陳景紅 趙景茹 李向雨 李睿 羅欣彤 李娜

中國(guó)腦卒中防治委員會(huì) 2017 年發(fā)布的數(shù)據(jù)報(bào)告顯示：中國(guó)腦卒中的防控現(xiàn)狀仍十分嚴(yán)峻，其發(fā)病率 246.8/10萬人，死亡率 114.8/10萬人每年[1]。中國(guó)所擁有的腦卒中負(fù)擔(dān)全世界最大，從2003年到2013年，美國(guó)腦卒中的死亡率下降至33.7%，排在第 5 位[2]。隨著人口老齡化及醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的飛速發(fā)展，腔隙性腦梗死檢出率越來越高，其所帶來的問題也受到越來越多的關(guān)注。 缺血性腦卒中 TOAST 病因分型中腔隙性腦梗死多與小血管病變有關(guān)[3]。腦白質(zhì)病變(white matter lesion,WML)是腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)的一型，病理特征為髓鞘脫失，少突膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡及空泡化[4]。 目前認(rèn)為WML主要發(fā)病機(jī)制主要和血腦屏障的破壞和(或)顱內(nèi)小血管慢性缺血低灌注引起的白質(zhì)區(qū)域脫髓鞘、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生或軸突損害等有關(guān)[5]。近年來，大量臨床研究表明，高水平血同型半胱氨酸(homocystein，HCY)會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。特別是在亞洲人中，血HCY水平已被確定為心血管疾病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素和獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，本研究將探討急性腔隙性腦梗死(acute lacunar cerebral infarction，ALCI)患者血HCY水平與WML的相關(guān)性，同時(shí)探討其與腦WML嚴(yán)重程度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年9月至2017年9月河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的ALCI患者218例，根據(jù)Fazekas 評(píng)分法將入組對(duì)象分為有白質(zhì)病變組(WML組)和無白質(zhì)病變組,每組109例。WML組男72例，女37例;平均年齡(64.87±10.17)歲。無白質(zhì)病變組(NWM組)男66例，女43例；平均年齡(58.80±11.24)歲。收集2組臨床資料及影像學(xué)資料。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病時(shí)間<14 d，病灶單發(fā)或多發(fā)，病灶最大直徑<15 mm；②所有入組患者行核磁共振檢查，包括T1、T2、FLAIR序列，彌散加權(quán)成像和磁敏感加權(quán)成像掃描，儀器為美國(guó)GE公司生產(chǎn)的 3.0T SignaHD超導(dǎo)磁共振掃描儀；③WML是腦白質(zhì)的異常信號(hào)，在影像學(xué)上，其病變范圍大小不等，內(nèi)部無空腔，和腦脊液信號(hào)不同，在T2或FLAIR序列上呈高信號(hào)，T1序列上呈等或低信號(hào)[6]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他任何非缺血性疾病所致的WML，如炎癥、代謝性疾病、脫髓鞘疾病等；②合并顱腦外傷、顱腦出血、顱內(nèi)占位性病變等；③合并嚴(yán)重的內(nèi)科疾患；④服用任何可能影響HCY水平的藥物，如葉酸、維生素B12及依那普利葉酸片等；⑤患者或家屬不配合。

1.3 方法

1.3.1 資料的收集：收集入組病例的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息及臨床信息，包括年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、有無高血壓、有無2型糖尿病、有無冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟、有無高脂血癥病史、吸煙史(>10支/d，時(shí)間>5 年)、飲酒史(>100 ml/d，時(shí)間>5年)。

1.3.2 血液資料：采集受試者空腹肘靜脈血(禁食時(shí)間>8 h)4 ml，使用日立7600全自動(dòng)生化儀(日本日立株式會(huì)社)，包括空腹血糖(GLU)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)、血尿酸(SUA)、HCY等；以上操作由檢驗(yàn)科醫(yī)師進(jìn)行。

1.3.3 影像學(xué)資料：由2名對(duì)病史不了解的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師采用Fazekas 評(píng)分法對(duì)白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):①腦室周圍白質(zhì)：0分=無病變；1分=側(cè)腦室角的帽狀高信號(hào)，或側(cè)腦室周圍出現(xiàn)較薄的暈圈；2分=病變呈邊緣光滑的暈圈；3分=病變粗糙較厚，邊緣不規(guī)則，延伸到深部白質(zhì)。②深部腦白質(zhì)；0分=無病變；1分=斑點(diǎn)狀或小片狀病灶；2分=廣泛斑片狀病灶并出現(xiàn)早期融合傾向;3分=病灶大片融合。

1.3.4 WML組根據(jù) Fazekas 評(píng)分量表進(jìn)行分層，分為輕度WML(Fazekas 評(píng)分1分)、中度WML(Fazekas 評(píng)分2～3分)、重度WML(Fazekas評(píng)分4～6分)[7,8]。

2 結(jié)果

2.1 WML組和無白質(zhì)病變組一般臨床資料比較 WML組與無白質(zhì)病變組男女比例、BMI、糖尿病史、高脂血癥史、吸煙史、飲酒史、TG、LDL、VLDL、HDL、GLU水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；WML組年齡、高血壓病史、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病史、TC、SUA及HCY水平均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組一般臨床資料比較 n=109

