李瑞潔，邵 衛(wèi)，陳國華*

（1.南京中醫(yī)藥大學附屬鹽城市中醫(yī)院，江蘇 鹽城 224000；2.武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，武漢 430022）

血管性癡呆（vascular dementia，VD）主要是指因腦出血或腦缺血導致的以智能低下、人格改變、情感障礙、反應遲鈍、善忘等為主要臨床特征的慢性進展性疾病。隨著人口老年化發(fā)展和腦卒中患者存活率的提高，VD 已成為繼阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）后的第二大癡呆疾病[1]?，F(xiàn)代認為“毒損腦絡(luò)”為VD 發(fā)病一大核心病機[2]，瀉火解毒為主要治法，黃連解毒湯為瀉火解毒的代表方劑，故本文擬從“毒損腦絡(luò)”角度探討黃連解毒湯瀉火解毒法治療VD 的作用機制。

1 病因病機

西醫(yī)學認為脂代謝異常、高血壓、糖尿病、心臟病等血管性因素、年齡和教育程度、吸煙飲酒不良生活方式及抑郁癥等社會生活及心理因素是VD 發(fā)生的重要病理因素[3]，VD的病理機制又與膽堿能系統(tǒng)病變、神經(jīng)興奮毒性、氧化應激反應、腦細胞凋亡、炎癥反應及遺傳等相關(guān)。

VD總屬于中醫(yī)學“癡呆”“呆疾”“善忘”的范疇，《內(nèi)經(jīng)》中雖無“癡呆”之名，但書中多處提及癡呆的病機和臨床表現(xiàn)。如《素問·脈要精微論》：“頭者，精明之府”，指出了五臟六腑之精氣皆上注于頭，神由精生，故五臟精氣不足，神機失養(yǎng)可發(fā)癡呆，認為癡呆雖病位在頭，實與五臟皆相關(guān)；《靈樞·海論》曰：“腦為髓之?！薄八韬２蛔?，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”。腎主骨生髓，故腎精衰少，髓?？仗?，或腎陰不足，虛火上炎，心腎失交，神明不斂，或水不涵木，肝火上擾，呆癥遂生?！毒霸廊珪るs病謨》中提出七情所傷可致癡呆。清代陳士鐸[4]認為痰濁阻竅，導致神志不清可為本病的發(fā)病機制，故云：“痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清而成呆病矣?！碧迫荽ā堆C論》曰：“又凡心有淤血，亦令健忘。”指出瘀血留滯不去，痹阻脈絡(luò)也可導致癡呆的發(fā)生。VD 病機總屬本虛標實，本虛主要為脾腎兩虛，標實表現(xiàn)為痰濁、瘀血或痰瘀互結(jié)，病至后期痰瘀釀生毒邪，損傷腦絡(luò)，且與肝心脾肺腎諸藏皆相關(guān)。

2 從“毒損腦絡(luò)”論癡呆

《金匱要略心典》曰：“邪氣蘊結(jié)不解謂之毒。”所謂“毒”，有內(nèi)外之分，“外毒”指虛邪賊風等不正之邪，“內(nèi)毒”指臟腑虛損，功能失調(diào)，氣血津液運行失常，體內(nèi)痰濁、瘀血等代謝產(chǎn)物不能及時排出，郁蒸腐化，化熱成毒，穢氣濁毒內(nèi)生，產(chǎn)生“毒邪”，而頭為“精明之府”“清陽之竅”，內(nèi)生毒邪易上犯清竅，損傷腦絡(luò)，腦竅壅塞，發(fā)為癡呆。

2.1 痰濕之毒 《素問·經(jīng)脈別論》：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾……下輸膀胱?！闭f明水液代謝與肺脾腎三臟皆相關(guān)，其中尤以脾為關(guān)鍵。脾氣升清，上輸水谷精氣以養(yǎng)肺，下輸膀胱，膀胱與腎互為表里，滋腎以制心火。若脾氣虛，升降失靈，反聚中焦，水聚成濕，濕蘊成痰，脾喜潤惡燥，痰濕反困脾陽，脾氣、脾陽俱虛，水液失運程度進一步加重，痰濕更甚。脾失統(tǒng)攝，或腎失開闔，發(fā)展為脾腎兩虧，不能固精泄?jié)?，反聚為濕為痰，痰濕喜好流動，停留于某一處為病，上行侵犯腦竅，痰濕為陰邪，其性粘滯，久滯不去，濁毒內(nèi)生。

