黃瑤，易劍鋒，2，周文策，3

（1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州730000；2.甘肅省中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州730000；3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院普外四科，甘肅蘭州730000）

膽總管結(jié)石是全世界范圍內(nèi)的常見(jiàn)病、多發(fā)病，在消化系統(tǒng)疾病中占到了很大的比重，其在西方影響了超過(guò)10%的人口[1]。除遺傳因素外，年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)、肥胖、體質(zhì)量快速增加和減少以及運(yùn)動(dòng)等因素都與膽總管結(jié)石的形成密切相關(guān)[2]。而隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，人民生活水平的提高，人口老齡化、肥胖等問(wèn)題日趨嚴(yán)峻，受之影響，我國(guó)膽總管結(jié)石的發(fā)病率亦呈逐年上升趨勢(shì)。隨著科技的進(jìn)步、醫(yī)療技術(shù)的提升以及醫(yī)院硬件設(shè)施的完善，經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（endoscopicretrogradecholangiopancreatography，ERCP）及腹腔鏡膽總管探查術(shù)（laparoscopic common bile duct exploration，LCBDE）以“創(chuàng)傷小、恢復(fù)快”的臨床優(yōu)勢(shì)，已成為臨床治療膽總管結(jié)石的主要手段。但是，臨床多中心研究數(shù)據(jù)表明，膽總管結(jié)石患者接受ERCP 手術(shù)后的復(fù)發(fā)率為4%～24%[3]，其高復(fù)發(fā)率已成為外科醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)和亟待解決的問(wèn)題。因此，膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)已成為國(guó)內(nèi)外外科醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)機(jī)制研究重心主要集中在膽道微生態(tài)、手術(shù)導(dǎo)致的十二指腸乳頭括約肌功能損傷及異常以及個(gè)體膽道解剖差異等熱點(diǎn)問(wèn)題上。筆者通過(guò)整理歸納膽總管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)研究，從十二指腸乳頭括約肌功能、膽道微生態(tài)、膽道解剖三個(gè)維度，闡述其與膽總管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系及存在的問(wèn)題，擬為預(yù)防膽總管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)提供新的策略和研究方向。

1 十二指腸乳頭括約肌功能與復(fù)發(fā)性膽總管結(jié)石

十二指腸乳頭括約肌即Oddi 括約肌，指包繞在膽總管末端、胰管末端及壺腹部周圍的環(huán)形括約肌，包括膽總管括約肌、胰腺管括約肌、壺腹括約肌，扮演著膽汁和胰液排泄的“開(kāi)關(guān)”角色，其對(duì)維持膽道系統(tǒng)流體壓力、防止十二指腸液反流、防止膽汁和胰液之間的相互交通等發(fā)揮著重要作用[4]。Oddi 括約肌功能失調(diào)及結(jié)構(gòu)受損會(huì)導(dǎo)致其“開(kāi)關(guān)”功能不良或喪失，將導(dǎo)致膽汁淤積、十二指腸液反流等，臨床上表現(xiàn)為膽道梗阻、膽道感染、胰腺炎及膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)[5]。

隨著臨床探索的深入，膽總管結(jié)石手術(shù)的改進(jìn)，腹腔鏡及內(nèi)鏡的普及，LCBDE 和ERCP 已成為目前膽總管結(jié)石的臨床一線治療手段[6]。研究[7]表明，相較ERCP 治療膽總管結(jié)石，LCBDE 的創(chuàng)傷更大，恢復(fù)期更長(zhǎng)，但就其長(zhǎng)期治療效果而言，LCBDE 術(shù)后結(jié)石的復(fù)發(fā)率更低。究其原因，ERCP取石主要聯(lián)合采用內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)（endoscopic papillary balloon dilation，EPBD）或十二指腸乳頭括約肌切開(kāi)術(shù)（endoscopic sphincterotomy，EST）兩種方式，兩者均伴有不同程度的Oddi 括約肌功能及結(jié)構(gòu)的損傷，從而導(dǎo)致術(shù)后Oddi 括約肌“開(kāi)關(guān)”不良，進(jìn)而造成膽汁淤積、膽道系統(tǒng)感染等，應(yīng)是結(jié)石復(fù)發(fā)的主要解剖學(xué)因素[8-9]

