奉建祁，王志明

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院肝臟外科，湖南長沙410008）

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）是消化道常見的惡性腫瘤，肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原發(fā)性肝癌的85%～90%，所以一般若無特殊說明，肝癌就是指HCC。HCC 是一種侵襲性腫瘤，通常發(fā)生在肝硬化的情況下。在過去的20年中，由于已知危險(xiǎn)因素如慢性病毒性肝炎（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎（hepatitis C virus，HCV）和非酒精性脂肪性肝炎患者的增加，HCC 的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢[1]。中國是一個(gè)HCC 大國，2020年我國HCC 新發(fā)病例41 萬，死亡病例39 萬，HCC 在我國惡性腫瘤發(fā)病率中居第4 位，病死率居腫瘤致死病因的第2 位[2]。手術(shù)切除、消融和肝移植是早期HCC 的潛在治療選擇，而局部治療方式，如經(jīng)動脈化療栓塞和釔-90 選擇性內(nèi)放射治療，更多地用于局限于肝臟的中期疾病。不幸的是，大多數(shù)患者都是在中晚期被診斷出來的，無法進(jìn)行潛在的治療，這使得全身治療成為治療手段的重要組成部分。對于晚期不可切除性HCC 患者，往往存在大血管侵犯或肝外擴(kuò)散，且肝功能一般較差，全身治療已成為治療的標(biāo)準(zhǔn)。雖然在過去幾年中，所有HCC 患者的總體生存率（overall survival，OS）都有所提高，但這似乎主要是由早中期HCC 的階段性成功所驅(qū)動的，而晚期HCC 患者的生存率仍然沒有得到改變。隨著過去3年一系列新藥物的批準(zhǔn)，中晚期HCC 的治療取得重要進(jìn)展，轉(zhuǎn)化治療的成功是使得許多先前可能無法獲得手術(shù)機(jī)會的患者有機(jī)會獲得根治性切除，術(shù)后新輔助的探索也使得患者能夠取得更低的復(fù)發(fā)率[7]；過去靶向治療領(lǐng)域一直是索拉非尼一家獨(dú)大的局面，而侖伐替尼和瑞戈非尼的成功徹底改變了這一局面；免疫治療領(lǐng)域的研究更是HCC 全身治療的一次重大革命，納武利尤單抗和帕博利珠單抗的相繼獲得批準(zhǔn)，使其在HCC 免疫治療領(lǐng)域占有了重要地位；而最讓人驚喜的是在聯(lián)合治療領(lǐng)域，聯(lián)合治療領(lǐng)域出現(xiàn)了令人興奮的巨大成就，讓人對中晚期HCC 的治療充滿了期待，其中最重要的是阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗的IMbrave150 研究和侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的KEYNOTE-524 研究，前者顯示了迄今為止HCC 中任何全身性藥物的最長OS，而后者也顯示出了驚人的成就。本文從局部治療和全身治療兩方面總結(jié)中晚期HCC 的治療進(jìn)展，并討論在該領(lǐng)域顯示出巨大前景的藥物或治療模式。

1 局部治療

1.1 手術(shù)/射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）/放療

1.1.1 手術(shù)手術(shù)切除是HCC 最常用的根治性方式，然而，根據(jù)國家癌癥中心的數(shù)據(jù)表明[3]，70%的HCC 患者在發(fā)現(xiàn)疾病時(shí)已無法進(jìn)行手術(shù)，這是導(dǎo)致HCC 總體生存率不高的主要原因，因此，要想提高HCC 的總體生存率，通過多學(xué)科模式提高肝切除術(shù)和局部射頻消融是關(guān)鍵的一點(diǎn)，而這一直是臨床研究的熱點(diǎn)，對于大HCC，有部分患者直接手術(shù)切除后殘余肝臟體積不足，由此提出了聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALLPS），而對于一些分期偏晚，無法手術(shù)的患者，可進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療，或叫降期治療，即通過免疫或靶向治療使患者從無法手術(shù)轉(zhuǎn)化為可以手術(shù)，從二步肝切除術(shù)到今天的轉(zhuǎn)化治療，一直在探索中。近2年全身治療的突破性進(jìn)展也促使轉(zhuǎn)化治療獲得了令人興奮的成果。2020年，多個(gè)國際會議宣布了轉(zhuǎn)化治療的進(jìn)展。其中，美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會發(fā)表了新輔助治療的研究海報(bào)，將30 例可切除HCC 患者術(shù)前分為兩組：納武利尤珠單抗聯(lián)合伊匹木單抗組和納武利尤單抗單藥組。術(shù)前使用3 個(gè)療程，病理完全緩解率24%（聯(lián)合組3 例，單藥組2 例），主要病理緩解率16%（壞死效應(yīng)，聯(lián)合組2 例，單藥組1 例），未出現(xiàn)導(dǎo)致手術(shù)延期或取消的藥物不良反應(yīng)[4]。該研究的總體病理緩解率為40%，奠定了免疫治療在不可切除性HCC 的新輔助治療的地位，受到大量關(guān)注。更值得關(guān)心的是轉(zhuǎn)化治療的幾項(xiàng)研究：在ASCO年會上，公布了一項(xiàng)研究[5]，入組了60 例不能切除的HCC 患者，所有患者均采取巴塞羅那分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC），2 例A 期，13 例B 期，45 例C 期。所有患者均采用酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）聯(lián)合程序蛋白-1（programmed protein-1，PD-1）治療，9 例（18.3%）轉(zhuǎn)為可切除HCC，行手術(shù)切除，其中有6 例病理完全緩解。研究結(jié)果令人興奮，這項(xiàng)研究讓無法手術(shù)切除的晚期HCC 患者看到了長期生存的希望。此外，在歐洲腫瘤學(xué)會亞洲年會上發(fā)表的另一項(xiàng)研究[6]結(jié)果顯示，35 例不能切除的晚期HCC 患者接受TKI 加PD-1 抑制劑治療，其中門靜脈癌栓30 例，肝靜脈癌栓2 例，門靜脈癌栓與肝靜脈癌栓并存3 例。結(jié)果表明：14 例（42.4%）成功轉(zhuǎn)化并手術(shù)，無嚴(yán)重并發(fā)癥及術(shù)后死亡。中位隨訪時(shí)間為7.2 個(gè)月，中位無復(fù)發(fā)生存期（Median relapse free survival，mRFS）為3.9 個(gè)月，中位OS為6.5 個(gè)月。該研究提示TKI 聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）的方案是中晚期HCC 轉(zhuǎn)化治療的有效選擇。一直以來HCC 患者的根治性方法中最好的就是手術(shù)，而TKI+PD-1在轉(zhuǎn)化治療領(lǐng)域的成功想必讓眾多肝臟外科醫(yī)生興奮，轉(zhuǎn)化，意味著有更多的患者可以獲得手術(shù)機(jī)會。但是目前，轉(zhuǎn)化治療的成功率并不高，未來，如何制定精準(zhǔn)的治療方案從而提高轉(zhuǎn)化成功率是值得探索的領(lǐng)域。

