★ 林小林 唐林 陳寶貴（.天津中醫(yī)藥大學(xué) 天津 3067；.天津市武清區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 天津 30700）

原發(fā)性肝癌（primary hepatocellular carcinoma）簡(jiǎn)稱肝癌，是肝細(xì)胞和肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞發(fā)生惡變引發(fā)的惡性腫瘤，常為慢性肝病和肝硬化的并發(fā)癥，是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，尤與乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）的慢性感染有關(guān)［1］。根據(jù)2015年中國(guó)惡性腫瘤病發(fā)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，肝癌的發(fā)病率位居第四，死亡率位居第三［2］。本病發(fā)病率男女之比為5∶1。目前，肝癌的治療手段主要有：（1）手術(shù)治療（手術(shù)切除或肝移植）；（2）局部治療：①經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射無(wú)水乙醇（PEI）；②射頻消融術(shù)（RF）；③經(jīng)皮肝動(dòng)脈插管栓塞化療（TACE）；（3）生物治療（分子靶向藥物治療、免疫治療、基因治療）；（4）放療和系統(tǒng)化療；（5）中醫(yī)藥治療等。盡管新的診斷方法和治療手段不斷涌現(xiàn)，但是肝癌起病隱匿，早期缺乏典型癥狀；臨床癥狀明顯者，病情大多已進(jìn)入中晚期。因此，要進(jìn)一步提高患者的生存率就必須重視早期診斷和規(guī)范治療，尤其是個(gè)體化治療。腫瘤發(fā)展進(jìn)程中需要多學(xué)科協(xié)作［3］（Multidisciplinary team，MDT）綜合治療模式的參與管理。惡性腫瘤的治療不再僅著眼于單純消除瘤體，而是有計(jì)劃、合理地應(yīng)用各種綜合治療手段，以期達(dá)到最大限度控制腫瘤，提高治愈率，改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期的目的；這與中醫(yī)“整體觀念”“調(diào)和陰陽(yáng)”“以人為本”“扶正祛邪”等理念相類。作為多學(xué)科協(xié)作治療中的重要一員，中醫(yī)藥在治療腫瘤中發(fā)揮了自身優(yōu)勢(shì)，本文就中醫(yī)藥治療肝癌的病因病機(jī)、辨證論治、中西醫(yī)結(jié)合治療、作用機(jī)制等方面作一綜述。

1 中醫(yī)對(duì)肝癌病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)無(wú)“原發(fā)性肝癌”這一明確病名，肝癌類似病在古醫(yī)籍中見(jiàn)于“肝積”“脾積”“息賁”“積聚”“癖黃”“癥”“肥氣”“鼓脹”等疾病。當(dāng)代醫(yī)家在傳統(tǒng)中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下，對(duì)肝癌的病因病機(jī)進(jìn)行了更深入的探索。郁仁存［4］主張衷中參西，提出了腫瘤發(fā)病的“內(nèi)虛學(xué)說(shuō)”，指出肝癌發(fā)病主要是正氣虧虛、外感疫毒，引發(fā)機(jī)體陰陽(yáng)失衡，氣血不和，加之情志失調(diào)，肝失疏泄，氣滯血瘀，積聚于脅下，從而最終發(fā)為癌毒。鄭偉達(dá)［5］認(rèn)為本病主要為外受寒氣、濕邪、濕熱，加之飲食不節(jié)，脾胃損傷；或因情抑郁，肝氣郁滯，氣滯血瘀，結(jié)而成積，脾陽(yáng)為濕所困，濕郁化熱，蒸郁而生。錢(qián)英［6］認(rèn)為本病是由肝郁等七情損傷及飲食、勞倦、外感等因素反復(fù)刺激而傷及五臟，變?yōu)樘搫?。虛勞陰?yáng)傷損，正氣虧虛，不能祛邪，外邪入里，留滯經(jīng)絡(luò)，積于臟腑，不能宣通經(jīng)絡(luò)；肝氣郁結(jié)，脾虛失于運(yùn)化，元?dú)馓澨?，絡(luò)脈不通，痰濕瘀血邪毒結(jié)聚不散，聚于內(nèi)結(jié)于腹也。張洪亮［7］依據(jù)“三因九毒學(xué)說(shuō)”，提出肝癌“正邪極端失衡理論”，具體表現(xiàn)為：正虛癌毒。正虛：正氣虛衰（精神氣血陰陽(yáng)虧虛）；標(biāo)實(shí)：癌毒熾盛（氣滯血瘀熱毒痰凝濕聚）。雖則諸家側(cè)重點(diǎn)不同，但于正虛邪實(shí)立論上不謀而合，肝癌由于感受濕熱毒邪遷延留滯，七情郁結(jié)，飲食內(nèi)傷等所致肝脾失和，臟氣虧虛，氣血痰毒瘀結(jié)脈絡(luò)，日久漸聚積成塊停于脅腹而成。

