黃世芬，令曉玲

0 引言

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer,TNBC）約占所有乳腺癌患者的15%，具有發(fā)病年齡小、早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率高、預(yù)后差的特點(diǎn)[1]。研究報(bào)道，大多數(shù)早期TNBC患者在治療過程中或治療后迅速出現(xiàn)進(jìn)展復(fù)發(fā)成為晚期TNBC，而晚期TNBC的中位總生存期（overall survival,OS）僅為13～18月[2]。目前，化療仍是晚期TNBC的基本治療方法?；熉?lián)合抗血管生成藥物或化療聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑治療晚期TNBC雖然取得了一定療效，但均未達(dá)到理想效果。且PD-1/PD-L1抑制劑獲益較局限，僅PD-L1表達(dá)陽性患者有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。

抗血管生成藥物主要通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）的結(jié)合，調(diào)節(jié)血管生成相關(guān)信號(hào)通路，從而抑制血管生成，達(dá)到控制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的目的[4]。而PD-1/PD-L1抑制劑通過抑制T細(xì)胞的PD-1與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1結(jié)合，重新激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答效應(yīng)，達(dá)到抗腫瘤作用[5]。

本文將對(duì)目前已有抗PD-1/PD-L1藥物及抗血管生成藥物在晚期TNBC中的應(yīng)用進(jìn)行分析，并對(duì)正在進(jìn)行中或已獲得初步結(jié)果的臨床前及臨床研究進(jìn)行匯總，分析在晚期TNBC患者中應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物的可能性及前景。

1 PD-1/PD-L1抑制劑治療晚期TNBC

研究表明，PD-1/PD-L1通路的激活可誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的失能、耗竭、凋亡及細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少，從而抑制抗腫瘤反應(yīng)[6]。其機(jī)制在于免疫T細(xì)胞表面的PD-1與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1/PD-L2結(jié)合導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺傷[7]。而PD-1/PD-L1通路的抗體可以阻斷這一免疫逃逸。目前，PD-1抗體（即Pembrolizumab、Nivolumab、Camrelizumab）和PD-L1抗體（即Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab）已被批準(zhǔn)上市。PD-L1抗體應(yīng)用于晚期TNBC的治療已完成了Ⅲ期臨床研究，且Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇已獲批用于PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性TNBC的治療，并寫入2020版NCCN指南以及2020版CSCO BC指南[8]。

1.1 PD-1抑制劑治療晚期TNBC

Ⅰb期KEYNOTE-012研究初步評(píng)估Pembrolizumab單藥治療PD-L1陽性晚期TNBC的抗腫瘤活性效應(yīng)，結(jié)果顯示客觀緩解率（objective response rate,ORR）為18.5%[9]。Ⅱ期KEYNOTE-086研究進(jìn)一步評(píng)估Pembrolizumab單藥在轉(zhuǎn)移性TNBC中的療效和安全性，結(jié)果顯示隊(duì)列A（化療經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性TNBC患者）總ORR為5.3%，其中PD-L1陽性患者ORR為5.7%，PD-L1陰性患者ORR為4.7%，表明無論P(yáng)D-L1狀態(tài)，兩組ORR無明顯差異[10]；隊(duì)列B（初治的PD-L1陽性晚期TNBC患者）總ORR為21.4%，較隊(duì)列A ORR有所提高[11]。

