王 亮，李黎明，牟睿宇，李小江

(1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院泌尿外科，天津 300052；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300381；3.天津市中醫(yī)方證轉(zhuǎn)化研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300381)

前列腺癌是男性常見的惡性腫瘤之一, 近年來隨著我國人口老齡化、飲食結(jié)構(gòu)改變等因素影響, 其發(fā)病率呈明顯上升趨勢, 已躍居男性常見惡性腫瘤的第2位[1]。在全球范圍內(nèi)前列腺癌占男性惡性腫瘤發(fā)病之首，在我國男性腫瘤中排第六位、占泌尿系腫瘤第一位，已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅男性健康的惡性腫瘤。前列腺癌以雄激素剝奪治療(Androgen Deprivation Therapy，ADT)為基本治療手段，但在ADT治療后發(fā)現(xiàn)大部分的患者在2～3年內(nèi)進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)[2]，化療則是此階段患者的重要治療方法之一。化療在前列腺癌中的應(yīng)用始于1996年，美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)米托蒽醌用于CRPC的治療，但米托蒽醌的作用僅以緩解骨轉(zhuǎn)移灶的疼痛、提高生活質(zhì)量為主，對延長總生存無明顯益處；直至2004年，TAX327研究證實(shí)多西他賽聯(lián)合潑尼松可延長CRPC的生存，此后化療作為CRPC的主要治療手段而被廣泛應(yīng)用，但CRPC治療手段單一以及對于多西他賽失敗的CRPC缺乏有效的治療手段，一直是困擾臨床的問題。2010年6月，卡巴他賽被批準(zhǔn)用于治療多西他賽失敗的CRPC，打破了這一局面，也進(jìn)一步提升了化療在CRPC治療中的重要地位[3-4]。內(nèi)分泌治療的中位緩解時(shí)間為18～24個(gè)月，之后進(jìn)展成去勢抵抗性前列腺癌，化療是治療去勢抵抗性前列腺癌的重要手段之一，治療的地位前移。本文系統(tǒng)闡述化療治療去勢抵抗性前列腺癌的研究現(xiàn)狀，從而更好地指導(dǎo)臨床選擇更優(yōu)的化療方案。

1 化療藥物在CRPC中的應(yīng)用

1.1多西他賽：多西他賽是一種紫杉烷類藥物，屬于抗微管類藥物，主要作用于有絲分裂期(M期)。通常情況下，微管與微管蛋白二聚體處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，此類藥物的作用機(jī)制為破壞二者動(dòng)態(tài)平衡，對微管蛋白的聚合發(fā)揮促進(jìn)、誘導(dǎo)作用，破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂過程，達(dá)到抗腫瘤的作用。2004年FDA批準(zhǔn)多西他賽用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer，mCRPC)。多西他賽是首個(gè)試驗(yàn)證實(shí)可提高mCRPC患者總生存率的藥物。常見不良反應(yīng)包括骨髓抑制、過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、體液潴留、心血管不良反應(yīng)以及其他不良反應(yīng)[5]。

1.2卡巴他賽：卡巴他賽是繼多西他賽之后新一代半合成紫杉烷類藥物,是一種新型微管蛋白結(jié)合紫杉烷，對P-糖蛋白的親和力較差，可降低耐藥機(jī)會(huì)。通過結(jié)合微管細(xì)胞內(nèi)β-微管蛋白亞基的不同位點(diǎn)，促進(jìn)微管蛋白組裝成微管，表現(xiàn)出獨(dú)特的藥理作用。這些微管束損害了微管的自然動(dòng)力學(xué)，并出現(xiàn)在細(xì)胞周期的有絲分裂階段，導(dǎo)致癌細(xì)胞的有絲分裂阻滯和凋亡[6]。與多西他賽不同，卡巴他賽可以通過血腦脊液屏障，并且半衰期較多西他賽更長，作用更持久?？ò退愖畛Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)為血液學(xué)毒性，最常見的非血液學(xué)毒性為腹瀉[5]。一種新型的紫杉烷-卡巴他賽被開發(fā)成一種二線化療療法，并于2010年獲得了FDA的批準(zhǔn)[6]。2010年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)卡巴他賽作為對多西他賽耐藥的mCRPC患者的新治療選擇。