2.2 瘀血之毒 脾主統(tǒng)血，若脾虛失于統(tǒng)攝，又或腦出血致血溢脈外，或者血液停聚于經(jīng)絡(luò)留滯不去，瘀血乃生。肝性條達惡拘束，情志不遂，肝氣郁結(jié)，郁久化火，或年老腎精虧虛，腎水難制心火，心火上炎，灼傷津液，粘滯成瘀?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》言：“血氣者，喜溫而惡寒，寒則泣不能流?！敝赋鲅合矞仂銗汉涞奶匦?，受寒則流通不暢。痰濕為陰邪，其性粘滯，易阻氣機，氣血運行不暢，或濕從寒化傷陽，血液失于溫煦，血行緩慢，漸致瘀血內(nèi)生，阻塞腦絡(luò)，絡(luò)脈不暢，瘀血進一步加重，日久化生毒邪。

2.3 火熱之毒 腦絡(luò)中痰濁、瘀血膠結(jié)不化，難以排出，相互纏綿，日久醞釀出濁毒，且兩者郁蒸化熱，使毒有熱性，故熱毒為痰濕之毒、瘀血之毒的后續(xù)產(chǎn)物，三者漸變發(fā)展，呈遞進式關(guān)系?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗罚骸爸T熱瞀瘛，皆屬于火。”指出神昏、驚厥一類的疾病皆屬于火邪所致?；鹦匝咨希馂闊嶂畼O，火熱至極，發(fā)為火熱邪毒，灼傷腦絡(luò)，精微物質(zhì)無以上養(yǎng)腦竅，神機失轉(zhuǎn)，故見神志不清、神識昏昧、呆傻愚笨、智能減退、反應遲鈍、健忘等清竅空虛之癥，逐漸進展為VD。

所謂“毒損腦絡(luò)”，即以上痰毒、瘀毒、熱毒留滯腦絡(luò)，損傷腦絡(luò)，或堵塞腦絡(luò)，致腦絡(luò)失養(yǎng)，髓海空虛，引起VD，故“毒損腦絡(luò)”是VD 的核心病機，瀉火解毒為VD 的恰當治法。

3 瀉火解毒法治療血管性癡呆

根據(jù)VD“毒損腦絡(luò)”的病機特點,瀉火解毒以通絡(luò)為VD 的基本治療原則之一。研究發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯具有抗炎、抗自由基、減輕炎癥介質(zhì)引起的免疫應答對腦組織的損害的作用[5]，故黃連解毒湯擅瀉“毒火”，清“毒邪”，尤適用于火熱熾盛、邪毒傷絡(luò)導致的VD。王永炎提出“毒損腦絡(luò)”學說[6]，肯定了瀉火解毒法或具有瀉火解毒功效的藥物在改善認知功能方面的顯著作用。

黃連解毒湯別名三黃解毒湯，首見于葛洪《肘后備急方》，系瀉火解毒代表方劑。黃連解毒湯由黃連、黃柏、黃芩、梔子組成，其中黃連苦寒為君，主入上、中二焦，善清肺熱，瀉心火，清肝膽，故黃連用量最大。黃芩為臣，性味同黃連，入肺經(jīng)，尤善除肺中熱，清上焦之火。黃柏歸腎、膀胱經(jīng)，亦為臣藥，性質(zhì)沉降，善治濕熱蘊結(jié)下焦之證。梔子為佐使，苦寒清降，歸肺、心、三焦三經(jīng)，故能通三焦，導瀉三焦之火下行，除心中煩躁。黃連解毒湯主要功能為清熱燥濕、瀉火解毒，主治一切火熱邪毒、三焦熱盛之證，瀉火解毒通絡(luò)，使毒邪去除，絡(luò)脈通暢，氣血充盛，腦髓、腦神得養(yǎng)。田金洲[7]認為癡呆后期呈現(xiàn)毒盛與虛極2 種狀態(tài)，單用苦寒之劑直瀉內(nèi)火，此法久用恐傷正氣，且癡呆多病程遷延，日久不愈，故癡呆晚期當在黃連解毒湯瀉火解毒基礎(chǔ)上加用補腎益精、培元固本之品，如加人參、五味子益氣斂氣，山茱萸、益智仁、芡實補腎益精，遠志、石菖蒲開竅醒神，麥冬、生地黃滋陰養(yǎng)血等，以固護正氣，祛邪外出，此乃治本之法。

