李官紅　鄭玉瓊　李文　謝盛　王慧

【摘要】 卵巢顆粒細胞瘤（ovarian granulosa cell tumor，OGCT）是卵巢性索間質細胞瘤中最常見的一種惡性腫瘤，占全部卵巢腫瘤的2%～5%。OGCT有內分泌功能，臨床上常表現(xiàn)為月經紊亂、陰道不規(guī)則出血、性早熟等雌激素刺激癥狀，腹部包塊是OGCT的另一個較常見癥狀。由于OGCT發(fā)病率低，且缺乏典型臨床癥狀，臨床工作中容易被誤診、漏診。本文報道1例通過內科胸腔鏡診斷的胸腹腔積液合并CA125升高的OGCT，并進行文獻復習，以期提高臨床醫(yī)師對該疾病的認識。

【關鍵詞】 卵巢顆粒細胞瘤 胸腹腔積液 CA125 內科胸腔鏡

[Abstract] Ovarian granulosa cell tumor （OGCT） is the most common malignant tumor among ovarian sex cord stromal cell tumors， accounting for 2% to 5% of all ovarian tumors. OGCT has endocrine function， which is often clinically manifested as menstrual disorder， irregular vaginal bleeding， precocious puberty and other estrogen stimulation symptoms. Abdominal mass is another common symptom of OGCT. Due to the low incidence of OGCT and the lack of typical clinical symptoms， it is easy to be misdiagnosed and missed diagnosis in clinical work. In this paper， we report a case of OGCT with pleural effusion and ascites combined with elevated CA125 diagnosed by medical thoracoscopy， and review the literature in order to improve clinicians’ understanding of this disease.

[Key words] Ovarian granulosa cell tumor Pleural effusion and ascites CA125 Medical thoracoscopy

First-author’s address： Chengdu Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital， Chengdu 610041， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.22.041

在我國，卵巢癌是嚴重威脅女性健康的疾病，其年發(fā)病率位居女性生殖系統(tǒng)腫瘤第3位，死亡率位居第1位。卵巢惡性腫瘤最常見的病理類型包括上皮性癌、惡性生殖細胞腫瘤、性索間質腫瘤[1]。卵巢性索間質腫瘤在組織病理學上分為顆粒間質細胞腫瘤、支持間質細胞腫瘤、混合型或未分類的性索間質腫瘤、類固醇細胞腫瘤四大類。卵巢顆粒細胞瘤（ovarian granulosa cell tumor，OGCT）是最常見的低度惡性的卵巢性索間質腫瘤（占70%），占所有卵巢腫瘤的2%～5%，病理類型分為成年型（adult granulosa cell tumor，AGCT）和幼年型（juvenile granulosa cell tumor，JGCT）兩個亞型。成年型多見，惡性程度低，常發(fā)生于中老年女性（50～54歲）;幼年型少見，惡性程度高，常見于兒童和青少年期女性[2]。卵巢GCT在臨床中較少見，并且缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，導致在臨床診療過程中容易被誤診、漏診?，F(xiàn)報道1例大量胸腔腹腔積液合并CA125升高的GCT并進行文獻復習，以提高臨床醫(yī)師對該疾病的認識，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者女，58歲，農民，因“劍突下間斷性脹痛4月，心累氣緊2個月”于2020年7月13日入院。自訴2020年3月無明顯誘因出現(xiàn)劍突下間斷性脹痛，不伴放射痛。2020年5月出現(xiàn)心累氣緊，活動后加重，休息能緩解，曾在當?shù)蒯t(yī)院治療，行右側胸腔穿刺術，抽出血性積液1.5 L（胸腔積液原因不明）。2020年6月出現(xiàn)劍突下脹痛、心累氣緊癥狀進行性加重?；颊呒韧陆浟可?，月經周期約40 d，42歲絕經。育有1子1女，否認高血壓、糖尿病、冠心病等基礎疾病史，無腫瘤家族史。入院查體：體溫36.5 ℃，心率84次/min，呼吸24次/min，血壓109/86 mmHg。消瘦（BMI 19.15 kg/m2），右中下肺扣濁，呼吸音消失，未聞及干濕啰音，心臟、腹部體征陰性，雙下肢無水腫。入院當天門診胸部CT：右側胸腔大量積液，右肺中下葉壓迫性不張，上葉含氣不良，見圖1。初步診斷為右側大量胸腔積液。

住院期間檢查。血常規(guī)：血紅蛋白114 g/L（參考值115～150 g/L），白細胞3.7×109/L（參考值：3.5～9.5×109/L），嗜酸細胞百分比14.9%（參考值1%～5%）;肝功能：球蛋白37.6 g/L（參考值20～