1.1 EST后的十二指腸乳頭括約肌功能

普遍認(rèn)為相較EPBD 利用球囊來(lái)放松十二指腸乳頭括約肌達(dá)到取石目的來(lái)說(shuō)，EST 對(duì)十二指腸乳頭括約肌的功能有著更大的傷害[10]，其術(shù)后由于十二指腸乳頭括約肌功能的喪失，使得復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)大大提高[11-12]，有回顧性研究[12]結(jié)果表明，因?yàn)镋ST 對(duì)于十二指腸乳頭括約肌不可逆的損傷，所以術(shù)者應(yīng)謹(jǐn)慎考慮對(duì)于年輕患者的術(shù)式選擇以盡量保留其括約肌功能。怎樣合理選擇手術(shù)方式以減少十二指腸乳頭括約肌功能損傷應(yīng)是有效預(yù)防膽總管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素，但是，如何嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證，在EST 與EPBD的術(shù)式選擇方面缺少相應(yīng)的臨床指南。

1.2 EPBD后的十二指腸乳頭括約肌功能

雖然EPBD 相較EST 更有利于保留盡量多的十二指腸乳頭括約肌功能，但這種保護(hù)的效果極大程度上取決于術(shù)中使用的球囊大小。有學(xué)者[13-14]研究發(fā)現(xiàn)，EPBD 術(shù)中球囊大小＞12 mm 時(shí)術(shù)后十二指腸乳頭括約肌功能幾近喪失，而當(dāng)球囊大?。? mm時(shí)術(shù)后十二指腸乳頭括約肌功能基本得以保留。對(duì)于十二指腸乳頭括約肌功能與術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系，有研究[15]表明，當(dāng)術(shù)中球囊＞15 mm 時(shí)，將大大增加術(shù)后膽總管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，其中就包括了膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)，這可能與球囊過(guò)大導(dǎo)致十二指腸乳頭括約肌功能受損有關(guān)。在一項(xiàng)包括了300 例患者的臨床研究[16]中，通過(guò)72 個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示，相較于單純的EST 取石，EPBD 在預(yù)防膽總管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)上更具有優(yōu)勢(shì)。但是，不同球囊大小與不同患者的個(gè)體差異組合對(duì)于膽總管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)的影響目前尚缺少多中心、大樣本前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果及循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，因此EPBD 術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的具體數(shù)據(jù)仍有待于進(jìn)一步探索。

2 膽道微生態(tài)

人類體內(nèi)存在大量的微生物，即使是健康個(gè)體不同身體部位的微生物群都存在著差異，這種微生態(tài)的差異已經(jīng)被證明與飲食、宿主遺傳、環(huán)境及微生物接觸史有關(guān)，但這些原因還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足以解釋人體微生態(tài)的多樣性[17]。隨著醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)水平的提升，人體內(nèi)的微生物群與各種疾病發(fā)生發(fā)展之間的密切聯(lián)系被揭示[18]。