一直以來，HCC 切除術(shù)后是否需要輔助治療也是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域。放射性碘（131I）標(biāo)記的美妥昔單抗是一種放射性標(biāo)記的單克隆抗體，針對在HCC 中表達(dá)的CD147（也稱為堿性蛋白或HAb18G）抗原。在中國的5 個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、對照、多中心、開放標(biāo)簽的2 期試驗(yàn)[7]，以探討131I-美妥昔單抗在肝切除術(shù)后輔助治療中的作用，共有156 例肝切除術(shù)后CD147 表達(dá)的HCC 患者被隨機(jī)分配接受131I-美妥昔單抗（n=78）或不接受輔助治療（n=78）。治療組術(shù)后每4～6 周經(jīng)肝動脈給藥1 次，劑量為27.75 mbq/kg，對照組不給予輔助治療。主要結(jié)果為5年無進(jìn)展生存率（relapsed free surrival，RFS），中位隨訪時(shí)間為55.9 個(gè)月。結(jié)果顯示，131I 美妥昔組5年RFS 為43.4%（95%CI=33.6～55.9），對照組為21.7%（14.2～33.1）（HR=0.49，95%CI=0.34～0.72，P=0.003 1）。這項(xiàng)研究表明，在肝切除術(shù)后CD147 表達(dá)的患者中，131I-美妥昔單抗輔助治療顯著改善了5年RFS.該研究提示可以根據(jù)生物標(biāo)志物對HCC 患者進(jìn)行亞群細(xì)分，對每個(gè)亞群制定精準(zhǔn)的治療方案。

1.1.2 RFARFA 已被確立為早期HCC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，屬于一線腫瘤治療，具有治療效果好，并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)低的優(yōu)點(diǎn)。RFA 通常適用于5 cm 以下的HCC 的治療，通過施加高頻震蕩電流以在探頭周圍產(chǎn)生熱量，從而導(dǎo)致組織熱療（60～100 ℃）和凝固性壞死，通過熱量誘導(dǎo)腫瘤的破壞，可以直接用于治療肝腫瘤或協(xié)助肝切除。但是，最近觀察到RFA 作為單一療法后，疾病進(jìn)展率和局部復(fù)發(fā)率都很高，尤其是對于較大的腫瘤（>3 cm），這依然是RFA 所面臨的最大挑戰(zhàn)。因此,為了解決該臨床問題，目前正在進(jìn)行RFA 和其他療法聯(lián)用的研究。RFA 介導(dǎo)的腫瘤破壞可以通過抗原呈遞和樹突狀細(xì)胞成熟提供體內(nèi)誘導(dǎo)抗腫瘤免疫，其作用機(jī)制類似于疫苗。目前的證據(jù)表明，RFA 不僅在局部水平上對抗腫瘤免疫具有積極作用，而且還引發(fā)全身性免疫反應(yīng)。而且已經(jīng)證明，腫瘤周圍區(qū)域和外周血中均有CD4+和CD8+T 細(xì)胞的增加。盡管這種免疫應(yīng)答還不足以避免自身復(fù)發(fā)，但它有可能和其他免疫調(diào)節(jié)劑（如ICI）聯(lián)合使用從而增強(qiáng)免疫功能并產(chǎn)生協(xié)同增效作用[8]。如臨床前研究所觀察到的，RFA 和ICI 之間的結(jié)合可誘導(dǎo)協(xié)同的抗癌免疫反應(yīng)，這對于未來的腫瘤治療似乎很有希望。此外，一項(xiàng)隨訪了16年，納入了538 例HCC 患者的臨床研究[9]結(jié)果公布，該研究中HCC 患者的腫瘤都是單個(gè)大小在3.1～5 cm 之間，研究將這些患者分為三組，一組接受射頻消融+化療栓塞（n=109），一組接受單獨(dú)的化療栓塞（n=314），剩下的一組接受單獨(dú)的射頻消融（n=115）。中位隨訪時(shí)間為46.2 個(gè)月，結(jié)果顯示各組的OS 有顯著性差異（中位OS：聯(lián)合治療組85 個(gè)月，單純化療栓塞56.5 個(gè)月，單純射頻消融52.1 個(gè)月；）。聯(lián)合化療栓塞和射頻消融組、單獨(dú)化療栓塞組和單獨(dú)射頻消融組的10年生存率分別為40.1%、25.5%和19.5%。得出結(jié)論：化療栓塞加射頻消融術(shù)可提供比化療栓塞或射頻消融術(shù)單一治療更好的生存結(jié)果，可被認(rèn)為是不能切除的單一中型HCC 的一種可行的替代治療方案。該研究的成果喜人，提示了未來射頻+化療栓塞聯(lián)合治療的前景。

