的診斷

2.1 自身免疫性肝炎的診斷

自身免疫性肝炎的診斷難度大，典型自身免疫性肝炎的發(fā)病初期無明顯特異性癥狀，因此在對(duì)自身免疫性肝炎進(jìn)行診斷時(shí)，體格檢查具備的價(jià)值較低。在為自身免疫性肝炎患者實(shí)施肝功能檢查時(shí)，可發(fā)現(xiàn)其天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平提高，自身抗體抗核抗體或抗平滑肌抗體、血清免疫球蛋白G水平提高。在1型自身免疫性肝病患者中，可發(fā)現(xiàn)抗核抗體或抗平滑肌抗體，同時(shí)部分患者可發(fā)現(xiàn)抗肝/腎微粒體抗體，抗肝/腎微粒體抗體-1屬于2型自身免疫性肝病的特異性指標(biāo)[15]。但抗核抗體或抗平滑肌抗體并非診斷自身免疫性肝炎的特異性指標(biāo)，在其他類型的肝部疾病中，也檢出抗核抗體或抗平滑肌抗體[16]。目前在對(duì)自身免疫性肝炎進(jìn)行診斷時(shí)，尚無特異性與敏感度均較高的標(biāo)志物，主要是通過實(shí)施病理組織活檢來予以確診。

2.2 原發(fā)性膽汁性肝硬化的診斷

原發(fā)性膽汁性肝硬化具備差異較大的臨床表現(xiàn)，有50%左右的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者并無明顯的癥狀，或僅出現(xiàn)肝功能異常[17]。疲勞是原發(fā)性膽汁性肝硬化患者最主要的癥狀，且疲勞不會(huì)受到原發(fā)性膽汁性肝硬化的嚴(yán)重度或持續(xù)時(shí)間的影響，同時(shí)原發(fā)性膽汁性肝硬化還容易出現(xiàn)皮膚表現(xiàn)。部分原發(fā)性膽汁性肝硬化患者由于肝硬化并發(fā)癥而到院接受診斷[18]。在對(duì)原發(fā)性膽汁性肝硬化進(jìn)行診斷時(shí)，抗線粒體抗體特異性高，尤其是抗線粒體抗體M2型，其僅在膽管上皮細(xì)胞中表達(dá)[19]。臨床診斷中需將原發(fā)性膽汁性肝硬化與膽道梗阻/狹窄、藥物性肝病及原發(fā)性硬化性膽管炎進(jìn)行鑒別。

2.3 原發(fā)性硬化性膽管炎的診斷

原發(fā)性硬化性膽管炎患者大多無特異性癥狀，主要在炎性腸病檢查時(shí)確診。目前應(yīng)用的原發(fā)性硬化性膽管炎診斷指南提出，在將其他可能造成膽汁淤積的因素排除后，依靠典型影像學(xué)特征，可對(duì)原發(fā)性硬化性膽管炎進(jìn)行確診。膽汁淤積是導(dǎo)致原發(fā)性硬化性膽管炎發(fā)生的主要病因，原發(fā)性硬化性膽管炎出現(xiàn)的特異性改變?yōu)檠鍓A性磷酸酶水平提高[20]。此外，原發(fā)性硬化性膽管炎還會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)體總免疫球蛋白含量提高，抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體結(jié)果呈陽性。目前在對(duì)原發(fā)性硬化性膽管炎進(jìn)行影像學(xué)檢查時(shí)，磁共振胰膽管造影屬于主要的方式，其診斷靈敏度為85%，特異度為95%。原發(fā)性硬化性膽管炎患者容易發(fā)生肝膽與大腸癌，特別是原發(fā)性硬化性膽管炎合并克羅恩病的患者，惡性腫瘤發(fā)病率進(jìn)一步提高。在對(duì)原發(fā)性硬化性膽管炎進(jìn)行診斷時(shí)，需與繼發(fā)性硬化性膽管炎、膽管狹窄、組織細(xì)胞增生癥及原發(fā)性膽汁性肝硬化進(jìn)行鑒別[21]。