1.3米托蒽醌：米托蒽醌是一種半合成蒽環(huán)類藥物，也是最早用于CRPC的化療藥物。該藥屬抗生素類抗腫瘤藥物，結(jié)構(gòu)與阿霉素相近，能殺滅所有細(xì)胞周期的腫瘤細(xì)胞，因此可以作為細(xì)胞周期非特異性藥物。米托蒽醌具有較廣的抗瘤譜，具有較高的抗腫瘤活性，可與多種抗腫瘤藥物聯(lián)用，且具有協(xié)同作用[5]。常見不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)。即便現(xiàn)階段療效更顯著的多西他賽及卡巴他賽已成為一線用藥，但米托蒽醌仍作為卡巴他賽難治性CRPC的臨床替代用藥。

2 化療方案在CRPC中的應(yīng)用

2.1以多西他賽為基礎(chǔ)的化療方案：基于兩項(xiàng)三期試驗(yàn)的結(jié)果，多西他賽被作為進(jìn)展性雄激素刺激前列腺癌患者的一線選擇[7-8]。在兩項(xiàng)研究中，多西他賽組的總生存期(overallsurvival，OS)均有所改善[9-10]。以此證明運(yùn)用多西他賽可以延長患者的生存期。

一項(xiàng)研究證明了在長期激素治療開始時(shí)給予的多烯紫杉醇化療顯示存活率提高[7]。認(rèn)為多烯紫杉醇治療應(yīng)成為開始長期激素治療的適合男性標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分。

一項(xiàng)研究指出同時(shí)進(jìn)行多西他賽基礎(chǔ)化療和雄激素剝奪治療(ADT)，與單獨(dú)進(jìn)行多西他賽基礎(chǔ)化療相比，對無mCRPC患者的PFS可能是有益的[11]。吳波等將80例CRPC患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組, 對照組40例給予DP化療治療，研究組40例給予阿比特龍輔助DP化療治療[12]。阿比特龍輔助DP化療治療CRPC, 臨床療效顯著。但另一項(xiàng)研究評估在CRPC患者中阿比特龍治療后的多西他賽功效，證實(shí)阿比特龍與多西他賽之間存在臨床意義上的交叉耐藥性，但這一發(fā)現(xiàn)需要得到其他研究者的證實(shí)[13]。

一項(xiàng)研究結(jié)果通過高度臨床相關(guān)的前列腺癌模型獲得，多西他賽+動(dòng)脈瘤調(diào)節(jié)器導(dǎo)致抗癌活性增加，特別是針對不受單一藥物影響的癌癥標(biāo)志物[14]。首次表明，多西他賽聯(lián)合動(dòng)脈瘤調(diào)節(jié)器可以改善晚期人類前列腺癌的多西他賽療法。

多西他賽帶來療效的同時(shí)，不可避免的出現(xiàn)了耐藥問題。目前沒有確切的耐藥機(jī)制。林建中等指出AXL表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)前列腺癌PC-3和DU145細(xì)胞耐藥，AXL抑制可增加細(xì)胞對多西他賽的敏感性,這一作用可能與G2/M期細(xì)胞凋亡率升高和ABCB1表達(dá)降低有關(guān)[15]。一項(xiàng)研究結(jié)果表明，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子LZTS1通過調(diào)節(jié)CDC25C在前列腺癌中多西他賽耐藥性中的重要作用，并提示CDC25C或有絲分裂激酶CHEK1和PLK1可能是克服多西他賽耐藥性的有效治療靶點(diǎn)[16]。

2.2以卡巴他賽為基礎(chǔ)的化療方案：卡巴他賽是一種新型紫杉烷類，在紫杉醇和多西他賽耐藥的癌癥模型中具有活性，是唯一一種在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中作為二線療法與化療對照進(jìn)行比較的藥物；它被發(fā)現(xiàn)延長了先前用多西他賽治療的CRPC患者的總體存活率[17-18]。卡巴他賽能夠穿過血腦屏障，這是治療某些惡性腫瘤的潛在優(yōu)勢[19]。