2 肝癌的辨證論治

2.1 重視瘀、郁同治 《醫(yī)林改錯(cuò)》云：“肝腹有塊，必有形之血。”任應(yīng)秋教授認(rèn)為“肝氣不疏，肝血不行則瘀”。因此，化瘀軟堅(jiān)法貫穿肝癌治療的始終。謝兆豐［8］認(rèn)為活血化瘀藥物具有抗炎、改善微循環(huán)、抗肝纖維化的作用，處方多選紅花、當(dāng)歸、地鱉蟲(chóng)、赤白芍、丹參、紅花之品軟堅(jiān)散結(jié)、攻邪而不傷正。周宜強(qiáng)［9］認(rèn)為活血藥物能激活機(jī)體非特異性免疫，提高機(jī)體巨噬細(xì)胞的吞噬功能，能有效殺滅癌細(xì)胞，在選擇活血化瘀藥時(shí)，多選用大黃、當(dāng)歸、茜草、三七、生蒲黃、仙鶴草等具有活血止血或作用平和的藥物。朱丹溪云：“沖和，百病不生，一有怫郁，諸病生焉?！比螒?yīng)秋教授提出：“凡病之氣結(jié)、血凝、鼓脹、積聚、痞滿、虛損等，都和肝氣不能舒暢分不開(kāi)，有的是因?yàn)楦螝馓摬荒苁?，有的是肝氣郁而不得舒，積之既久則氣停血滯……治療時(shí)應(yīng)注意和肝的方法?！遍Z紹華［10］遵《內(nèi)經(jīng)》：“肝欲散，急食辛以散之，肝苦急，急食甘以緩之”理論擬“和肝飲”扶正防脫，恢復(fù)肝之疏泄條達(dá)，藥用黃芪、人參、當(dāng)歸、白芍、生地、川芎、鱉甲、香附、山茱萸等隨證加減。

2.2 重視肝脾同調(diào) 《景岳全書(shū)》云：“凡脾腎不足，及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病?！薄督饏T要略》云：“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾。”癌瘤為惡性消耗性疾病，損耗氣血，而脾胃是氣血生化之源，故治療時(shí)當(dāng)時(shí)時(shí)固護(hù)脾胃。凌昌全教授［11］在臨證處方時(shí)，尤重中焦健運(yùn)，脾氣健運(yùn)，則氣血滋生，正氣充盛抗邪。對(duì)于脾胃尚強(qiáng)者，每多伍用雞內(nèi)金、焦三仙等消食開(kāi)胃之品；若癌毒或治療已損耗脾氣，見(jiàn)倦怠乏力、納差、便溏等脾虛癥狀，則多加入黃芪、白術(shù)、茯苓、黨參、太子參等藥味甘平者以助納谷，存得生機(jī)。山廣志［12］認(rèn)為健脾應(yīng)該貫穿肝癌治療的始終，臨證時(shí)多用黨參、白術(shù)、扁豆、茯苓、薏米、陳皮、炙半夏、生姜等健脾益氣、祛濕和胃；酌加消食藥如山楂、神曲、麥芽、雞內(nèi)金等；脾升胃降，為人體氣機(jī)樞紐，故適當(dāng)運(yùn)用升麻、黃芪等助脾之升清；腹部脹滿、大便秘結(jié)、食欲減退者可予厚樸、大腹皮、木香、生大黃以降氣通便。黃挺［13］認(rèn)為肝癌腹脹非脾胃之疾，非單一中焦氣機(jī)不暢或脾胃氣虛所致，常有氣滯、氣虛、血瘀、濕熱、食積等多種因素虛實(shí)夾雜所致，治療時(shí)注重調(diào)理中焦，常用黨參、生黃芪、茯苓、炙鱉甲、生牡蠣、焦三仙、砂仁、大腹皮、木香、丹參等健脾和胃。