1.1.3 放療放療在HCC 治療中的地位一直不高，國內(nèi)對此研究的也甚少，但近年來隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，使其在HCC 的治療方面嶄露頭角，2020年一項(xiàng)亞洲多中心研究[10]比較了立體定向全身放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）和RFA 的療效。該研究對在7 家醫(yī)院接受治療的2 064 例患者進(jìn)行了回顧性研究，RFA 組和SBRT 組分別為1 568 例和496 例。超過一半的患者（56.5%）發(fā)展為腫瘤復(fù)發(fā)，主要是經(jīng)動脈化療栓塞后（44.8%），進(jìn)行傾向性評分匹配以調(diào)整臨床因素（每組313 例）。中間帶隨訪27.7 個(gè)月，3年累計(jì)局部復(fù)發(fā)SBRT 組和RFA 組的發(fā)生率分別為21.2%和27.9%（P<0.001）最后得出結(jié)論：對于不能切除的HCC，SBRT 是RFA 的有效替代方法，尤其是對于大腫瘤（>3 cm）的、膈下的、以及經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）術(shù)后進(jìn)展的HCC。此外，有研究[11]證實(shí)，對于可完整切除并伴有門靜脈癌栓的患者，術(shù)前行新輔助放療可顯著改善患者的預(yù)后。在現(xiàn)階段，對于不適宜手術(shù)切除及射頻消融治療的小HCC 患者，放療仍是他們有效的治療手段，也可以考慮和其他治療方法一起聯(lián)用。而另一項(xiàng)在中晚期HCC 治療領(lǐng)域取得進(jìn)展的莫過于選擇性內(nèi)放射治療（selective internal radiation therapy，SIRT）了，根據(jù)一項(xiàng)納入了全球1 243 例中晚期HCC 患者用于對比釔-90 選擇性內(nèi)放射治療和索拉非尼療效的Meta 分析[12]顯示，隨機(jī)分組后，635 例患者中有411 例（64.7%）接受了SIRT 治療，另外一組608 例患者有522 例（85.8%）接受了索拉非尼治療，主要終點(diǎn)是OS,結(jié)果顯示兩組中位OS 分別為10.2 個(gè)和9.2 個(gè)月（HR=0.91，95%CI=0.78～1.05），表明了SIRT 作為中晚期HCC 的初始治療在OS 方面不劣于索拉非尼。

1.2 介入治療

長期以來，對于BLCL B 期患者首選的治療方式就是介入。介入治療包括肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolisatian，TACE）和肝動脈灌注 化 療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC），其中TACE 是中晚期HCC 最常用的治療方法，但是TACE 在改善預(yù)后方面并不能令人滿意，而且栓塞后由于腫瘤供血動脈的代償性增生，導(dǎo)致TACE 術(shù)后復(fù)發(fā)率高。而最近這一年在不可切除HCC 患者的治療中，HAIC 無論是有效率還是轉(zhuǎn)化切除方面都展現(xiàn)出了令人驚喜的效果。在2020年召開的歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會（European Society of Medical Oncology，ESMO）會議上，一個(gè)研究小組提交了一份關(guān)于多中心隨機(jī)對照研究的口頭報(bào)告。該研究[13]隨機(jī)選擇315 例（年齡≥18 歲）不能切除、最大直徑≥7 cm、無大血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移的HCC患者，按1∶1 的比例行HAIC（n=159）或TACE（n=156）。結(jié)果顯示，HAIC 組中位OS 時(shí)間長于TACE 組（23.1 個(gè)月vs.16.07 個(gè)月）。與TACE 組相比，HAIC 組客觀有效率（objective response rate，ORR）更高[實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）：45.9%vs.17.9%，P<0.001；改良RECIST：48.4%vs.32.7%，P=0.001]，中位（Progression-free Survival，PFS）時(shí)間更長（9.63 個(gè)月vs.5.40 個(gè)月，P<0.001），轉(zhuǎn)化率更高（23.8%vs.11.5%，P=0.004），該研究表明在不可切除的HCC 患者中，HAIC 在改善OS、PFS以及有效率方面均優(yōu)于TACE。此研究一出，立刻引起了軒然大波，長久以來TACE 在改善OS 以及PFS 方面不足的短板一直被大家詬病，而HAIC 有效的補(bǔ)充了這一短板，經(jīng)改進(jìn)后的HAIC 展現(xiàn)出了更優(yōu)的治療潛能，HAIC 有望替代TACE 成為不可切除HCC 患者的首選治療方式。

2 全身治療

2.1 免疫治療

2.1.1 納武利尤單抗納武利尤單抗是一種完全人免疫球蛋白G4 單克隆抗體，能阻斷PD-1。在研究納武利尤單抗的I/II 期CheckMate 040 試驗(yàn)中,該研究分為兩個(gè)階段：劑量遞增階段（各組參與者每2 周接受0.1～10 mg/kg 的納武利尤單抗）和劑量擴(kuò)展階段（所有參與者每2 周接受3 mg/kg 的納武利尤單抗）[14]。入選標(biāo)準(zhǔn)為保存良好的肝功能（Child-Pugh 評分：≤7），對HBV 進(jìn)行抗病毒治療，并在組織學(xué)上證實(shí)為HCC。主要終點(diǎn)為安全性，耐受性和ORR。劑量遞增階段的ORR 和疾病控制率（disease control rate，DCR）為15%和58%，中位OS為28.6 個(gè)月，在劑量擴(kuò)展階段ORR 和DCR 分別為20%和64%，有2 例患者出現(xiàn)完全緩解（complete response，CR）和39 例患者出現(xiàn)部分緩解（partial response，PR），中位OS 為15.0 個(gè)月。在9 個(gè)月時(shí)，DCR 達(dá)94%。該試驗(yàn)報(bào)告，達(dá)到疾病控制的患者具有可控的安全性和可接受的耐受性以及長達(dá)9.9 個(gè)月的持久反應(yīng)[14]。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，納武利尤單抗已于2017年9月被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療晚期HCC。

基于納武利尤單抗在CheckMate 040 試驗(yàn)中良好的表現(xiàn)，用于沖擊一線的CheckMate459 III 期臨床研究以O(shè)S 作為主要終點(diǎn)，比較了納武利尤單抗和索拉非尼在743 例晚期HCC 患者中應(yīng)用的效果。該研究次要終點(diǎn)是ORR 和PFS?；颊甙凑?∶1 的比例隨機(jī)分配，每2 周接受1 次靜脈納武利尤單抗240 mg（n=371）或口服索拉非尼400 mg 2 次/d（n=372）。初步結(jié)果在2019年6月的歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會大會上發(fā)表。OS的差異納武利尤單抗為16.4個(gè)月，索拉非尼為14.7 個(gè)月，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異（HR=0.85，95%CI=0.72～1.02，P=0.075 2）。納武單抗的ORR 為15%，索拉非尼的ORR 為7%，分別有14 例（4%）和5 例（1%）的患者達(dá)到CR。分別在22%和49%的患者中觀察到3 級或4 級不良事件[15]。盡管根據(jù)預(yù)先指定的協(xié)議，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)無意義，但OS、ORR 和CR 的改進(jìn)效率被認(rèn)為具有臨床意義。至少隨訪33.6 個(gè)月之久的長期生存率數(shù)據(jù)是在歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會2020年胃腸道腫瘤世界線上大會提出的，納武利尤單抗和索拉非尼的33 個(gè)月OS 分別為29%和21%。這項(xiàng)研究OS 的獲益更明顯是在慢性HBV 和HCV 患者中（HBV 中為16.1 個(gè)月與10.4 個(gè)月，而HCV 中為17.5 個(gè)月與12.7 個(gè)月）。該研究的另外一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是用白蛋白-膽紅素水平和Child-Pugh 評分證明了用納武利尤單抗治療可減緩肝功能惡化，納武利尤單抗在健康相關(guān)的生活質(zhì)量，包括總體健康、身體健康和功能健康分?jǐn)?shù)等方面均超過了索拉非尼，納武利尤單抗組在上述方面惡化時(shí)間明顯得到延遲。盡管總體上沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但納武利尤單抗可導(dǎo)致臨床改善，并對生活質(zhì)量產(chǎn)生更積極的影響。