陳國華等[8]認為中醫(yī)之毒邪包括氧自由基、興奮性神經(jīng)毒、鈣離子超載、凝血及微小血栓、神經(jīng)凋亡細胞、炎性介質(zhì)和血管活性物質(zhì)的過度釋放等，研究發(fā)現(xiàn)[9]給3 月齡 APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因AD 小鼠 60 只連續(xù)給藥3 個月，發(fā)現(xiàn)一定劑量的黃連解毒湯能減少氧自由基，即清除腦中“毒邪”，增加海馬區(qū)的血流量，對AD 小鼠有改善記憶的作用。高炎等[10]認為黃連解毒湯具有調(diào)節(jié)脂代謝、糖代謝及血壓，抑制炎癥反應，抗氧化應激，保護神經(jīng)元細胞的作用，可有效減輕血管性認知功能障礙的病理因素，可能是黃連解毒湯發(fā)揮效用的部分機制。癡呆為火熱之毒上擾清竅，痰瘀之邪阻塞經(jīng)絡(luò)，脈絡(luò)不通所致，內(nèi)生毒邪是根本原因，因此黃連解毒湯可以瀉火熱毒邪，促進代謝產(chǎn)物排除，改善癡呆的癥狀，徐雷[11]實驗研究發(fā)現(xiàn)中等劑量組黃連解毒湯能很好地降低癡呆小鼠腦組織及血清中細胞炎性因子 IL-2、IL-6 的水平，與石杉堿甲組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

4 現(xiàn)代藥理學研究

黃連解毒湯成分多為生物堿、黃酮類、有機酸類，這些成分皆有清除氧自由基的作用[12]，故能減少興奮遞質(zhì)釋放，保護腦細胞。黃芩中的總黃酮及梔子有效成分可降低高脂血癥老鼠血清中TG、TC、LDL-C 水平[10]。現(xiàn)代藥理研究[13]表明，黃連具有能夠解熱消炎鎮(zhèn)痛、提高機體免疫力、改善腦部微循環(huán)、預防動脈粥樣硬化、改善智力的作用。黃芩、黃柏有效成分黃酮類含量高，具有廣泛的生理學活性，包括抗炎、抗氧化等[12]。梔子含有異梔子苷、梔子酮苷等成分，具有清熱鎮(zhèn)靜、減少炎癥損傷、護肝利膽、保護腦組織、預防動脈粥樣硬化等作用[14]。黃連解毒湯有效成分生物堿類能有效抑制乙酰膽堿酯酶活性，能修復VD 患者膽堿能功能，阻止神經(jīng)元間乙酰膽堿的代謝[15]。黃連解毒湯有效成分梔子苷、黃芩苷和小檗堿等可以保護腦血管內(nèi)皮細胞，小檗堿能夠改善老年癡呆大鼠空間記憶損傷[16]，改善認知功能。

5 小結(jié)

VD 是一種腦血管因素導致腦組織損害而表現(xiàn)為神志異常的疾病，是目前唯一可預防并需早期干預的老年性癡呆[17]。中醫(yī)將其歸屬為“癡呆”范疇，病機復雜，病程纏綿，以痰濕之毒、瘀血之毒、火熱之毒為病機發(fā)展主線，“毒損腦絡(luò)”為其病機核心。黃連解毒湯具有瀉火解毒，清熱開竅的功效，能通過多靶點、多成分、多通路發(fā)揮抗炎、抗氧化應激、修復膽堿功能，保護神經(jīng)細胞以治療VD，有明顯的療效性。