為進(jìn)一步提高PD-1抑制劑的敏感度，Ⅱ期TONIC研究是先用不同的抗腫瘤藥物或放療誘導(dǎo)抗腫瘤免疫后序貫Nivolumab單抗治療轉(zhuǎn)移性TNBC，結(jié)果顯示ORR為24%。此外，研究提示順鉑及多柔比星能更好地提高腫瘤對(duì)免疫治療的反應(yīng)性[12]。KEYNOTE-119為一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，該研究結(jié)果顯示Pembrolizumab單藥作為轉(zhuǎn)移性TNBC的二、三線治療與選擇常用化療藥治療轉(zhuǎn)移性TNBC的OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示Pembrolizumab單藥治療并未顯著改善患者OS[13]。但探索性分析提示PD-L1陽性且聯(lián)合陽性評(píng)分（combined positive score,CPS）≥20的轉(zhuǎn)移性TNBC患者可能從免疫治療中獲益更多。2020年ASCO會(huì)議中KEYNOTE-119研究最新數(shù)據(jù)顯示腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden,TMB）是預(yù)測(cè)TNBC優(yōu)勢(shì)人群進(jìn)行Pembrolizumab聯(lián)合化療治療療效的有效指標(biāo)，其中TMB≥10的患者，Pembrolizumab聯(lián)合化療的療效明顯優(yōu)于Pembrolizumab組，TMB＜10的患者，Pembrolizumab聯(lián)合化療與單純化療療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

聯(lián)合化療的ENHANCE-1研究評(píng)估Pembrolizumab聯(lián)合艾日布林治療既往接受過零-二線治療的晚期TNBC的療效和安全性，ORR為26.4%[14]。Ⅲ期KEYNOTE-355研究評(píng)估Pembrolizumab聯(lián)合化療用于一線治療轉(zhuǎn)移性TNBC患者的療效和安全性。最新分析結(jié)果顯示，在PD-L1陽性且合并CPS≥10的患者中，與安慰劑聯(lián)合化療相比，Pembrolizumab聯(lián)合化療能夠顯著改善患者無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS），且將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低35%（HR=0.65,95%CI:0.49～0.86,P=0.0012），與單用化療的5.6月相比，Pembrolizumab聯(lián)合化療中位PFS達(dá)到9.7月。在PD-L1陽性且合并CPS≥1的患者中，Pembrolizumab聯(lián)合化療與單純化療的中位PFS分別為7.6月和5.6月（HR=0.74,95%CI:0.61～0.90,P=0.0014），由于P值未達(dá)到研究預(yù)設(shè)的界值0.00111，其分析結(jié)果提示兩組PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。邵志敏研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)不同基因特征，將TNBC進(jìn)行“復(fù)旦分型”，分為4個(gè)不同的亞型：免疫調(diào)節(jié)型（immunomodulatory,IM）、腔面雄激素受體型（luminal androgen receptor,LAR）、基底樣免疫抑制型（basal-like immune-suppressed,BLIS）、間質(zhì)型（mesenchymal-like,MES）[15]。其團(tuán)隊(duì)開展的FUTURE研究基于TNBC亞型分型和基因組生物標(biāo)志物對(duì)難治性轉(zhuǎn)移性TNBC患者進(jìn)行入組和分層，其中C臂入組晚期TNBC的IM型患者19例，給予Camrelizumab+白蛋白紫杉醇。研究結(jié)果表明，在意向性分析（intention-to-treat,ITT）人群中，免疫療法聯(lián)合化療達(dá)到了最高的ORR（52.6%,95%CI:28.9%～75.6%）[16]。

1.2 PD-L1抑制劑治療晚期TNBC

JAVELINⅠb期研究顯示，Avelumab治療晚期TNBC患者的ORR為8.6%[17]。Ⅰa期PCD4989g研究評(píng)估單藥Atezolizumab治療轉(zhuǎn)移性TNBC的安全性和療效，其中一線治療患者ORR為26%，后線治療患者ORR為11%[18]。