納武利尤單抗單一療法目前在輔助評估階段III 期試驗(yàn)的CheckMate 9DX 正在進(jìn)行，用于HCC 獲得根治性肝葉切除或消融后有高危復(fù)發(fā)因素的人群?；颊甙?∶1 的比例隨機(jī)分配，每4 周接受1 次靜脈注射480 mg 納武利尤單抗（最多1年）或安慰劑。主要終點(diǎn)為PFS。

2.1.2 帕博利珠單抗帕博利珠單抗是另一種人源化抗PD-1 抗體。它在KEYNOTE-224 研究II 期試驗(yàn)作為二線治療失敗或不能耐受初始的TKI 的患者[16]。該研究招募了104 例患者進(jìn)入劑量限制性階段和劑量擴(kuò)展階段。納入標(biāo)準(zhǔn)為ECOG 評分1～2，曾接受過索拉非尼治療、肝功能分級為Child-Pugh A 級。患者每3 周接受240 mg 固定劑量的帕博利珠單抗，持續(xù)2年或直至疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。結(jié)果顯示ORR 率為18%，有1 例出現(xiàn)CR，DCR 為61%。OS 為12.9 個(gè)月，治療相關(guān)的不良事件的發(fā)生24%（3 級）和1%的患者（4 級）。這項(xiàng)試驗(yàn)使FDA 在2018年11月加快了對帕利珠單抗的批準(zhǔn)，以用于曾接受過索拉非尼治療的HCC患者。

在 KEYNOTE-224 研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，KEYNOTE-240 試驗(yàn)已啟動[17]。在27 個(gè)國家進(jìn)行的這項(xiàng)雙盲試驗(yàn)中，總共413 例患者以2∶1 的比例被隨機(jī)分配給帕博利珠單抗（每3 周200 mg 固定劑量，最多35 個(gè)周期）或安慰劑。帕博利珠單抗的中位OS 為13.9 個(gè)月，安慰劑組10.6 個(gè)月（HR=0.781，95%CI=0.611～0.998，P=0.023 8)，PFS 為3.0 個(gè)月（95%CI=2.8～4.1 個(gè)月），而安慰劑組為2.8 個(gè)月（95%CI=2.5～4.1 個(gè)月）。與安慰劑組4.4%的ORR 相比，帕博利珠單抗為18.3%。治療組的CR，PD 和DCR 分別為2.2%，16.2%和62.2%，安慰劑組為0，4.4%和53.3%。盡管帕博利珠單抗降低了22%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，盡管顯示出與II 期相同的獲益試驗(yàn)和對治療產(chǎn)生反應(yīng)的患者產(chǎn)生持久反應(yīng)的臨床益處,但該試驗(yàn)也同樣未能達(dá)到預(yù)先設(shè)定的OS 終點(diǎn)。雖然這項(xiàng)試驗(yàn)獲得了陰性結(jié)果，但仍在繼續(xù)進(jìn)行帕博利珠單抗治療HCC 的臨床研究。最近，報(bào)道了帕博利珠單抗和侖伐替尼聯(lián)合治療試驗(yàn)有關(guān)的早期數(shù)據(jù)，這些結(jié)果將在本文稍后的聯(lián)合治療部分中討論到。在姑息治療的環(huán)境下，帕博利珠單抗單一療法是正在進(jìn)行的在亞洲患者中使用KEYNOTE-240 方案和納入標(biāo)準(zhǔn)的第三期KEYNOTE-394 試驗(yàn)[18]。

2.1.3 卡瑞利珠單抗中國的一項(xiàng)多中心研究證實(shí)了卡瑞利珠單抗在晚期HCC 二線治療中的有效性和安全性，該研究由秦叔逵教授牽頭，納入了217 例一線治療后失敗的HCC 患者，對這些患者使用卡瑞利珠單抗作為二線治療，其中109 例患者每2 周治療1 次，另外108 例每3 周治療1 次，中位隨訪時(shí)間12.5 個(gè)月。結(jié)果顯示有32 例（14.7%）有客觀反應(yīng)，6 個(gè)月的總生存率為74.7%，22%的患者有3或4 級治療相關(guān)不良事件[19]。該研究結(jié)果在柳葉刀（Lancet Oncology）上發(fā)表，證實(shí)卡瑞利珠單抗可作為一線治療失敗后的二線有效選擇。

2.1.4 替雷利珠單抗正在進(jìn)行的RATIONALLE 301 III 期臨床試驗(yàn)是研究PD-1 抑制劑BGB-A317（替雷利珠單抗）作為一種潛在的新免疫檢查點(diǎn)抑制劑對比索拉非尼用于治療晚期HCC。與其他PD-1抑制劑相比，替雷利珠單抗有一個(gè)獨(dú)特的優(yōu)勢，即它的設(shè)計(jì)可以避免巨噬細(xì)胞的抗體依賴性吞噬作用[20]。先前的關(guān)于替雷利珠單抗的Ia/Ib 期研究數(shù)據(jù)顯示，HCC 隊(duì)列的ORR 和DCR 分別為12.2%和51.0%[21]。在接受評估的49 例患者中，6 例患者獲PR，19 例患者病情穩(wěn)定。所以這項(xiàng)多中心III 期隨機(jī)對照試驗(yàn)將重點(diǎn)比較兩組患者的OS 以及ORR、PFS、緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR）和進(jìn)展時(shí)間（time to progress，TTP）。