2.1 膽道微生態(tài)與膽道結(jié)石的形成

膽道由于其強(qiáng)堿環(huán)境的存在，在以前被認(rèn)為是無(wú)菌的相對(duì)封閉結(jié)構(gòu)[19]，但隨著人們研究的不斷深入，這種認(rèn)知被逐漸打破。早在20世紀(jì)60年代就有科學(xué)家證明膽道細(xì)菌的分泌產(chǎn)物β-葡萄糖醛酸酶與膽結(jié)石的形成有關(guān)[20]，在80年代初期又有研究者補(bǔ)充證明，膽結(jié)石的形成也與細(xì)菌產(chǎn)生的黏液及磷脂酶有關(guān)[21]。而80年代末隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)的不斷提高，科學(xué)家從結(jié)石的片狀結(jié)晶層中發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌，電鏡下首次發(fā)現(xiàn)了釕紅染色的胞外多糖基質(zhì)包圍的革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌[22]。進(jìn)入21世紀(jì)后，有研究[23-24]通過(guò)對(duì)膽汁的核酸提取及16s RNA 高通量測(cè)序發(fā)現(xiàn)，膽道微生態(tài)具有強(qiáng)烈的個(gè)體特色，而這種個(gè)體化與膽汁酸對(duì)細(xì)菌細(xì)胞的毒性有關(guān)，膽汁酸對(duì)細(xì)菌細(xì)胞的毒性作用選擇性的篩選了人體膽道微生態(tài)的構(gòu)成組分。在沒(méi)有任何膽道疾病的健康個(gè)體中，膽道微生物群主要以腸桿菌為主，這與腸道菌群的優(yōu)勢(shì)菌種相一致[21]，與健康對(duì)照組相比，膽結(jié)石患者的膽汁中雖然還是以腸桿菌為主，但病理情況下膽汁中的變形菌數(shù)量增多，菌種多樣性減低[25-26]。關(guān)于變形菌對(duì)人體膽道系統(tǒng)的影響，有研究者[27]認(rèn)為變形菌破壞了上皮細(xì)胞的正常功能，導(dǎo)致組織上皮功能障礙，雖然此學(xué)說(shuō)僅僅在人腸道上皮的功能障礙上得到了印證，尚未明確變形菌的增加是否與膽道上皮功能障礙有關(guān)，但也為膽總管結(jié)石反復(fù)發(fā)作的原因提供了合理猜想。盡管對(duì)組成膽道微生態(tài)的微生物菌落和其來(lái)源缺乏進(jìn)一步了解，但在實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)了膽道微生態(tài)與膽結(jié)石疾病存在密切的關(guān)系[28-29]，且膽汁中細(xì)菌毒素的含量與腸桿菌的數(shù)量密切相關(guān)[26]。在體外實(shí)驗(yàn)中，模擬的含菌膽汁環(huán)境更有利于膽結(jié)石的形成及發(fā)展[30]。也有研究[31]通過(guò)試驗(yàn)證明，小鼠腸道微生態(tài)的改變與膽結(jié)石疾病的發(fā)生有關(guān)，這為我們猜想膽道微生態(tài)的潛在來(lái)源提供了證據(jù)，可能是由于腸內(nèi)容物的返流，導(dǎo)致了膽道微生態(tài)的改變[32]，由此推測(cè)，ERCP 造成的十二指腸乳頭括約肌結(jié)構(gòu)、功能受損，一方面，Oddi 括約肌關(guān)閉不全導(dǎo)致十二指腸液返流，通過(guò)菌群植入、影響膽道環(huán)境以及膽汁組分；另一方面，Oddi 括約肌開(kāi)放功能障礙或炎性狹窄導(dǎo)致膽汁排泄動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，兩方面原因共同作用導(dǎo)致膽汁組分變化、膽道環(huán)境變化、分泌功能異常，進(jìn)而影響膽道內(nèi)菌群變化，打破原有膽道微生態(tài)平衡導(dǎo)致結(jié)石形成。

2.2 膽道微生態(tài)紊亂與膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)