聯(lián)合化療的IMpassion130研究評(píng)估Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC的療效和安全性。首次分析結(jié)果顯示，總?cè)巳旱腜FS和OS均有改善，其中PD-L1陽性亞組人群中，PFS和OS改善更為明顯，OS延長(zhǎng)近10月[3]。二次分析結(jié)果顯示，PD-L1陽性患者中位OS由18月延長(zhǎng)至25月，OS超過2年，提示免疫聯(lián)合化療具有進(jìn)一步延長(zhǎng)OS的趨勢(shì)，且耐受性良好，不良反應(yīng)可控。IMpassion130研究是晚期TNBC免疫治療首個(gè)獲得成功的Ⅲ期研究，且研究結(jié)果提示PD-L1免疫細(xì)胞（immune cell,IC）狀態(tài)可預(yù)測(cè)Atezolizumab+白蛋白紫杉醇的臨床獲益。食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）已批準(zhǔn)Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇用于治療PD-L1陽性晚期TNBC患者，并且2020版NCCN和2020版CSCO BC指南對(duì)該療法也進(jìn)行了推薦[8]。Ⅱ期SAFIR02-IMMUNO試驗(yàn)的探索性分析結(jié)果顯示，Durvalumab對(duì)比化療維持治療的OS未達(dá)到顯著性差異（21.7月vs.17.9月），但其亞組分析顯示，Durvalumab維持治療可以改善晚期TNBC患者（21月vs.14月）或PD-L1陽性乳腺癌患者（26月vs.12月）的化療效果[19]。

綜上，PD-1/PD-L1抑制劑在晚期TNBC已經(jīng)開展了一系列研究。其中，單藥治療、有效率低、療效指標(biāo)等仍有待提高。聯(lián)合化療突破了免疫僵局，療效較為可觀，但多數(shù)研究提示一線治療生存獲益，多線治療生存獲益非常有限。由此，研究者進(jìn)一步探討聯(lián)合治療的途徑，近來PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療與其他治療方式的聯(lián)合應(yīng)用是晚期TNBC治療的主要研究方向。

2 抗血管生成藥物治療晚期TNBC

腫瘤新生血管生成在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移中起著重要作用[20-22]。抗血管生成藥物是靶向治療中的一大類藥物，具有抑制腫瘤血管生成、促使腫瘤血管正?；爸匦戮庉嬆[瘤免疫微環(huán)境（tumor microenvironment,TME）的作用[23]。在血管正?；芯恐校琕EGF-VEGFR是最常見、出現(xiàn)頻率最高的靶點(diǎn)。針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物主要有單抗類藥物和酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,TKI）兩類，在我國(guó)批準(zhǔn)上市的藥物中，這兩類的代表藥物分別為拮抗VEGF的貝伐單抗和抑制VEGFR2的阿帕替尼。

2.1 貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期TNBC的臨床研究

目前尚無針對(duì)晚期TNBC患者使用貝伐單抗的臨床試驗(yàn)，此類臨床研究限定人群多為人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epithelial growth factor receptor 2,HER2）陰性的晚期患者，其中包括部分晚期TNBC患者。代表性Ⅲ期臨床試驗(yàn)為E2100研究[24]、AVADO研究[25]和RIBBON-1研究[26]。Miles等[27]將以上三項(xiàng)研究進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)與薈萃分析，并在晚期TNBC中進(jìn)行亞組分析，結(jié)果提示化療聯(lián)合貝伐單抗的ORR較單純化療的ORR提高19%，PFS延長(zhǎng)2.7月（8.1月vs.5.4月），OS雖延長(zhǎng)1.3月（18.9月vs.17.5月）但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上研究表明雖然貝伐單抗在ORR和PFS的延長(zhǎng)未能轉(zhuǎn)化為OS的延長(zhǎng)，但其在改善ORR和PFS中仍起關(guān)鍵作用。