2.1.5 溶瘤病毒溶瘤病毒是一種來自大自然的或通過人工重組的病毒，這種病毒能特異性地感染和殺死腫瘤細(xì)胞而且不對正常細(xì)胞造成損傷。與傳統(tǒng)免疫治療相比，溶瘤病毒治療具有靶向性好、副反應(yīng)小、殺傷腫瘤途徑多、難以產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)勢。一項(xiàng)多中心隨機(jī)III 期研究PHOCUS 正在探索pexastimogene devacirepvec（Pexa-Vec，JX-594），這是一種具有免疫治療效果的溶瘤性痘苗病毒，與索拉非尼聯(lián)合使用的效果。先前對不能切除的肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行的II 期隨機(jī)研究表明，在采用腫瘤內(nèi)注射的方式下，與低劑量對照組相比，高劑量Pexa-Vec 治療組的OS 為14.1 個(gè)月和6.7 個(gè)月[22]。在PHOCUS 試驗(yàn)中，患者將在4 周內(nèi)采取每2 周1 次共計(jì)3 次的瘤內(nèi)注射，然后在第6 周服用索拉非尼。這些患者將與單獨(dú)接受索拉非尼的隊(duì)列進(jìn)行比較。評估OS、TTP、PFS、ORR 和DCR?；谙惹叭芰霾《狙芯康牧己眯Ч?，這一臨床試驗(yàn)的結(jié)果同樣令人期待。

其他的ICI 制劑包括度伐利尤單抗和替西木單抗在HCC 治療領(lǐng)域都取得了不錯的效果，在未來具有強(qiáng)大的前景。

2.2 靶向治療

2.2.1 索拉非尼索拉非尼是首個(gè)在中晚期肝細(xì)胞癌患者中顯示療效的靶向治療藥物。這個(gè)多靶點(diǎn)TKI 靶向血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體、血小板衍生生長因子（PDGF）受體、RAF 和其他幾種酪氨酸激酶?；陔p盲隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（SHARP，n=602）和亞太地區(qū)研究，索拉非尼是10年來無可辯駁的晚期HCC 患者的最佳選擇。這項(xiàng)關(guān)鍵性試驗(yàn)主要在歐洲患者（87.5%）中進(jìn)行，其中約1/3 的患者患有糖尿病HCC 與丙型肝炎有關(guān)。超過一半的人ECOG-PS 評分為0（54%），幾乎所有患者的肝功能都良好（Child-Pugh A），80% 以上的患者處于BCLC C 期。大約一半的患者有肝外轉(zhuǎn)移（EHD），70% 的患者有肝外轉(zhuǎn)移微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）[23]。與對照組相比，索拉非尼治療明顯延長了患者的中位OS（10.7 個(gè)月vs.7.9 個(gè)月，HR=0.69，95%CI=0.55～0.87，P<0.001）。索拉非尼治療的益處與PS 評分、MVI 情況或EHD 狀態(tài)無關(guān)[23]。

預(yù)測索拉非尼治療效果更好的臨床因素包括慢性丙型肝炎感染、中性粒細(xì)胞減少和淋巴細(xì)胞比率降低以及肝臟局限性疾病[18-19]。GIDEON 是一項(xiàng)針對3 202 例患者的前瞻性研究，分析表明索拉非尼可用于治療肝功能Child-Pugh B 級的肝細(xì)胞癌患者，副作用無明顯增加。然而，考慮到患者預(yù)后較差，在索拉非尼治療沒有被證實(shí)的生存益處的情況下，使用索拉非尼時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎選擇治療肝硬化失代償期的患者[24-25]。

2.2.2 侖伐替尼2007年美國FDA 批準(zhǔn)了索拉非尼治療晚期HCC 后，此后10年，雖然有多種靶向藥物和治療方法被研制出來，但是沒有一種在OS 和安全性方面超越索拉非尼，直到侖伐替尼的橫空出世和REFLECT 試驗(yàn)的成功這一局面被徹底打破。侖伐替尼是第一個(gè)在OS 方面顯示出非劣于索拉非尼的藥物，REFLECT 試驗(yàn)奠定了侖伐替尼在HCC一線治療的地位。這項(xiàng)在2017年進(jìn)行的試驗(yàn)中，所有入組患者的肝功能都屬于Child-Pugh A 級且無法獲得手術(shù)切除；79%的試驗(yàn)者處于BCLC C 期。此外，約60%的參與者的ECOG-PS 得分為0，57%的患者AFP 水平低于200 ng/mL。結(jié)果顯示：在主要終點(diǎn)總生存期OS 方面，侖伐替尼在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不比索拉非尼差（13.6 個(gè)月vs.12.3 個(gè)月，HR=0.92，95%CI=0.79～1.06），而與OS 結(jié)果相比，侖伐替尼在關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面要比索拉非尼更優(yōu)秀。研究者從侖伐替尼治療3.7～7.4 個(gè)月（HR=0.66，95%CI=0.57～0.77，P<0.000 1）后依據(jù)mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)評估中位PFS。兩組患者的TTP分別為7.4個(gè)月和3.7個(gè)月。從數(shù)據(jù)上看，這些結(jié)果明顯優(yōu)于索拉非尼的SHARP試驗(yàn)?；趍RECIST 和RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)，在ORR方面，侖伐替尼也顯著優(yōu)于索拉非尼（24.1%vs.9.2%，OR=3.13；95%CI=2.15～4.56，P<0.000 1）。在侖伐替尼組最常見的副反應(yīng)是高血壓（42%）、其次是腹瀉（39%）、食欲減退（34%）和體質(zhì)量減輕（31%），而在索拉非尼組發(fā)生率最高的不良事件是手足綜合征（52%），其次是腹瀉（46%）、高血壓（30%）和食欲減退（27%）。接受侖伐替尼治療的患者手足綜合征的發(fā)病率顯著降低（3%vs.11%）；部分患者（9%vs.7%）因治療引起的不良事件而停止治療?？偨Y(jié)上述結(jié)果就是侖伐替尼在OS 方面不劣于索拉非尼，但在延緩PD 以及ORR等方面侖伐替尼要優(yōu)于索拉非尼[26]。