相較于初發(fā)膽結(jié)石疾病，復(fù)發(fā)性膽總管結(jié)石患者的膽道微生態(tài)中的微生物多樣性降低[33]。有實(shí)驗(yàn)證明應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑可能增加膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與質(zhì)子泵抑制劑的給藥改變了膽汁中的細(xì)菌混合物有關(guān)[34]，也從側(cè)面印證了膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)與膽汁微生態(tài)的紊亂有關(guān)。有學(xué)者[32]也同意膽汁微生態(tài)的紊亂創(chuàng)造了更容易致石的環(huán)境，從而誘導(dǎo)膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)。在近期的實(shí)驗(yàn)中，有研究者[35]通過(guò)分析膽結(jié)石患者的膽汁微生態(tài)構(gòu)成，明確了膽道結(jié)石患者的膽汁中，存在更多與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等相關(guān)的微生物群，梁廷波團(tuán)隊(duì)[36]的一項(xiàng)囊括202 例患者的前瞻性研究也驗(yàn)證了這一點(diǎn)，研究結(jié)果顯示十二指腸括約肌的松弛明顯改變了膽道微生態(tài)的構(gòu)成，大大增加了膽道系統(tǒng)中梭狀芽胞桿菌的豐度，使得患者膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率更高，復(fù)發(fā)時(shí)間更短。Deng等[37]也通過(guò)大樣本回顧性分析驗(yàn)證了術(shù)前未使用抗生素或合并膽道感染是原發(fā)性膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

上述研究結(jié)果均能直接或間接地證實(shí)膽道微生態(tài)的存在，且膽道微生態(tài)與膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)關(guān)系密切，改善膽道微生態(tài)可降低膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)亦得到證實(shí)，但是，如何恢復(fù)膽道微生態(tài)平衡，應(yīng)提高或降低何種細(xì)菌的豐度，使用何種抗生素或微生態(tài)制劑，目前都缺少相應(yīng)的基礎(chǔ)及臨床研究的證據(jù)，因此，通過(guò)改善膽道微生態(tài)平衡來(lái)預(yù)防結(jié)石的產(chǎn)生和術(shù)后復(fù)發(fā)還有很多問(wèn)題亟待揭示，這些薄弱區(qū)或盲區(qū)都應(yīng)是我們未來(lái)關(guān)注的熱點(diǎn)和研究方向

3 膽道解剖

在膽總管結(jié)石手術(shù)后，結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素尚未明確，但學(xué)者們都普遍認(rèn)為結(jié)石的復(fù)發(fā)與膽汁淤積相關(guān)[38-39]。而膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)也可能與膽汁淤積造成的膽汁排泄過(guò)程中動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)。對(duì)于膽總管結(jié)石合并異常膽道解剖的患者，我們應(yīng)在術(shù)后對(duì)其進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，以便做到對(duì)膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的早發(fā)現(xiàn)、早治療，盡量減輕疾病造成的負(fù)面影響。

3.1 膽總管成角

由于膽總管下端向十二指腸開(kāi)口，所以其形態(tài)上會(huì)形成一個(gè)向右偏移的解剖位置，這個(gè)偏移角度通常被稱為膽總管成角[40]，而膽汁淤積的程度與術(shù)后膽總管成角有著密切關(guān)系[41]。通過(guò)多個(gè)學(xué)者團(tuán)隊(duì)隨訪ERCP 術(shù)后患者復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石的調(diào)查結(jié)果得出，尖銳的膽總管成角（＜145°）可能更容易造成膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)[38-39,41]。

3.2 壺腹周圍憩室

除了尖銳的膽總管成角外，存在壺腹周圍憩室也是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一，壺腹周圍憩室指的是鄰近或包含壺腹的十二指腸黏膜和黏膜肌層的腔外突出物[42]，其影響膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)具體機(jī)制可能也與膽汁淤積相關(guān)[39]。根據(jù)內(nèi)鏡下憩室與十二指腸乳頭的位置，壺腹周圍憩室可分為I、II、III 型，而I 型的壺腹周圍憩室更易造成膽道結(jié)石的復(fù)發(fā)，即十二指腸乳頭開(kāi)口位置位于憩室內(nèi)[42]。其機(jī)制可能與膽汁在憩室處的動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，從而導(dǎo)致膽汁淤積有關(guān)。由于壺腹周圍憩室常見(jiàn)于中老年人群，在40 歲以下人群中很少見(jiàn)[43]，而年齡又是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，所以壺腹周圍憩室與膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)關(guān)系的具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。但不可否認(rèn)的是，壺腹周圍憩室的存在使膽總管結(jié)石發(fā)生率提高了1.8～2.4 倍[44]。對(duì)于這類疾病的術(shù)后管理，可以考慮對(duì)存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的壺腹周圍憩室患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，或有賴于治療壺腹周圍憩室的新療法問(wèn)世。