在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，推薦用于未來研究的卡巴他賽劑量范圍為20～25 mg/m2，并且在多西他賽難治性前列腺癌和其他腫瘤中觀察到效果[20-21]。因此，啟動(dòng)了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，這項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果導(dǎo)致卡巴他賽獲得多個(gè)國家CRPC二線治療的批準(zhǔn)。美國FDA于2010年6月和巴西國家衛(wèi)生監(jiān)督局(ANVISA)批準(zhǔn)卡巴他賽與潑尼松或潑尼松龍聯(lián)合用于治療多西他賽難治性mCPRC。在2010年，TROPIC試驗(yàn)共納入755例多西他賽治療后進(jìn)展的mCRPC患者(ECOG評分≤2)，隨機(jī)分入卡巴他賽聯(lián)合潑尼松組，結(jié)果顯示卡巴他賽組增加了2.4個(gè)月的中位生存期，增加了1.4個(gè)月的中位無進(jìn)展生存期；根據(jù)RECIST評估，在卡巴他賽組腫瘤的反應(yīng)率是14.4%；PSA反應(yīng)率為39.2%[22-23]。一項(xiàng)對79例多西他賽聯(lián)合阿比特龍的研究中，患者治療后仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展的行卡巴他賽治療，62%患者PSA下降30%以上，35%患者PSA下降50%以上，卡巴他賽主要通過AR非依賴機(jī)制發(fā)揮作用，卡巴他賽與AR靶向藥物間無交叉耐藥性，對接受過AR靶向藥物治療的患者卡巴他賽是一個(gè)重要治療選擇[23]。

一項(xiàng)研究表明多西他賽耐藥細(xì)胞對卡巴他賽具有交叉耐藥性[24]；卡巴他賽可以共享多西他賽耐藥相關(guān)的機(jī)制，然而，對卡巴他賽的耐藥性不如多西他賽那樣強(qiáng)，卡巴他賽保留了多西他賽后的療效。然而，臨床反應(yīng)可能因交叉耐藥機(jī)制而減弱。還證明了抗雄激素介導(dǎo)的ABCB1功能抑制對卡巴他賽敏感。

卡巴他賽作為多西他賽化療失敗后的治療手段，為一些患者提供了新的治療方法，但是卡巴他賽和多西他賽會(huì)產(chǎn)生交叉耐藥性，這樣就不能保證卡巴他賽在化療時(shí)產(chǎn)生更好的治療效果。

2.3以米托蒽醌為基礎(chǔ)的化療方案：米托蒽醌于1996年被批準(zhǔn)用于有癥狀的mCRPC的男性[25]，為化療作為晚期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療開創(chuàng)先河。盡管這一方案目前已很少使用，但是對于其他化療藥物無效或者無法耐受化療不良反應(yīng)同時(shí)希望改善癥狀的患者，米托蒽醌仍然是合理的選擇[26]。加拿大一項(xiàng)Ⅲ期多中心研究隨機(jī)分配了161名患有mCRPC和骨痛的男性使用潑尼松或米托蒽醌加潑尼松。米托蒽醌-潑尼松組合被發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致更多的男性達(dá)到姑息反應(yīng)(P=0.01)。然而，組間PSA反應(yīng)率沒有差異，也沒有觀察到OS的差異[27]。Osoba及其同事隨后報(bào)告了對該研究的QoL的二次分析，與對照組相比，米托蒽醌-潑尼松組的生活質(zhì)量顯著改善(P=0.009)。鑒于當(dāng)時(shí)令人鼓舞的姑息性益處和缺乏替代治療選擇，米托蒽醌(與潑尼松一起給予)被批準(zhǔn)用于患有mCRPC的男性[28]。一項(xiàng)研究結(jié)果表明米托蒽醌聯(lián)合潑尼松治療激素抵抗性前列腺癌臨床療效顯著，與多西他賽聯(lián)合潑尼松相近，但其不良反應(yīng)的發(fā)生率低于多西他賽聯(lián)合潑尼松治療的發(fā)生率[29]。

3 小結(jié)

多西他賽作為mCRPC一線化療方案而且內(nèi)分泌治療聯(lián)合多西他賽，可以提高患者的存活率，但是隨著化療藥物產(chǎn)生耐藥會(huì)使治療陷入困境?？ò退愖鳛槎€化療方案，被批準(zhǔn)用于治療多西他賽失敗的CRPC。值得關(guān)注的是多西他賽耐藥細(xì)胞對卡巴他賽具有交叉耐藥性，因此削減了卡巴他賽的有效率。一些研究也正在著手解決其耐藥性。米托蒽醌的作用僅以緩解骨轉(zhuǎn)移灶的疼痛，減輕不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量為主，對延長OS無明顯益處。雖然不斷出現(xiàn)新的治療方法，但是對CRPC患者沒有更有效的治療手段，可以嘗試通過聯(lián)合的治療手段來進(jìn)行更多的研究。