肖黨生 楊介鉆 方 輝

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 浙江 杭州 310003

汗法是中醫(yī)治療八法之首?！捌溆行罢?，漬形以為汗，其在皮者，汗而發(fā)之”（《素問·陰陽應(yīng)象大論》）；“三陽經(jīng)絡(luò)皆受其病，而未入于臟者，故可用汗而已”（《素問·熱論》）；“體若燔炭，汗出而散”（《素問·生氣通天論》）。漢代張仲景的《傷寒雜病論》首方桂枝湯是汗法代表方，此方煎服法中論述發(fā)汗方法和禁忌?！秱s病論》還專節(jié)論述發(fā)汗與不可發(fā)汗等事項。歷代醫(yī)家非常重視汗法在疾病治療中的作用，清代醫(yī)家程國彭在《醫(yī)學(xué)心悟》中將汗法列為第一治則?，F(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)僅將發(fā)汗看作令人不適的癥狀，很少將汗法列為治療中的重要原則和方法[1]。我們在構(gòu)建新型細(xì)胞和人體代謝模式圖過程中發(fā)現(xiàn)，發(fā)汗過程是生命體內(nèi)氣化過程的最后步驟，影響生命體內(nèi)的代謝通路，涉及疾病的病理變化，是治療疾?。òǜ腥拘约膊。┑闹匾瓌t和手段[2-3]。在此，借助新型細(xì)胞和人體代謝模式圖探討汗法在疾病治療中的生理病理基礎(chǔ)。

1 水熱排泄過程是細(xì)胞內(nèi)代謝骨架中的終點過程，也是推動細(xì)胞內(nèi)氣化過程的原動力

傳統(tǒng)中醫(yī)理論和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果的融合可以構(gòu)建有別于細(xì)胞模型和人體解剖模型的新型細(xì)胞代謝模式圖。在這個模式圖中，能量物質(zhì)的氧化過程是細(xì)胞內(nèi)氣化過程的生理基礎(chǔ)[4]。單糖、氨基酸和脂肪酸等能量物質(zhì)是細(xì)胞內(nèi)氧化代謝過程的起點。糖酵解、β氧化、脫氨基過程、三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化和鳥氨酸循環(huán)構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)的代謝骨架[5]。細(xì)胞內(nèi)幾乎所有有機(jī)物都會進(jìn)入代謝骨架而被氧化成代謝終產(chǎn)物，并釋放熱能。小分子的能量物質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)、炎性介質(zhì)等可以經(jīng)過簡單代謝后直接進(jìn)入代謝骨架進(jìn)行氧化代謝[6]；蛋白質(zhì)、細(xì)胞因子和核酸等需要先降解形成單體后進(jìn)入代謝骨架氧化降解；細(xì)胞器、病毒、死亡或者活體細(xì)胞將通過細(xì)胞內(nèi)的自噬過程進(jìn)行滅活、降解生成能量物質(zhì)后再進(jìn)入代謝骨架氧化降解[7]。熱能、水、二氧化碳、尿素、尿酸和肌酐是代謝骨架的終端產(chǎn)物。熱能推動水液離開反應(yīng)體系促進(jìn)了代謝終產(chǎn)物排泄，維持細(xì)胞內(nèi)生化反應(yīng)順利進(jìn)行[8]，使得有機(jī)物的氧化過程成為細(xì)胞內(nèi)代謝的總趨勢，并成為維持細(xì)胞內(nèi)氣機(jī)運行的動力所在。這是“水火既濟(jì)”在細(xì)胞中的表現(xiàn)，也預(yù)示著主動發(fā)汗能夠強(qiáng)化細(xì)胞中的化氣過程，促使有機(jī)物氧化，并對有機(jī)物合成過程形成競爭性抑制。