35 g/L）;血沉69 mm/h（參考值0～15 mm/h）;腫瘤標志物：CA125 123.77 μ/mL（參考值<33 μ/mL）。胸腔彩超：右肩胛線第5肋間可探及液性暗區(qū)，最深處約14.4 cm，積液透聲性欠佳，內無分隔，見圖2。腹部、生殖系統(tǒng)彩超：腹腔多間隙查見液性暗區(qū)，最大深度5.8 cm。子宮左后方查見大小約11.5 cm×6.8 cm囊實混合回聲團，邊界欠清，見圖3。全腹部增強CT：盆腔偏左側及子宮直腸陷凹區(qū)見一囊實性腫塊，呈啞鈴狀，截面約10.2 cm×8.0 cm，增強后實性成分強化較明顯，病變與子宮及乙狀結腸分界不清;右側附件強化不均勻;壁腹膜見絮樣、小結節(jié)增厚、強化;大量腹水;腹腔及腹膜后小淋巴結顯示;子宮強化不均;肝、膽、胰、脾、腎、腎上腺、膀胱未見異常改變，見圖4。入院后行胸腔閉式引流，引流出大量血性胸腔積液。胸腔積液常規(guī)：細胞總數(shù)235×106/L，淋巴細胞52%，間皮細胞48%;胸腔積液生化：總蛋白48.7 g/L，乳酸脫氫酶156 μ/L，腺苷脫氨酶11 μ/L。胸腔積液液基制片：出血背景中查見間皮細胞、淋巴細胞，未查見腫瘤細胞。為進一步明確診斷行內科胸腔鏡檢查，胸腔鏡進入胸膜腔見大量血性胸腔積液，見肋層胸膜輕度充血，表面及臟層胸膜表面局部少許透明凸起。膈胸膜可見新生物生長，表面血供豐富，主體似呈囊腔樣，周圍可見多個黃色水泡，主體外側可見多個肉芽楊新生物生長，于新生物處鉗取組織送病理檢查，見圖5。病理檢查提示腫瘤;免疫組化：腫瘤細胞α-inhibin（+），ER（+），PR（+），Vimentin（+），SMA（-），CD99（+），S-100（+），CK（-），WT-1（+），CR（-），Melan-a（+），CD10（-），Ki-67腫瘤細胞核陽性率約30%。結合免疫組化表型及HE形態(tài)學改變，考慮為卵巢性索間質腫瘤，傾向成年型粒層細胞瘤，見圖6。最終診斷：成年型卵巢顆粒細胞瘤伴胸腹腔轉移Ⅳ期。請婦科、腫瘤科等相關科室會診，患者無手術指征，建議TP（紫杉醇+順鉑）化療，患者及家屬要求回當?shù)蒯t(yī)院治療。

2 討論

2.1 病因及臨床表現(xiàn) 流行病學研究表明普通女性患卵巢癌的風險僅為1%左右，而BRCA1和BRCA2胚系突變攜帶者是卵巢癌的高危人群，患病率可高達54%和23%[1]。現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)未生育、肥胖、口服避孕藥、腫瘤家族史等是OGCT的危險因素[3]。OGCT的病因迄今尚不完全清楚，可能分子機制包括：DNA甲基化、雜合子丟失、微衛(wèi)星不穩(wěn)定，以及β-連鎖蛋白、翼狀螺旋/叉頭轉錄因子、蛋白酪氨酸激酶、蛋白激酶B、HER家族等候選基因的表達等[4]。OGCT常見臨床表現(xiàn)無特異性，絕經前可出現(xiàn)月經紊亂，絕經后不規(guī)則陰道出血，兒童則常表現(xiàn)為性早熟，腹痛、腹脹、腹圍增加、食欲下降是OGCT患者另一個較常見癥狀[5-6]。

2.2 影像學表現(xiàn) 根據OGCT超聲表現(xiàn)分為實性、囊實混合性、囊性，實性呈實性低回聲結節(jié)或團塊，囊實混合性表現(xiàn)為內含多發(fā)小囊性變區(qū)域低度實性團塊，囊性呈單房或多房囊性團塊[7]。腫瘤早期體積小，以實性為主，多為中低回聲，血流信號豐富;后期腫瘤體積增大、液化壞死組織增多，呈囊實混合性，實性部分和分隔上可檢查出血流信號，囊性腫瘤無明顯血流信號[8]。CT對OGCT的定位及定性有相當高的診斷價值，OGCT發(fā)生部位單側多見，雙側少見;腫塊大小不一，多呈類圓形或橢圓形，邊界光滑清晰;腫瘤內可有多發(fā)斑點狀鈣化及出血灶;增強CT腫塊實性成分呈輕中度強化;部分合并子宮增大、子宮內膜增厚、腹腔盆腔積液[9-10]。磁共振具有很高的軟組織分辨率，能較清晰顯示OGCT的范圍及內部組織成分，信號混雜，包膜完整，境界清楚。實性腫塊表現(xiàn)為T2WI呈稍高信號;囊性腫塊表現(xiàn)為T2WI多房改變，囊壁及分隔較厚;囊實性腫塊表現(xiàn)為T2WI上見包膜完整，囊性改變大小不等，呈蜂窩狀或海綿狀;增強后實性部分明顯強化，囊性部分囊壁及分隔明顯強化[11]。