2.2.3 瑞戈非尼瑞戈非尼是一種多激酶抑制劑，其靶點(diǎn)靶向結(jié)構(gòu)除VEGFR 外，還包括PDGFR、RAF、FGFR、RET、KIT、TIE-2 等。該多靶點(diǎn)TKI在隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、III 期試驗(yàn)（RESORCE試驗(yàn)）中進(jìn)行評估（n=573）。納入標(biāo)準(zhǔn)為Child-Pugh A 級、能耐受藥物以及治療前使用索拉非尼。超過60%的患者ECOG-PS 為0；超過80%的患者有MVI，44%的受試者AFP 水平≥400 ng/mL，87%的受試者處于BCLC C 期。結(jié)果顯示：瑞戈非尼組的中位OS 為10.6 個(gè)月，對照組也就是安慰劑組為7.8 個(gè)月。根據(jù)改良實(shí)體瘤測量標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）測量結(jié)果，得出的中位PFS 分別為3.1 個(gè)月和1.5 個(gè)月（HR=0.46，95%CI=0.37～0.56；P<0.000 1）。至TTP也明顯延長（3.2 個(gè)月vs.1.5 個(gè)月）。ORR 為10.6%，DCR 分別為65.2% 和36.1%[27]。進(jìn)一步分析顯示，從索拉非尼開始治療序貫到瑞戈非尼治療組的中位OS 為26.0 個(gè)月，而對照組為19.2 個(gè)月[28]。瑞戈非尼組最常見的3～4 級不良事件是高血壓（15%），其次是手足綜合征、疲勞和腹瀉。干預(yù)組中1/10的患者和安慰劑組中的4%因副作用停止治療。最常見的停藥的原因是手-足綜合征和轉(zhuǎn)氨酶水平升高。與一線索拉非尼相似，接受瑞戈非尼治療時(shí)出現(xiàn)的手足綜合征與更好的OS 相關(guān)[29]。該試驗(yàn)表明，瑞戈非尼作為索拉非尼失敗后的二線選擇，是可以信賴的。

2.2.4 卡博替尼卡博替尼作為一種TKI 制劑，在CELESTIAL 試驗(yàn)中，對之前接受過全身治療進(jìn)展為不可切除HCC 的患者進(jìn)行評估（n=707），這707 例患者有71%～73%的患者屬于既往接受過索拉非尼方案治療失敗或2 次全身治療方案（26%～28%）并且治療失敗或發(fā)生進(jìn)展。結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，卡博替尼顯著延長了中位OS（10.2 個(gè)月vs.8.0 個(gè)月），并顯著改善中位了PFS（5.4 個(gè)月vs.1.9 個(gè)月）。根據(jù)RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)測量的ORR 為4%與安慰劑0.4%相比。此外，在接受卡博扎尼治療的患者中，DCR 為64%，這幾乎是安慰劑組的兩倍（33.4%；P<0.001），接受卡博扎尼治療的患者更多可能經(jīng)歷3 級或4 級高血壓（16%vs.2%），AST 升高（12%vs.7%），HFSR（17.0%vs.0），疲勞（10%vs.4%）和腹瀉（10%vs.2%）[30]。這表明作為一線治療失敗后的二線或三線治療，卡博替尼是一個(gè)合適的選擇，然而，由于這一亞組在主要終點(diǎn)方面展現(xiàn)的不足，這一結(jié)果表明，在任何新的三線系統(tǒng)治療方案的臨床試驗(yàn)方案中，應(yīng)使用安慰劑作為對照而不是卡博替尼?？ú┨鼓岜慌鷾?zhǔn)為治療晚期HCC 患者的二線和三線藥物選擇。

2.2.5 雷莫蘆單抗雷莫蘆單抗是一種抗血管內(nèi)皮生長因子-2（VEGFR-2）的單克隆抗體，在最初的REACH 試驗(yàn)中，在已經(jīng)接受索拉非尼治療后的患者中比較了雷莫蘆單抗和安慰劑的效果，但沒有顯示出明顯的生存獲益（9.2 個(gè)月vs.7.6 個(gè)月，HR=0.87）[31]。在隨機(jī)III 期試驗(yàn)REACH-2 中對在治療期間PD 的患者與安慰劑進(jìn)行比較，他們無法耐受索拉非尼。參與者都有一個(gè)不良的預(yù)后特征：AFP 水平≥400 ng/mL。結(jié)果顯示：主要終點(diǎn)中位總生存期雷莫蘆單抗組為8.5 個(gè)月，而安慰劑組為7.3 個(gè)月（HR=0.71，95%CI=0.53～0.95，P=0.019 9）。次要終點(diǎn)中位PFS（2.8 個(gè)月vs.1.6 個(gè)月，HR=0.452，95%CI=0.40～0.60，P<0.000 1）[32]。該研究顯示雷莫蘆單抗改善了PFS 和OS，并且雷莫蘆單抗比TKI 具有更有強(qiáng)的耐受性，對于≥3 級不良事件，僅高血壓（13%vs.5%）、低鈉血癥（6%vs.0%）和天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（3%vs.5%）在干預(yù)組中比安慰劑組更常見[31]。這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗對于一線治療后失敗的，且AFP≥400 ng/mL 的患者具有更佳的療效，這類患者在選擇二線治療藥物時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選擇雷莫蘆單抗。