2.2 阿帕替尼單藥和聯(lián)合化療治療晚期TNBC的臨床研究

阿帕替尼是一種高選擇競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGFR-2胞內(nèi)ATP結(jié)合位點(diǎn)藥物，與其他小分子TKI相比具有更高的抑制血管生成活性[28]。胡夕春等開展的阿帕替尼單藥Ⅱ期研究結(jié)果顯示，在56例轉(zhuǎn)移性TNBC患者中，有效率為10.7%，疾病控制率（disease control rate,DCR）為25%，中位PFS為3.3月，中位OS為10.6月[29]。張偉杰等研究結(jié)果顯示，晚期TNBC患者經(jīng)阿帕替尼單藥治療后有效率為13.64%，DCR為68.18%，中位PFS為3.6月，其治療相關(guān)的高血壓、手足綜合征等不良事件（adverse event,AE）主要與VEGF信號(hào)通路有關(guān)[30]。王芳采用阿帕替尼聯(lián)合吉西他濱+順鉑方案（Gemcitabine+Cisplatin,GP方案）治療二線及以上晚期復(fù)發(fā)TNBC患者的ORR和DCR分別為60.9%和87.0%，中位PFS為7.9月[31]。袁芃等開展的阿帕替尼聯(lián)合化療治療三線及以上晚期乳腺癌的Ⅱ期研究，亞組分析顯示，35例（41.2%）晚期TNBC患者的中位PFS和中位OS達(dá)到5.2月和11.4月，相比單純化療PFS和OS均有顯著延長(zhǎng)，且AE安全可控[32]。蘭州大學(xué)第一醫(yī)院開展了阿帕替尼聯(lián)合紫杉類化療藥物治療晚期乳腺癌的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示晚期TNBC亞組的中位PFS為4.3月。邵志敏團(tuán)隊(duì)FUTURE研究的E臂入組無BRCA1/2基因突變晚期TNBC的BLIS型患者23例，給予阿帕替尼單藥治療。研究結(jié)果表明，在ITT人群中，阿帕替尼的療效顯著，ORR達(dá)26.1%（95%CI:10.2%～48.4%），但≥3級(jí)的AE發(fā)生率更高[16]。以上研究表明，阿帕替尼在晚期TNBC具有良好的療效，可以延長(zhǎng)患者OS，相關(guān)AE多為可預(yù)測(cè)可耐受范圍。

以貝伐單抗和阿帕替尼為代表的抗血管生成藥物在晚期TNBC的治療中提供了新的方案，不僅療效顯著，安全性也可控，具有聯(lián)合治療和更多應(yīng)用的潛質(zhì)。

3 PD-1/PD-L1抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)合治療晚期TNBC

3.1 聯(lián)合治療的理論依據(jù)

與正常組織血管不同，腫瘤血管是高度異常的，而引起血管異常的主要原因是VEGF的過量表達(dá)。過量的VEGF可通過至少四種不同的機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)的免疫抑制：（1）增加的VEGF直接抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的運(yùn)輸、增殖和效應(yīng)功能[33]；（2）VEGF抑制樹突狀細(xì)胞的成熟和抗原的呈遞，從而阻礙T細(xì)胞的活化，減弱T細(xì)胞介導(dǎo)的抗癌免疫反應(yīng)[34-35]；（3）高水平的VEGF促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞的募集和增殖，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory cells,Tregs）、骨髓來源的抑制性細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells,MDSCs）和促腫瘤的M2樣腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages,TAMs）[36-37]；（4）VEGF促進(jìn)血管生成，可導(dǎo)致異常的腫瘤脈管系統(tǒng)，從而導(dǎo)致TME中的缺氧和低pH值，繼而在局部和全身促進(jìn)免疫抑制[38-40]。新的證據(jù)表明，抑制VEGF不僅可以誘導(dǎo)腫瘤血管正?；?，還可以促進(jìn)腫瘤CD8+T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)并增強(qiáng)腫瘤的免疫治療[38]。反之，PD-1/PD-L1抑制劑可以通過激活效應(yīng)T細(xì)胞、上調(diào)γ-干擾素（interferon-γ,IFN-γ）的分泌，導(dǎo)致腫瘤血管正常化，從而促進(jìn)抗血管生成藥物的功效，同時(shí)增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的浸潤(rùn)及殺傷功能[41]。由此可見，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物，可以形成一個(gè)正反饋，互相增效。劉強(qiáng)等開展的TNBC小鼠模型研究結(jié)果顯示低劑量VEGFR2阻斷可導(dǎo)致更強(qiáng)的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和激活，并促進(jìn)CD8+T細(xì)胞分泌骨橋蛋白（osteopontin,OPN）[42]。OPN隨后誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β），進(jìn)而上調(diào)免疫細(xì)胞上PD-1的表達(dá)。上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究不僅成功建立了VEGFA高表達(dá)、抗PD-1抗體原發(fā)耐藥的乳腺癌小鼠模型，且結(jié)果表明，在VEGFA高表達(dá)、高血管生成及缺氧腫瘤中，使用低劑量的阿帕替尼預(yù)先阻斷VEGFA/VEGFR-2信號(hào)通路，可克服對(duì)PD-1/PD-L1阻斷的原發(fā)耐藥，并介導(dǎo)協(xié)同抗腫瘤反應(yīng)[43]。上述兩項(xiàng)近期臨床前研究均表明，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物在TNBC具有協(xié)同增效作用。