2.3 重視體用同調(diào) 生理狀態(tài)下，肝藏血，血養(yǎng)肝，肝體充足，肝用調(diào)和；肝主疏泄，血?dú)w肝，則肝體充盛。肝體是肝用的物質(zhì)基礎(chǔ)，肝用為肝體功能活動(dòng)的表現(xiàn)。肝體陰血制約肝用陽(yáng)氣過(guò)度升騰，避免肝用亢盛，使之沖和調(diào)達(dá)；肝疏泄陰血，通暢經(jīng)絡(luò)，則肝體柔和。因此，肝癌治療中益肝用與補(bǔ)肝體需并重。臨床治療時(shí)當(dāng)以“體用同調(diào)”為理論基礎(chǔ)，充養(yǎng)肝血，肝體得陰血之柔養(yǎng)，而后疏泄氣血、調(diào)暢氣機(jī)之“將軍”陽(yáng)剛之用；肝疏泄正常，血行暢達(dá)，藏血充足，而后發(fā)揮充筋、養(yǎng)目、滋養(yǎng)臟腑之“陰”柔之性。李佩文［14］認(rèn)為肝氣郁久化火傷陰，熱毒之邪聚于肝膽，久亦耗傷肝陰，故肝陰肝血常不足，肝氣肝陽(yáng)常有余，肝陽(yáng)易亢，肝風(fēng)易動(dòng)，治療時(shí)注意柔肝體，養(yǎng)肝血，遣方用藥時(shí)不忘加入白芍、當(dāng)歸、枸杞子、熟地、黃精等養(yǎng)血、柔肝、緩肝之品。

2.4 合理運(yùn)用蟲(chóng)類藥 肝癌的治療中，在扶正解毒的基礎(chǔ)上，對(duì)于局部深藏毒邪的治療尤為重要。肝癌屬脈絡(luò)瘀滯而成“癥積”，非一般藥物能及，蟲(chóng)類藥具有搜風(fēng)、化瘀、剔毒、通絡(luò)之功，可搜毒外出。正如葉天士所言：“久則邪正渾處其間，草木不能見(jiàn)效，當(dāng)以蟲(chóng)蟻藥疏通諸邪?！敝苤夔淌冢?5］認(rèn)為惡性腫瘤的治療，必以解毒消癌為首要。臨床上辨證常用蜈蚣、僵蠶、全蝎、土鱉蟲(chóng)、穿山甲、蜣螂蟲(chóng)、九香蟲(chóng)等。潘敏求［16］認(rèn)為肝癌的基本病機(jī)是“瘀”“毒”“虛”，治療時(shí)以“健脾理氣、化瘀軟堅(jiān)、清熱解毒”為基本治則，蟲(chóng)類藥為“血肉有情之品”，性善走行，以其動(dòng)物等蟲(chóng)類藥物配伍治療肝癌。鐘森［17］認(rèn)為肝癌的病機(jī)是由于機(jī)體陽(yáng)氣衰憊，氣血運(yùn)行失暢，致體內(nèi)氣血津液代謝失常，痰飲、瘀血等病理產(chǎn)物積久而成，互相膠著難解，漸聚而形成有形之腫塊，蟲(chóng)類藥性味辛咸，一則入絡(luò)搜邪，抵達(dá)腫瘤周圍，改善局部微環(huán)境，松透病根，二則引藥至病所，直搗黃龍。臨證時(shí)常用蟬衣配僵蠶，地龍配水蛭，全蝎配蜈蚣為藥對(duì)加減。