2.3 聯(lián)合治療

2.3.1 阿替利珠單抗+貝伐單抗IMbrave150 研究作為聯(lián)合治療領(lǐng)域最為重磅的研究，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗這對組合展現(xiàn)了迄今為止所有全身性治療藥物中最高的總生存率，超過了索拉非尼。這項(xiàng)全球開放、III 期臨床試驗(yàn)中，一共有501 例無法手術(shù)切除的晚期HCC 患者被納入了進(jìn)來，將這些患者按2∶1 的比例隨機(jī)分為兩組，一組每21 d 接受阿替利珠單抗1 200 mg+貝伐單抗15 mg/kg 治療，另一組接受標(biāo)準(zhǔn)的口服索拉非尼400 mg，每天2 次。患者一直接受治療直到他們出現(xiàn)不可耐受的副作用或無法再獲得臨床受益。關(guān)注的主要終點(diǎn)是OS和PFS，ORR 作為次要終點(diǎn)。在納入研究的501 例患者中，336 例接受聯(lián)合治療，165 例接受索拉非尼治療。索拉非尼組中位OS 為13.2 個(gè)月，而阿替利珠單抗+貝伐單抗組中位OS 未達(dá)到，無法在隨訪期間進(jìn)行評估，這表明“A+T”組合要明顯優(yōu)于索拉非尼組。阿替利珠單抗+貝伐單抗組6 個(gè)月和12 個(gè)月總生存率分別為84.8%和67.2%，索拉非尼組分別為72.2%和54.6%（HR=0.58，95%CI=0.42～0.79，P=0.000 6）。阿替珠單抗+貝伐單抗組中位無進(jìn)展生存期為6.8 個(gè)月，索拉非尼組中位無進(jìn)展生存期為4.3 個(gè)月（HR=0.59，95%CI=0.47～0.76，P<0.000 1）。阿替利珠單抗-貝伐單抗的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率更高，最常見的3 級或4 級不良事件高血壓占15.2%。正如人們所預(yù)料的那樣，貝伐單抗組上消化道出血是常見的不良事件，發(fā)生率為7%。阿替利珠單抗-貝伐單抗也將患者生活質(zhì)量惡化的時(shí)間延遲至11.2 個(gè)月，而索非尼組為3.6 個(gè)月。雙藥方案與索拉非尼方案相比，患者身體功能惡化的延長時(shí)間分別為13.1 個(gè)月和4.9 個(gè)月[33]。這項(xiàng)試驗(yàn)表明，在不能切除的HCC 患者中，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗比索拉非尼具有更好的OS 和PFS。作為PD-L1 抑制劑，阿替利珠單抗可阻止T 細(xì)胞對腫瘤增殖反應(yīng)失活的免疫檢查點(diǎn)作用，而貝伐單抗可阻止VEGFR 激活引起的血管生成并阻斷腫瘤的額外血液供應(yīng)。IMbrave 試驗(yàn)的成功標(biāo)志著阿替利珠單抗+貝伐單抗是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)優(yōu)于索拉非尼的治療方法，這個(gè)方案打破了晚期HCC 的治療僵局，被CSCO 和NCCN 作為診療指南的的一線治療的I 級專家推薦，確立了其作為一種治療HCC 新的標(biāo)準(zhǔn)方法的地位。

2.3.2 侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療領(lǐng)域的另一大重磅消息莫過于侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗這對組合了。有關(guān)這對組合的Ib 期KEYNOTE-524 試驗(yàn)顯示，在不可切除性的HCC 患者中每日接受口服侖伐替尼（≥60 kg 12 mg，<60 kg 8 mg）和靜滴帕博利珠單抗（200 mg，1 次/3 周）。在104 例入組患者中，中位OS 為20.4 個(gè)月，中位PFS 為9.7 個(gè)月，ORR 為44.8%（95%CI=36.0%～56.3%），DCR 為86%。聯(lián)合使用侖伐替尼和帕博利珠單抗的耐受性總體良好。在試驗(yàn)中，發(fā)生了3 例可歸因于藥物的死亡事件（1 例急性呼吸衰竭，1 例肝功能不全和1 例腸穿孔）[34]。根據(jù)KEYNOTE-524 試驗(yàn)的結(jié)果，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療作為一種突破性療法用于晚期HCC 中。以此試驗(yàn)為基礎(chǔ)正在進(jìn)行的LEAP-002 試驗(yàn)是通過在侖伐替尼治療基礎(chǔ)上，通過添加帕博利珠單抗或不添加以驗(yàn)證兩者聯(lián)用的療效，從而提供一種可能的一線組合治療。LEAP-002 試驗(yàn)是在KEYNOTE-524試驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的第三階段研究。將患者隨機(jī)分為兩組，其中一組在接受侖伐替尼基礎(chǔ)上，按照體質(zhì)量每21 天接受帕博利珠單抗治療1 次，另一組按體質(zhì)量給藥侖伐替尼，每3 周接受靜脈使用安慰劑1 次。主要終點(diǎn)為PFS 和OS，次要終點(diǎn)為ORR、DOR、DCR 和TTP[35]。進(jìn)一步的研究將有希望闡明其作為中晚期HCC 另一種一線治療的潛力，結(jié)果值得期待。靶向治療聯(lián)合免疫治療展現(xiàn)了藥物聯(lián)合治療領(lǐng)域的廣闊前景，也意味著HCC 的全身治療進(jìn)入了精準(zhǔn)、聯(lián)合、多樣化的時(shí)代。

2.3.3 納武利尤單抗+伊匹木單抗納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗最初用于晚期黑色素瘤患者。這兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)已被證明可以刺激免疫系統(tǒng)進(jìn)一步增強(qiáng)對癌癥的反應(yīng)，而不僅僅是單一藥物的作用，因此，它的應(yīng)用已經(jīng)擴(kuò)展到其他實(shí)體腫瘤。最近，根據(jù)CheckMate 040 試驗(yàn)第4 組的數(shù)據(jù)[36]，F(xiàn)DA 對使用索拉非尼治療失敗的肝細(xì)胞癌患者加速批準(zhǔn)了這種檢查點(diǎn)抑制劑組合。這項(xiàng)研究最初在2019年美國臨床腫瘤學(xué)會大會（ASCO 2019）上發(fā)表，報(bào)告了納武利尤單抗-伊匹木單抗聯(lián)合治療索拉非尼治療失敗患者的主要療效和安全性，包括3 個(gè)組采用不同劑量[37]。三組的客觀緩解率均為31%～32%，累計(jì)有7 例患者出現(xiàn)完全緩解，平均緩解時(shí)間為17 個(gè)月。疾病控制率為43%～54%，24 個(gè)月總生存率為30%～48%。聯(lián)合用藥的耐受性良好，約4 成的患者出現(xiàn)3～4 級的不良事件，其中最常見的是瘙癢和皮疹。隨后一項(xiàng)隨訪的數(shù)據(jù)分析在ASCO GI 2020 被展示了出來，再次證明了客觀緩解率為31%，平均緩解期為17 個(gè)月，疾病控制率為49%[38]。30 個(gè)月的總生存率與先前報(bào)道的結(jié)果一致，為37%，耐受性也保持在37%的3～4 級，但最常見的是天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和脂肪酶增加。目前臨床信息有限，但是隨著這種治療組合現(xiàn)在進(jìn)入市場，將會有越來越多的數(shù)據(jù)被采集出來。