2 細(xì)胞內(nèi)的四條基本代謝通路與化氣、化陰過程

以代謝骨架為基礎(chǔ)，細(xì)胞內(nèi)所有代謝過程可以歸納成為四條代謝通路。①能量物質(zhì)氧化通路。這條代謝通路由代謝骨架構(gòu)成，是細(xì)胞內(nèi)氣化過程基礎(chǔ)。②三磷酸腺苷（ATP）依賴的代謝途徑。能量物質(zhì)在代謝骨架中氧化時合成ATP，ATP將通過ATP依賴的代謝途徑水解形成二磷酸腺苷（ADP）或單磷酸腺苷（AMP）和磷酸（Pi），并釋放熱能，熱能推動水液離開細(xì)胞，AMP、ADP和Pi回歸代謝骨架合成ATP。細(xì)胞內(nèi)ATP依賴的代謝途徑包括：細(xì)胞膜電位形成；激活胞膜上物質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白；細(xì)胞內(nèi)肌纖維收縮；蛋白質(zhì)的磷酸化和去磷酸化；細(xì)胞內(nèi)有機(jī)物合成（DNA、RNA和蛋白質(zhì)等）。細(xì)胞膜電位形成及蛋白質(zhì)磷酸化和去磷酸化是細(xì)胞內(nèi)外信號傳導(dǎo)通路形成的基礎(chǔ)，也是神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控汗腺分泌的生理基礎(chǔ)。這條代謝通路可以調(diào)控發(fā)汗過程。③有機(jī)物合成通路。細(xì)胞代謝過程中需要合成酮體、乳酸、趨化因子、類固醇激素、神經(jīng)遞質(zhì)甚至大分子的蛋白質(zhì)等物質(zhì)。這些物質(zhì)的合成通路起源于代謝骨架，或者利用代謝骨架中的中間產(chǎn)物作為初始底物；在完成生理功能后，這些物質(zhì)大都?xì)w入代謝骨架后氧化成終產(chǎn)物。這形成了細(xì)胞內(nèi)有機(jī)物合成與氧化之間的循環(huán)與平衡，代謝骨架是這個循環(huán)中的核心環(huán)節(jié)。細(xì)胞依賴這條代謝通路實現(xiàn)蛋白質(zhì)更新、表達(dá)細(xì)胞標(biāo)志、發(fā)揮細(xì)胞生理功能。這條通路中，基因表達(dá)過程是核酸和蛋白類有機(jī)物合成和釋放過程的基礎(chǔ)。④細(xì)胞分裂通路。細(xì)胞內(nèi)有機(jī)物積累到一定數(shù)量，尤其DNA及相關(guān)蛋白倍增后，細(xì)胞將進(jìn)入分裂狀態(tài)，生成子代細(xì)胞，完成細(xì)胞增殖過程。子代細(xì)胞死亡后將被其他活體細(xì)胞吞噬、降解形成能量物質(zhì)后進(jìn)入代謝骨架進(jìn)行氧化。這條代謝通路是人體內(nèi)組織細(xì)胞更新通路。

所有細(xì)胞都具備上述四條代謝通路。第一、第二條通路是將有形物質(zhì)氧化釋放能量的過程，是生命體內(nèi)化氣過程的基礎(chǔ)。第三、第四條代謝通路同細(xì)胞和生命體生理結(jié)構(gòu)相關(guān)，是生命體內(nèi)化陰過程的基礎(chǔ)。不同類型細(xì)胞或者同一類型細(xì)胞在不同環(huán)境中將強(qiáng)化某條代謝通路，使之成為細(xì)胞的功能性、標(biāo)志性代謝通路，細(xì)胞隨之進(jìn)入以化氣為主或者以化陰為主的代謝狀態(tài)。汗腺上皮細(xì)胞可以強(qiáng)化第一、二條代謝通路，促使汗液分泌和熱能散失；中性粒細(xì)胞和吞噬細(xì)胞等將第一條代謝通路作為功能性代謝通路，吞噬降解入侵的病原微生物和機(jī)體內(nèi)的病理產(chǎn)物；神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞則以第二條代謝通路作為其標(biāo)志性代謝通路。這些細(xì)胞都表現(xiàn)為化氣為主的代謝狀態(tài)。內(nèi)分泌細(xì)胞、具有內(nèi)分泌功能的神經(jīng)細(xì)胞、釋放炎性介質(zhì)的炎性細(xì)胞、分泌細(xì)胞因子的淋巴細(xì)胞等是將第三條代謝通路作為功能性代謝通路。處于分裂狀態(tài)的細(xì)胞，如干細(xì)胞是將第四條代謝通路作為標(biāo)志性代謝通路。這些細(xì)胞表現(xiàn)為化陰為主的代謝狀態(tài)。病毒繁殖過程主要依賴細(xì)胞內(nèi)第三、第四條代謝通路，此時細(xì)胞內(nèi)的化陰過程處于主導(dǎo)地位。

3 細(xì)胞內(nèi)水液的排泄過程是促進(jìn)細(xì)胞殺滅病毒的重要因素

今年以來，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）病毒的爆發(fā)流行使得全世界面臨共同的公共衛(wèi)生難題[9]?？共《舅幬镅邪l(fā)和疫苗研究是抗擊疾病流行的手段之一[10-11]。事實上，細(xì)胞為入侵病毒準(zhǔn)備了兩條通路：繁殖通路和滅活通路。細(xì)胞內(nèi)水熱排泄過程的通暢與否決定了病毒是進(jìn)入繁殖通路或者滅活通路。