3.2 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物在晚期TNBC的臨床研究

2019年ASCO首個(gè)免疫抑制劑聯(lián)合VEGFR抑制劑的研究給晚期TNBC的治療提供了新的思路。該研究由中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院宋爾衛(wèi)、劉強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)開展，探索了Camrelizumab聯(lián)合阿帕替尼治療晚期TNBC的療效。該研究入組晚期階段既往化療線數(shù)＜3的轉(zhuǎn)移性TNBC，隨機(jī)分組為持續(xù)給藥組30例（Camrelizumab 200 mg每?jī)芍芤淮?阿帕替尼250 mg每天一次，d1～14）和間歇給藥組10例（Camrelizumab 200 mg每?jī)芍芤淮?阿帕替尼250 mg每天一次，d1～7）。該研究近期結(jié)果[44]顯示：連續(xù)給藥組ORR為43.3%，而在間歇給藥組未觀察到ORR。連續(xù)給藥組和間歇給藥組的DCR分別為63.3%和40.0%。連續(xù)給藥組和間歇給藥組中位PFS分別為3.7月（95%CI:2.0～6.4）和1.9月（95%CI:1.8～3.7）。在連續(xù)給藥組中，達(dá)到部分緩解（partial response,PR）患者的中位PFS為8.3月（95%CI:5.9～未達(dá)到），相比疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）/疾病進(jìn)展（progressive disease,PD）/ 無法評(píng)估患者的中位PFS 2.0月（95%CI:1.7～3.0）顯著延長(zhǎng)。最常見的AE包括天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aspartate aminotransferase,AST）或谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine aminotransferase,ALT）升高（73.3%）和手足綜合征（63.3%）。連續(xù)給藥組和間歇給藥組中分別有26.7%和20.0%的患者發(fā)生≥3級(jí)AE，沒有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡事件。在連續(xù)給藥組中，高百分比的基線腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte,TIL）（＞10%）與較高的ORR和延長(zhǎng)的PFS相關(guān)（P值分別為0.029、0.054）。該研究表明不添加化療藥的PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療晚期TNBC的ORR顯著高于以往報(bào)道的PD-1/PD-L1抑制劑或阿帕替尼單藥療法的ORR。國(guó)產(chǎn)Camrelizumab聯(lián)合阿帕替尼在晚期TNBC患者中顯示出良好的治療效果和可控的安全性，是晚期TNBC患者治療的新選擇。2019年SABCS的WJOG9917B NEWBEAT研究對(duì)此也進(jìn)行了探索，該研究使用Nivolumab聯(lián)合紫杉醇和貝伐單抗一線治療晚期TNBC及激素受體（hormone receptor,HR）陽性乳腺癌，三者聯(lián)合使ORR達(dá)到75.4%，DCR達(dá)到96.4%，初步顯現(xiàn)了免疫治療聯(lián)合VEGFR抑制劑的優(yōu)勢(shì)，亞組分析顯示，晚期TNBC占32%，ORR達(dá)59%，PFS達(dá)8.1月，表明對(duì)于晚期TNBC患者可以考慮免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物。中國(guó)即將啟動(dòng)一項(xiàng)納入780例晚期TNBC患者的Ⅲ期大樣本隨機(jī)對(duì)照研究（宋爾衛(wèi)教授和江澤飛教授牽頭），對(duì)比阿帕替尼+PD-1單抗+白蛋白紫杉醇vs.白蛋白紫杉醇+PD-1vs.白蛋白紫杉醇單藥的療效和安全性，該研究的結(jié)果將為推進(jìn)晚期TNBC治療提供新思路。中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院開展的Camrelizumab聯(lián)合阿帕替尼及氟唑帕利治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性TNBC的開放、多中心、劑量探索的Ⅰb期臨床試驗(yàn)?zāi)壳耙苍诜e極入組中。