2.3.4 侖伐替尼+特瑞普利單抗+HAIC一直以來關(guān)于三聯(lián)治療的研究甚少，2020年ESMO年會的壁報(bào)展示了我國中山大學(xué)石明教授的一項(xiàng)研究成果，該研究回顧性分析了侖伐替尼+特瑞普利單抗+HAIC 對比侖伐替尼單藥治療157 例晚期HCC 的有效性和安全性[39]。結(jié)果顯示：三聯(lián)治療組顯示出了更長的PFS 時(shí)間（11.1 個(gè)月vs.5.1 個(gè)月，P<0.001）和OS 時(shí)間（未達(dá)到vs.11 個(gè)月，P<0.001）、更高的 DCR（RECIST 或 mRECIST：90.1%vs.72.1%，P=0.005），以及更高的ORR（RECIST：59.2%vs.9.3%，P<0.001；mRECIST：67.6%vs.16.3%，P<0.001）[39]，表明HAIC 聯(lián)合侖伐替尼和特瑞普利單抗可顯著改善晚期HCC 患者的療效。

喜馬拉雅試驗(yàn)是首個(gè)將雙重免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為晚期肝細(xì)胞癌一線治療方法的研究，該試驗(yàn)檢測了PD-L1 抑制劑杜伐單抗與CTLA-4 抑制劑替卡利單抗聯(lián)合應(yīng)用于未接受全身治療的不能切除的肝細(xì)胞癌患者的療效和安全性[40]。度伐利尤單抗已經(jīng)被批準(zhǔn)用于不能切除的III 期NSCLC，而目前正在研究替西木單抗與度伐利尤單抗聯(lián)合治療各種其他的惡性腫瘤。將患者隨機(jī)分為4 組，分別給予度伐利尤單抗單藥治療、替西木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗治療方案和索拉非尼單藥治療方案。主要終點(diǎn)是OS，而ORR、DOR、DCR、PFS 和TTP是次要終點(diǎn)。根據(jù)阿斯利康公司的新聞，F(xiàn)DA 已經(jīng)批準(zhǔn)了這一聯(lián)合治療方案用于不可切除性HCC的治療中。

COSMIC-312 試驗(yàn)是另一個(gè)一線藥物評估，研究卡博替尼+阿替珠單抗在未接受全身治療的晚期HCC 患者中的應(yīng)用[41]。研究分為3 組：每日口服卡博替尼和靜脈注射阿替唑單抗的試驗(yàn)組，對照組每3 周服用1 次索拉非尼，另外一對照組每天服用1 次卡博替尼。以O(shè)S 和PFS 作為主要終點(diǎn)?？ú┨婺嶙鳛橐环N酪氨酸激酶VEGFR 抑制劑，已在HCC治療中建立其二線或三線治療的地位，阿替利珠單抗已從理論上證明，這項(xiàng)研究可能會與IMbrave150 試驗(yàn)產(chǎn)生類似的治療效果，其結(jié)果正在等待中。

而2020年在各大國際腫瘤會議中，報(bào)道了各種各樣的藥物聯(lián)合方案，安全性和有效性都較好，這其中包括有：信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼、阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合CS1003 等[42-44]。

3 總結(jié)

從2007年12月FDA 批準(zhǔn)索拉非尼治療晚期HCC 以來，到今天有了更多的治療選擇。而2020年在HCC 治療領(lǐng)域是不平凡的一年，尤其是在全身治療領(lǐng)域。對上述在各大領(lǐng)域出現(xiàn)的治療進(jìn)展，筆者將治療序列做以下總結(jié)。

轉(zhuǎn)化治療優(yōu)先考慮免疫+靶向的聯(lián)合，具體哪兩種藥物，需要根據(jù)實(shí)際情況而定，而術(shù)后輔助治療中，有CD147 表達(dá)的HCC 患者應(yīng)用131I 美妥昔單抗可有效改善預(yù)后，其次侖伐替尼+TACE 用于有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的輔助治療也有效延長患者的PFS。放療在小HCC 中或伴有門靜脈癌栓患者中的應(yīng)用已得到大家的認(rèn)可，而在介入治療領(lǐng)域，HAIC 的表現(xiàn)，令人前所未有的滿意。在全身治療領(lǐng)域考慮將阿替利珠單抗+貝伐單抗方案作為超一線治療方案，這一點(diǎn)是基于IMbrave150 試驗(yàn)所取得的驚人成就，與索拉非尼相比，A+T 方案不僅有更好的OS 與PFS,關(guān)鍵是，這種組合的毒性也小的多，患者將會獲得更好的生活質(zhì)量，這就是為什么專家們更樂觀地認(rèn)為，這種聯(lián)合治療有望成為HCC一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)方案；而將侖伐替尼和索拉非尼作為晚期HCC 患者的一線靶向治療方案，侖伐替尼的表現(xiàn)不遜于索拉非尼，將其推向一線治療的地位，同樣，侖伐替尼治療的患者的不良事件發(fā)生率更低，雖然總的OS 沒有體現(xiàn)出優(yōu)越性，但患者功能惡化的時(shí)間更長，也就是生活質(zhì)量更高。一線治療失敗的患者，不能耐受索拉非尼的患者應(yīng)優(yōu)先考慮瑞戈非尼，其中AFP≥400 ng/mL 的患者選擇雷莫蘆單抗會具有更佳的生存獲益；其余患者可視具體情況考慮卡博替尼、納武利尤單抗、帕博利珠單抗或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗作為二線治療。相對于單藥，聯(lián)合治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了更確切和更顯著的療效，免疫聯(lián)合方案不但在中晚期HCC 治療中取得了突破性進(jìn)展，而且在聯(lián)合局部治療和圍手術(shù)期治療也展現(xiàn)了其巨大前景，包括轉(zhuǎn)化治療、術(shù)前新輔助治療和術(shù)后輔助治療。這提示免疫聯(lián)合治療不應(yīng)局限于中晚期HCC 的治療，通過與局部治療的聯(lián)合，同樣可以應(yīng)用于早中期HCC 的治療，以及貫穿整個(gè)HCC 的治療過程。盡管最近幾年HCC 治療領(lǐng)域取得了一些進(jìn)展，但仍有一些充滿不確定性和未滿足需求的重要領(lǐng)域需要改進(jìn)，包括適當(dāng)?shù)闹委燀樞蛞约叭狈ψ銐蛴辛Φ难芯縼泶_定HCC 的亞組分型，這些亞組可能比其他亞組從目前可用的治療方案中受益更多。并且現(xiàn)階段仍然缺乏有足夠說服力的數(shù)據(jù)來支持目前的治療方式應(yīng)用于Child-Pugh B 級患者并獲得治療收益，而這一部分患者的治療也許是未來攻克晚期HCC 患者治療所不可或缺的。