2.5 重視臨床分期 肝癌早期，癌毒輕淺，正氣尚實(shí)，多實(shí)多瘀，治療以祛邪為主；中期，癌毒熾盛，正氣受伐，虛實(shí)夾雜，治宜攻補(bǔ)兼施；晚期，癌毒深重，正氣虛餒，治療以補(bǔ)為主，輔以祛邪之品；終末期，邪氣盛而正氣虛極，治療只能扶正為主，姑息治療，對(duì)癥處理，提高生存質(zhì)量。王憲波［18］根據(jù)肝癌發(fā)生發(fā)展的進(jìn)程，初期以脾胃虧虛、氣血化生不足為基本病機(jī)，治療中強(qiáng)調(diào)以扶正健脾，益氣養(yǎng)陰為主；中期正氣逐漸傷損，邪氣逐漸積聚，治療上扶正健脾，益氣養(yǎng)血，再輔以行氣化瘀，清熱利濕；后期正氣虛極，邪氣壅盛，真元消耗，治以扶正固本，兼以破瘀散結(jié)，軟堅(jiān)消癥。胡志敏教授［19］設(shè)肝癌方主要適用于早中期，組方以白術(shù)、黃芪、黨參、白花蛇舌草、半枝蓮、鱉甲、薏苡仁、莪術(shù)、香附、白芍等健脾益氣，疏肝理氣，解毒散結(jié)；中期常因氣滯、血瘀、濕熱、熱毒互結(jié)，常用破血消癥藥如莪術(shù)、三棱、郁金、水蛭、虻蟲(chóng)等，軟堅(jiān)散結(jié)藥如夏枯草、牡蠣、制鱉甲等，利水祛濕藥如大腹皮、車前子、澤瀉、豬苓等，清熱解毒藥如土茯苓、山豆根、山慈菇、敗醬草、半邊蓮等，理氣藥如八月札、合歡花、青陳皮、砂仁等；后期以扶正為主，用藥清補(bǔ)為佳。

2.6 重視身心調(diào)節(jié)心理同治 肝喜條達(dá)惡抑郁，肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)情志。若情志抑郁，疏泄不及，氣機(jī)郁結(jié)，久之成積，氣滯血瘀，形成腫瘤。腫瘤患者確診，就會(huì)出現(xiàn)憂慮、緊張、悲觀抑郁等不良情緒，影響患者治療及預(yù)后，尤其影響生活質(zhì)量及生存期。因此，中醫(yī)治療肝癌時(shí)一方面從生理方面積極治療，另一方面注重調(diào)暢患者情志，生理與心理并重治療，教導(dǎo)患者調(diào)整心態(tài)，保持樂(lè)觀向上的精神面貌，做到豁達(dá)大度，寬以待人，積極面對(duì)［20］。周岱翰［21］提出“帶瘤生存”的觀念已成為中西醫(yī)腫瘤學(xué)界的廣泛共識(shí)，實(shí)現(xiàn)人瘤共存的“帶瘤生存”狀態(tài)，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間，與癌“和平共處”。