3 自身免疫性肝病的治療

3.1 自身免疫性肝炎的治療

在對(duì)自身免疫性肝炎進(jìn)行治療時(shí)，需控制炎癥，且避免肝功能進(jìn)一步惡化。免疫抑制治療為當(dāng)前首選治療方案，包括皮質(zhì)類固醇或聯(lián)合硫唑嘌呤[22]。美國肝病防治學(xué)會(huì)提出，在治療自身免疫性肝炎時(shí)，可單獨(dú)應(yīng)用60 mg/d的潑尼松，或?qū)娔崴蓜┝繙p半，并加用50 mg/d硫唑嘌呤治療。有報(bào)道稱，當(dāng)潑尼松的初始劑量超過每天0.5 mg/kg，或低于0.5 mg/kg，并不會(huì)對(duì)轉(zhuǎn)氨酶的正?；十a(chǎn)生影響，可見潑尼松的應(yīng)用劑量較先前假設(shè)的劑量更低[23]。在治療自身免疫性肝炎時(shí)，需涉及兩部分內(nèi)容，即誘導(dǎo)與維持，當(dāng)疾病體征與癥狀消除，免疫球蛋白及轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)至正常范圍，則表明自身免疫性肝炎病情得到緩解。采用潑尼松高劑量單獨(dú)用藥或?qū)娔崴膳c硫唑嘌呤聯(lián)合應(yīng)用，屬于自身免疫性肝炎的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)療法。采用潑尼松進(jìn)行治療時(shí)，容易導(dǎo)致明顯的不良反應(yīng)，相較之下，布地奈德引發(fā)的不良反應(yīng)更少。布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤，在對(duì)非肝硬化自身免疫性肝炎進(jìn)行治療時(shí)，可取得比潑尼松更好的效果。但當(dāng)自身免疫性肝炎患者合并肝硬化后，布地奈德治療無效[24]。在自身免疫性肝炎的癥狀完全緩解后，需繼續(xù)為患者開展2年時(shí)間的治療。霉酚酸酯為自身免疫性肝炎的二線替代治療藥物，其可依靠影響肌苷磷酸脫氫酶抑制鳥嘌呤核苷酸的合成，阻止DNA合成[25]。有研究報(bào)道稱，當(dāng)自身免疫性肝炎患者應(yīng)用類固醇皮質(zhì)激素治療后效果不佳或耐受性差時(shí)，為其采用霉酚酸酯治療的效果與耐受性均較好[26]。目前在對(duì)自身免疫性肝炎開展治療時(shí)，應(yīng)用的二線藥物包括鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、熊去氧膽酸等。VAY736可阻斷B細(xì)胞激活因子受體，其在自身免疫性肝炎治療中具備較好的應(yīng)用效果，同時(shí)不會(huì)導(dǎo)致明顯的不良反應(yīng)。免疫抑制療法在肝移植術(shù)后自身免疫性肝炎治療中的效果并不明顯[27]。若疾病反復(fù)發(fā)作，則可提升藥物劑量，可能取得一定效果。對(duì)于難治性自身免疫性肝炎，可應(yīng)用環(huán)孢菌素、霉酚酸酯或西羅莫司進(jìn)行治療。

3.2 原發(fā)性膽汁性肝硬化的治療

目前在對(duì)原發(fā)性膽汁性肝硬化進(jìn)行治療時(shí)，首選藥物為熊去氧膽酸，其可使患者機(jī)體膽汁酸代謝改善，還可使機(jī)體免疫功能得到調(diào)節(jié)，同時(shí)不易引發(fā)不良反應(yīng)，可使原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的病情進(jìn)展得以延緩。有研究報(bào)道稱，采用熊去氧膽酸治療后，原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的肝功能血清指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組[28]。

在原發(fā)性膽汁性肝硬化中免疫抑制劑也具備一定作用，貝特類藥物可減慢肝臟纖維化速度，可對(duì)熊去氧膽酸治療效果不佳的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者進(jìn)行治療[29]。有資料報(bào)道稱，在原發(fā)性膽汁性肝硬化早期病變患者中，貝特類藥物與熊去氧膽酸聯(lián)合應(yīng)用，可取得一定效果，但不良反應(yīng)少[30]。從中醫(yī)角度來看，原發(fā)性膽汁性肝硬化屬于“虛勞”“黃疸”范疇，通過辨證施治的方法，將四君子湯作為基礎(chǔ)方，聯(lián)合應(yīng)用柴胡疏肝散治療，可取得較好的治療效果[31]。

3.3 原發(fā)性硬化性膽管炎的治療

目前研究報(bào)道中對(duì)于原發(fā)性硬化性膽管炎的治療不確定，雖不推薦采用熊去氧膽酸對(duì)原發(fā)性硬化性膽管炎進(jìn)行治療，但其可使機(jī)體膽汁酸分泌得到促進(jìn)，在臨床上被用于原發(fā)性硬化性膽管炎治療。目前采用熊去氧膽酸對(duì)原發(fā)性硬化性膽管炎進(jìn)行治療時(shí)，劑量不可超過28 mg/（kg·d）[32]。采用5～10 mg奧貝膽酸進(jìn)行治療，可使原發(fā)性硬化性膽管炎患者堿性磷酸酶水平降低。潑尼松、秋水仙堿、硫唑嘌呤、布地奈德、甲氨蝶呤等在原發(fā)性硬化性膽管炎治療中均具備一定作用，但效果并不顯著。肝移植為治療原發(fā)性硬化性膽管炎的最有效方式[33-34]。

4 小結(jié)

自身免疫性肝病是對(duì)人類生命健康有嚴(yán)重威脅的疾病，其會(huì)使患者的生活質(zhì)量明顯降低。目前臨床尚無根治自身免疫性肝病的特異性方法。皮質(zhì)類固醇及硫唑嘌呤屬于一線藥物，霉酚酸酯屬于二線藥物。原發(fā)性硬化性膽管炎也不具備有效的治療方案，熊去氧膽酸、免疫抑制劑與激素類藥物對(duì)原發(fā)性硬化性膽管炎治療有一定效果，但不具備研究支持，肝移植為終末期原發(fā)性硬化性膽管炎的最有效治療方式。自身免疫性肝病還處于初步研究階段，同時(shí)由于臨床表現(xiàn)不典型，因此診斷難度大，容易出現(xiàn)漏診與誤診的情況，通過對(duì)自身免疫性肝病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究，使自身免疫性肝病的治療效果得以提升。未來在對(duì)自身免疫性肝病防治開展研究時(shí)，重點(diǎn)內(nèi)容集中在發(fā)病機(jī)制、早期標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)的研究中。