COVID-19病毒通過細(xì)胞上的血管緊張素-2受體粘附宿主細(xì)胞并將病毒脫氧核糖核酸（RNA）注入宿主細(xì)胞[12]。病毒RNA侵入細(xì)胞內(nèi)第三、第四條代謝通路后合成自身胞膜蛋白和RNA，自我組裝后釋放到細(xì)胞外。病毒繁殖釋放過程屬于細(xì)胞第四條代謝途徑，但需要第一、第二條代謝途徑處于飽和或者相對抑制狀態(tài)，此時未被氧化的能量物質(zhì)才能進(jìn)入第三、第四條途徑，為病毒繁殖提供物質(zhì)基礎(chǔ)。因此，細(xì)胞的化陰通路是病毒的繁殖通路。病毒RNA同細(xì)胞內(nèi)源性RNA有著明顯的不同，細(xì)胞內(nèi)存在未完全明了的機(jī)制識別病毒RNA并使之降解[13]。病毒先降成核糖和堿基，核糖和堿基都再進(jìn)入代謝骨架氧化形成終產(chǎn)物并釋放熱能。這是病毒在細(xì)胞內(nèi)的滅活通路，滅活通路也是細(xì)胞內(nèi)化氣通路、氧化通路，細(xì)胞將出現(xiàn)發(fā)汗現(xiàn)象。人體內(nèi)有吞噬細(xì)胞吞噬病毒，這些細(xì)胞一般不會為病毒繁殖提供條件。吞噬細(xì)胞降解病毒過程也是將病毒趕入代謝骨架后氧化降解，細(xì)胞會出現(xiàn)強(qiáng)化化氣和發(fā)汗增強(qiáng)的現(xiàn)象。相反，吞噬細(xì)胞內(nèi)代謝骨架達(dá)到飽和或者受到抑制時（即化氣受阻），水熱排泄將出現(xiàn)障礙，病毒滅活降解也將受到抑制，吞噬細(xì)胞將成為病毒的儲存宿主，為病毒在機(jī)體內(nèi)傳播提供條件。由此可見，無論是宿主細(xì)胞還是吞噬細(xì)胞，強(qiáng)化氣化過程、增加水液排泄、開放細(xì)胞內(nèi)的代謝骨架就成為殺滅病毒的重要靶點和治療方法。國家公布COVID-19治療指南中的部分方劑就包含發(fā)汗藥物，如連花清瘟膠囊中的麻黃、廣藿香等藥物[14]。

4 人體的發(fā)汗過程為細(xì)胞水熱排泄提供環(huán)境基礎(chǔ)，是促使病理產(chǎn)物排泄的重要通路

人體內(nèi)代謝過程的總趨勢是將能量物質(zhì)氧化形成代謝終產(chǎn)物，并釋放熱能，這同細(xì)胞內(nèi)化氣過程相一致。人體中的熱能將推動水液由足部向頭部運行，并形成四個排泄平面[3]：足底平面-水熱排泄的初始平面；腎臟平面-水熱排泄的主要平面；肺部平面-二氧化碳排泄平面；頭頂平面-水熱排泄的終末平面。熱能推動水液上行也推動能量物質(zhì)進(jìn)行全身分配。循環(huán)系統(tǒng)和排泄系統(tǒng)的構(gòu)建（包括汗腺形成）順從于水熱排泄趨勢。

頭頂部皮膚是水熱排泄的最末端。人體內(nèi)代謝過程增強(qiáng)，水熱生成增加，上行趨勢更為明顯，頭頸部皮膚發(fā)汗就增強(qiáng)，如劇烈活動后頭頸部大量出汗的現(xiàn)象。人體受寒后，細(xì)胞氧化過程釋放出來的熱能首先抵御寒氣，水熱上行趨勢受阻，頭頸部發(fā)汗減少，水熱排泄障礙，形成瘀阻現(xiàn)象。這是太陽病的生理學(xué)基礎(chǔ)。頭頸皮膚發(fā)汗減少局限于局部時引起太陽病的提綱證，如頭痛、頸肩痛等；也可以進(jìn)一步傳導(dǎo)形成其他器官的水熱潴留的現(xiàn)象（顯性或者不顯性水腫），器官內(nèi)的細(xì)胞代謝將出現(xiàn)相應(yīng)調(diào)整。此時混雜有其他因素就有可能誘發(fā)嚴(yán)重的疾病，如新型冠狀病毒肺炎。