上述研究表明，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療晚期TNBC的療效顯著。不同的精準(zhǔn)靶向機(jī)制，使得抗腫瘤效果互補(bǔ)，既增加了免疫治療的有效率，又通過聯(lián)合用藥降低藥物劑量，減少了聯(lián)合治療的AE。

3.3 如何應(yīng)對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)合治療晚期TNBC的AE

研究報(bào)道免疫治療相關(guān)AE包括疲勞、皮膚毒性、內(nèi)分泌毒性、消化道毒性、肺毒性、肝毒性、腎毒性、心臟毒性等[45]。目前認(rèn)為，在AE方面有如下排序：免疫聯(lián)合免疫治療＞免疫聯(lián)合化療＞PD-1抑制劑＞PD-L1抑制劑[46]。IMpassion130研究表明，免疫聯(lián)合化療組與單純化療組發(fā)生的常見AE相似，均為中性粒細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞數(shù)量減少、周圍神經(jīng)病變、疲勞和貧血。兩組3或4級(jí)AE發(fā)生率分別為48.7%和42.2%，并且免疫聯(lián)合化療組未發(fā)現(xiàn)新的AE[3]。研究報(bào)道抗血管生成藥物最常見AE為骨髓抑制、高血壓、手足綜合征、黏膜炎等。FUTURE研究中E臂入組患者的AE發(fā)生率依次為高血壓（22%）、蛋白尿（17%）、手足綜合征（17%）、ALT升高（9%），但大多數(shù)≥3級(jí)的AE與阿帕替尼（500 mg）劑量有關(guān)。以上研究表明，PD-1/PD-L1抑制劑和抗血管生成藥物均有各自的不良反應(yīng)，兩者聯(lián)用之后，毒性譜會(huì)比單用其中一種療法更復(fù)雜。宋爾衛(wèi)等研究表明Camrelizumab聯(lián)合阿帕替尼連續(xù)給藥組和間歇給藥組的AE發(fā)生率相似且安全性可控。其中，連續(xù)給藥組≥3級(jí)的AE發(fā)生率較間歇給藥組略高，部分患者需要降低阿帕替尼的劑量。因此，筆者認(rèn)為臨床選擇PD-1/PD-L1抑制劑和抗血管生成藥物聯(lián)合方案的成功可能取決于抗血管生成藥物的成分和劑量。目前，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療晚期TNBC的臨床數(shù)據(jù)偏少，臨床醫(yī)生除了選擇合適患者的挑戰(zhàn)外，必須確定每種組合的最佳順序和時(shí)間以獲得更好的抗癌療效。此外，每種藥物的劑量也很重要，因?yàn)橛醒芯恳呀?jīng)表明，當(dāng)與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合時(shí)，高劑量的抗血管生成藥物會(huì)直接破壞腫瘤血管而造成更嚴(yán)重的缺氧和免疫抑制作用[47]。所以，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物的不良反應(yīng)需要每一位醫(yī)生認(rèn)真鑒別，只有判斷清楚，才能正確處理。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，對(duì)于晚期TNBC治療，化療聯(lián)合抗血管生成藥物或化療聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑一線治療晚期TNBC均可以延長(zhǎng)PFS，但OS不獲益。PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物具有很好的增強(qiáng)協(xié)同作用，相關(guān)的臨床研究也已初顯成效，有望成為大部分晚期TNBC治療的有效治療方案之一。而且兩藥聯(lián)合的結(jié)果表明，無論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何，晚期TNBC患者均可獲益，PD-L1表達(dá)水平越高，從聯(lián)合免疫治療方案中獲益的程度可能越高。