2.2 HCY 與WML的相關(guān)性 以WML相關(guān)危險(xiǎn)因素為自變量，WML為因變量，行Logistic多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，HCY水平的增高與WML的發(fā)生相關(guān)(OR=1.182,P<0.01)，因此HCY可能是WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(多變量模型1：OR=1.152，95% CI∶1.081～1.227，P<0.01)。見表2。

表2 HCY與WML的相關(guān)性

2.3 WML不同程度間HCY水平比較 WML組根據(jù) Fazekas 評(píng)分法進(jìn)行分級(jí)，分為輕度WML 49 例、中度WML 33例、重度WML 27例。輕度WML患者HCY水平(16.23±6.79)μmol/L，中度WML患者HCY水平(19.55±5.69)μmol/L，重度WML患者HCY水平(37.49±22.08)μmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且HCY水平隨WML程度的增加而逐漸升髙。見圖1。

圖1 HCY與WML程度關(guān)系的誤差圖

3 討論

基于影像學(xué)檢查的CSVD表現(xiàn)為腦白質(zhì)高信號(hào)(WML)、腔隙性腦梗死(LI)、腦微出血(CMBs)及血管周圍間隙擴(kuò)大(EPVS)等。在病理學(xué)上，CSVD可表現(xiàn)為小動(dòng)脈粥樣硬化，脂質(zhì)透明樣變性，纖維素樣壞死，淀粉樣變性，EPVS，微小動(dòng)脈瘤，血-腦屏障(BBB)破壞及血管炎等[9]。此外，CSVD的影像學(xué)標(biāo)記物還包括皮質(zhì)微梗死、腦血流、腦血管反應(yīng)性及腦內(nèi)小動(dòng)脈小靜脈的形態(tài)(迂曲度、密度等)[10]。腔隙性腦梗死雖然是CSVD的重要組成部分，其病理基礎(chǔ)有相同的，也存在差別[6]， 主要包括：動(dòng)脈血栓形成和微小動(dòng)脈的粥樣硬化；脂質(zhì)透明樣變性；纖維素樣壞死；栓塞；其他。其中微小動(dòng)脈粥樣硬化和大動(dòng)脈閉塞型的動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞仍是腔隙性腦梗死常見的發(fā)病機(jī)制[3]。

高同型半胱氨酸血癥是心腦血管病的危險(xiǎn)因素[11]。HCY的代謝受多種因素的影響如營(yíng)養(yǎng)、遺傳、環(huán)境等[12]。由于酶缺陷或維生素缺乏使HCY的代謝途徑被抑制，導(dǎo)致HCY蓄積，血漿或尿液中HCY水平升高。高同型半胱氨酸對(duì)人體健康有許多不良影響：(1)血漿中HCY濃度的慢性升高可能誘導(dǎo)細(xì)胞甲基化反應(yīng)，導(dǎo)致身體代謝紊亂[13]；(2)高濃度HCY可導(dǎo)致各種形式的血管疾病，包括腦或冠狀動(dòng)脈，以及血栓的形成，在嚴(yán)重的情況下，甚至可以導(dǎo)致卒中[14]；(3)高水平的HCY可導(dǎo)致骨膠原合成的抑制，甚至與骨折有關(guān)[15]；(4)HCY濃度異常升高也可作為阿爾茨海默病的標(biāo)志物，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[15]。

CSVD主要表現(xiàn)為腔隙性腦梗死、腦出血、WML、腦微出血和微梗死，而WML是其中最常見的一種，也是最早的腦組織變化征象[16]。目前認(rèn)為WML主要發(fā)病機(jī)制是血腦屏障的破壞和(或)顱內(nèi)小血管慢性缺血，而影響其發(fā)病的危險(xiǎn)因素眾多。Naveed等[17]研究發(fā)現(xiàn)血HCY水平是WML的危險(xiǎn)因素，彭煒等[18]研究也表明高水平HCY是WML的高危因素。 也有研究發(fā)現(xiàn)CSVD患者隨 HCY水平的升高WML加重，且以胼胝體膝部損害最明顯[12]。還有研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整混雜因素的影響后，高同型半胱氨酸血癥與WML進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[19]。HCY可能通過以下幾種機(jī)制參與血管損傷：(1)HCY可能參與血管內(nèi)皮細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶-2的過度表達(dá)，導(dǎo)致血腦屏障破壞，通透性升高，損傷腦部微循環(huán)[20]；(2)HCY可引起氧化應(yīng)激機(jī)制破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞[21]；(3)HCY可能抑制內(nèi)皮細(xì)胞血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，影響腦血管自身生理調(diào)節(jié)功能導(dǎo)致腦血流動(dòng)力學(xué)異常[22]。

在本次研究中我們發(fā)現(xiàn)急性腔隙性腦梗死HCY的水平與WML的發(fā)生呈正相關(guān)，且較高的HCY水平與WML嚴(yán)重程度相關(guān)，這種關(guān)系在調(diào)整了性別、年齡、BMI等因素后仍然顯著。雖然HCY 與CSVD患者WML研究較多，但在急性腔隙性腦梗死的患者急性期的研究較少。本研究樣本量小，有一定缺陷，今后進(jìn)一步加大樣本量，并隨訪延長(zhǎng)研究時(shí)間，為臨床治療和預(yù)防腦卒中提供更可靠的研究數(shù)據(jù)。