3.3 膽總管直徑

也有學(xué)者表示膽總管的遠(yuǎn)端直徑與膽總管結(jié)石的短期復(fù)發(fā)有關(guān)，膽總管的遠(yuǎn)端直徑越大，短期復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)也越大，雖然不同研究者對(duì)于復(fù)發(fā)患者膽總管直徑的隨訪數(shù)據(jù)稍有差距，但他們的數(shù)據(jù)都表明了隨著遠(yuǎn)端膽總管直徑的增大，患者復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)也隨之上升這一趨勢(shì)[45-46]，韓國(guó)學(xué)者的一項(xiàng)多中心的回顧性研究[47]表明，膽總管直徑＞10 mm，既往膽囊切除史是膽總管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，這可能與膽囊切除術(shù)后膽總管代償性增粗有關(guān)。

3.4 膽總管結(jié)石的殘留

除了膽道自身的原因，初發(fā)膽總管結(jié)石的數(shù)量與最大結(jié)石的直徑似乎也與術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)息息相關(guān)[48]。有研究表明，取石術(shù)后的膽管沖洗處理可以顯著減少膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)，其機(jī)制可能與沖洗幫助去除較小直徑的結(jié)石有關(guān)，當(dāng)膽總管結(jié)石數(shù)量多而直徑小時(shí)，更容易在術(shù)中遺漏細(xì)小的膽結(jié)石，而這些細(xì)小結(jié)石會(huì)作為復(fù)發(fā)結(jié)石的內(nèi)核，在短期內(nèi)造成術(shù)后復(fù)發(fā)[49-50]，Ahn 等[51]的一項(xiàng)關(guān)于ERCP 術(shù)后鹽水沖洗膽管的前瞻性、隨機(jī)研究也證實(shí)了術(shù)后常規(guī)運(yùn)用生理鹽水沖洗膽道可以減少結(jié)石殘留，在不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的條件下降低膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率。這也為預(yù)防膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)提供了一個(gè)新的思路。

4 小 結(jié)

膽總管結(jié)石是一種常見(jiàn)的膽道良性疾病，它的復(fù)發(fā)常常被認(rèn)為是多因素共同作用的結(jié)果，目前所取得的研究結(jié)果表明這些因素多與膽總管結(jié)石術(shù)式選擇、術(shù)中操作、十二指腸乳頭括約肌功能的保留、膽道微生態(tài)紊亂、尖銳的膽總管成角、遠(yuǎn)端膽總管直徑、壺腹周圍憩室、膽總管結(jié)石的大小和數(shù)量等因素有關(guān)。上述這些因素共同導(dǎo)致了腸內(nèi)容物經(jīng)由功能減弱的十二指腸乳頭括約肌反流至膽道，從而影響膽道微生物群的構(gòu)成，破壞了穩(wěn)定的膽道環(huán)境，造成膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)。遺憾的是，關(guān)于多種膽道因素影響膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的研究多停留在回顧性研究階段，更多的詳細(xì)機(jī)制還有待于進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)證明。但目前已知的研究結(jié)果已經(jīng)為圍術(shù)期管理提供了新的思路，是否可以通過(guò)長(zhǎng)期隨訪高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者、圍術(shù)期運(yùn)用抗生素、ERCP 術(shù)中進(jìn)行膽道沖洗等措施來(lái)改善膽總管結(jié)石患者預(yù)后，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呢?具體證據(jù)還有賴于更多的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行挖掘。