在新型冠狀病毒肺炎發(fā)病過程中，水熱排泄受阻是疾病形成的初始基礎(chǔ)（氣分階段），傳導(dǎo)肺部后出現(xiàn)顯性或者不顯性水腫，肺部細(xì)胞代謝通路也隨之發(fā)生調(diào)整，即第一代謝通路受阻，其他代謝通路增強(qiáng)。不同細(xì)胞代謝調(diào)整后的表現(xiàn)不盡相同，如COVID-19宿主細(xì)胞（肺泡上皮細(xì)胞）可以形成有利于病毒繁殖的代謝通路；吞噬細(xì)胞化氣能力下降，降解壞死組織、微生物以及病毒能力下降；淋巴細(xì)胞表現(xiàn)為細(xì)胞因子、炎癥因子、趨化因子合成增強(qiáng)，成為細(xì)胞因子風(fēng)暴形成的代謝基礎(chǔ)；呼吸道平滑肌細(xì)胞因第二條代謝通路增強(qiáng)而表現(xiàn)頻繁收縮和舒張，表現(xiàn)為咳嗽。肺部細(xì)胞代謝通路調(diào)整后的總趨勢是有利于病毒繁殖、傳播和炎癥反應(yīng)的形成。病毒入侵后就會借助調(diào)整后的代謝狀態(tài)進(jìn)行增殖，觸發(fā)細(xì)胞死亡，誘導(dǎo)炎性病變、甚至細(xì)胞因子風(fēng)暴，炎性反應(yīng)也隨之惡化，并形成肺部病理性改變（血分階段）[15]。上述病情變化也是逐漸由氣分向血分、陰分傳變過程。

由此，病毒感染是新型冠狀病毒肺炎的觸發(fā)因素，早期氣分階段的水熱排泄障礙是起始因素、關(guān)鍵因素，可以長期、反復(fù)存在。發(fā)汗治療則暢通機(jī)體內(nèi)水熱排泄通路，矯正機(jī)體和細(xì)胞內(nèi)代謝失衡，促使細(xì)胞開放第一、第二條通路，競爭性抑制第三、第四條通路，和諧化氣和化陰之間平衡，推動病毒進(jìn)入滅活通路，減少病毒復(fù)制，使得病程截斷于氣分階段。不僅如此，水熱排泄通暢也增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對病毒、趨化因子、細(xì)胞因子甚至壞死細(xì)胞的吞噬、滅活和氧化降解，清除炎性反應(yīng)中的病理產(chǎn)物，阻止血分和陰分疾病形成，并為干細(xì)胞分裂分化、組織器官修復(fù)提供良好環(huán)境。這或許是《傷寒論》起首采用桂枝湯的原因所在。

5 總結(jié)

總之，熱能推動水熱排泄過程是生命體內(nèi)代謝過程的最后步驟。這一步驟受阻會促使細(xì)胞化氣和化陰過程失衡，并成為疾病形成的重要因素，形成以太陽傷寒為特征的疾病演化過程[16]，發(fā)汗就成為臨床治療必然選擇。發(fā)汗治療中需要注意：①頭頂部皮膚是排泄末端，這個部位出現(xiàn)發(fā)汗才能達(dá)到治療目的。②發(fā)汗治療只需做到頭頂皮膚有微汗（微汗法），不可大汗。大汗出現(xiàn)表明細(xì)胞氧化代謝（化氣過程）被過度強(qiáng)化，細(xì)胞內(nèi)存留蛋白質(zhì)將被過度降解，蛋白更新被過度抑制，嚴(yán)重時觸發(fā)細(xì)胞死亡，即“大汗傷陰”。張仲景喝粥法的目的在于適當(dāng)補(bǔ)充水分和能量物質(zhì)，避免傷陰現(xiàn)象的出現(xiàn)。③發(fā)汗法適用于太陽傷寒證為基礎(chǔ)的病毒感染性肺炎。對于以三陰病為基礎(chǔ)的病毒性肺炎就要慎重。三陰病涉及細(xì)胞內(nèi)蛋白更新下降、干細(xì)胞分裂分化障礙，此時機(jī)體出現(xiàn)損傷后修復(fù)能力下降。治療應(yīng)以溫補(bǔ)腎陽、提高機(jī)體抗損傷修復(fù)能力為主，發(fā)汗則處于次要地位。