2.3 實驗室及病理檢查 目前文獻報道較多的卵巢癌相關腫瘤標志物有：血清糖類抗原CA125、CA199和CA153的糖鏈異質體、尿液中O-糖基化蛋白質、異常脂類代謝物溶血磷脂酸和溶血磷脂、人絲氨酸蛋白酶、血清微小RNA、磷酸化腫瘤抑制基因家族LATS、星型細胞上調基因-1等[12]?？姑缋展芗に兀╝nti-mullerian hormone，AMH）是轉化生長因子β家族成員之一，女性體內的AMH僅由顆粒細胞分泌，這種特異性使其成為OGCT的理想標記物，研究表明血AMH水平的升高對OGCT診斷及復發(fā)檢測特異性高[13-14]。OGCT確診主要依靠病理，腫瘤體積大小差異較大，圓形或橢圓形，表面光滑，囊實性為主，部分可為實性或完全囊性。切面實性區(qū)域通常質軟，呈黃色至黃褐色;囊性區(qū)通常含有血塊伴壞死灶。鏡下可見腫瘤細胞呈小的多邊形或橢圓形，細胞質稀少，淡紅色，細胞核呈圓形或卵圓形，呈石榴子樣，可見縱行核溝，呈咖啡豆樣外觀，部分區(qū)可形成Call-Exner小體的微濾泡結構[15-16]。免疫組化對OGCT的診斷和鑒別有重要意義，OGCT常用的免疫組化標志物有：α-inhibin、Calretinin、Melan-A、WT-1、CD99，CD56、CD10、SF-1、FOXL2、Ki-67、雌激素受體-α等[17-19]。FOXL2基因突變對OGCT診斷有高度的敏感性和特異性，對組織學不典型的OGCT患者進行FOXL2基因突變檢測，可以提高診斷的準確性[20-21]。

2.4 治療及預后 手術是OGCT的首選治療方法，根據患者臨床分期、年齡及生育要求來決定手術方式及術后補充輔助治療。對于ⅠA期有生育要求者，主張僅行患側附件切除，術后密切隨訪;對于ⅠA期以上者（包括ⅠB、ⅠC、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期）患者，應行腫瘤細胞減滅術并附加術后化療[22]。對于Ⅱ～Ⅳ期患者，推薦使用以鉑類藥物為基礎的化療方案，如順鉑、長春新堿和博來霉素方案（PVB），近年來也推薦以紫杉醇等為主的化療方案[23]。目前研究表明，芳香化酶抑制劑、促性腺激素類似物、孕激素、抗雌激素藥物等激素對OGCT的治療有一定的作用[24]。研究表明酪氨酸激酶抑制劑、抗血管生長因子、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白等分子靶向治療對OGCT也有一定療效[25]。臨床分期是OGCT最重要的預后因素，細胞核異型性及高核分裂相對不良預后有一定影響[26]。

2.5 病例經驗總結 肺、胸膜及其他多種全身性疾病都可導致胸腔積液，常見的病因有100余種，臨床工作中明確診斷是個難題，常用的診斷方法有胸腔積液的檢查、經皮胸膜活檢術、內科胸腔鏡下胸膜活檢術、支氣管代替內科胸腔鏡下胸膜活檢術等[27]。內科胸腔鏡作為一項安全高、創(chuàng)傷小、診斷率高度技術，對常規(guī)胸腔積液不能確診的患者是一種較理想的檢查方法[28-29]。本例患者以胸腔積液相關癥狀入院，常規(guī)胸腔積液檢查提示滲出液，細菌學及病理檢查無陽性結果?；颊呒韧陆浟可?，月經周期偏長，42歲絕經;安排腹部、生殖系統(tǒng)彩超及腹部增強CT檢查提升大量腹水、盆腔及子宮直腸陷凹區(qū)啞鈴狀腫塊，增強后實性成分強化較明顯，結合患者病史及輔助檢查考慮麥格綜合征[30]。最終經內科胸腔鏡胸膜活檢診斷成年型OGCT。OGCT是低度惡性腫瘤，很少發(fā)生肝、肺、骨轉移[31]。國外學者對31例卵巢顆粒細胞瘤患者進行1-184個月隨訪（中位數(shù)14年）中有10例復發(fā)，6例出現(xiàn)盆腔轉移，3例腹部淋巴結轉移，1例肝轉移[32]。國內學者對13例復發(fā)成年型OGCT患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)單純盆腔局限復發(fā)4例，盆腔合并腹腔廣泛轉移5例，腹膜后轉移4例[33]。OGCT胸膜轉移可見多篇病例報道了胸膜轉移[34-35]，對于胸腔積液脫落細胞檢查陰性患者，胸腔鏡下胸膜探視活檢是較為理想的檢查手段[36]。

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（收稿日期：2020-10-12） （本文編輯：田婧）