3 中藥治療肝癌的作用機(jī)制

3.1 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫 扶正中藥可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫器官功能，促進(jìn)機(jī)體非特異性免疫功能，激活單核巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞；促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖分化、B淋巴細(xì)胞增殖分化產(chǎn)生免疫球蛋白；提高樹(shù)突狀細(xì)胞的識(shí)別、呈遞和殺傷功能，達(dá)到免疫調(diào)節(jié)的作用。荊雪寧［22］發(fā)現(xiàn)黃芪多糖誘導(dǎo)的DC多糖可以提高荷瘤小鼠脾臟淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能，調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡向以Th1細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)的細(xì)胞免疫偏移，增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能。胡妮［23］發(fā)現(xiàn)枸杞多糖聯(lián)合CXCL10可以提高DC細(xì)胞數(shù)量及其功能，促進(jìn)Th1型細(xì)胞因子分泌，提高IL-2、TNF-α mRNA水平，改善荷瘤機(jī)體免疫抑制狀態(tài)，提高機(jī)體抗腫瘤能力。陳晨等［24］發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草通過(guò)提高荷瘤小鼠體內(nèi)IgG，IgM以及INF-γ，IL-12的分泌水平，降低AFP含量，增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫及體液免疫能力，使機(jī)體有效識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤血管生成。趙延軍等［25］發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌患者外周血 CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞和B細(xì)胞比例較健康志愿者顯著降低，接受介入聯(lián)合復(fù)方斑蝥膠囊治療的患者外周血CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞比例較治療前顯著升高，復(fù)方斑蝥膠囊可部分恢復(fù)介入治療后肝癌患者的細(xì)胞免疫功能。

3.2 抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡 現(xiàn)代研究證明，中藥在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中可以通過(guò)多種途徑抑制腫瘤生長(zhǎng)，比如干擾腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，阻斷腫瘤細(xì)胞周期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。SHI L等［26］發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿可能通過(guò)Frizzled-7調(diào)控β-catenin的表達(dá)，抑制Wnt信號(hào)通路的激活，進(jìn)而影響肝癌細(xì)胞的侵襲和遷移，發(fā)揮抗肝癌作用。ZHENG R等［27］發(fā)現(xiàn)姜黃素經(jīng)由活化ROS-AKT-JNK信號(hào)通路來(lái)增效ABT-737誘導(dǎo)HepG2肝癌細(xì)胞凋亡。周武元［28］發(fā)現(xiàn)隨著苦參堿的濃度和作用時(shí)長(zhǎng)的提高，HepG2細(xì)胞出現(xiàn)壞死的比例明顯升高，腫瘤細(xì)胞凋亡的發(fā)生與苦參堿引起Livin、Survivin 表達(dá)下調(diào)呈相關(guān)性，且具有劑量依賴性。彭文婷等［29］發(fā)現(xiàn)人參皂苷CK可抑制肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲過(guò)程，可能通過(guò)抑制ERK和AKT信號(hào)通路，負(fù)性調(diào)控肝癌細(xì)胞的EMT進(jìn)程，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

3.3 輔助放化療、減輕毒副作用 放化療過(guò)程往往會(huì)伴隨腹瀉、腫瘤熱、惡心嘔吐、脫發(fā)、骨髓移植等許多毒副作用，藥物配合治療可以減少胃腸道反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥，提高機(jī)體免疫力。賀大強(qiáng)［30］運(yùn)用射波刀聯(lián)合中藥顆粒（扶正抑瘤方）治療中晚期原發(fā)性肝癌患者在提高臨床放療療效、控制瘤體、延緩病情進(jìn)展、減輕肝癌患者痛苦、提高患者生活質(zhì)量、降低或減輕放療毒副作用及一定程度延長(zhǎng)其中位生存期方面取得了優(yōu)于單純射波刀治療的近期療效。都斗斗［31］發(fā)現(xiàn)化濁解毒固本方能夠增強(qiáng)5-FU的抑瘤作用，可能通過(guò)降低VEGF、MMP-9的表達(dá)提高腫瘤抑制率。王雄文等［32］用索拉非尼聯(lián)合中藥湯劑治療原發(fā)性肝癌患者，將入組的39例晚期原發(fā)性肝癌分為索拉非尼聯(lián)合中藥湯劑組（18人）、辨證中藥湯劑組（21人），統(tǒng)計(jì)兩組患者近期療效及臨床獲益率、體能狀況評(píng)分變化、6個(gè)月及12個(gè)月生存率。初步證實(shí)索拉非尼配合中藥湯劑治療晚期原發(fā)性肝癌與單純辨證中藥湯劑比較可提高臨床獲益率及1年生存率。安鵬等［33］發(fā)現(xiàn)黃芩素可顯著提高放療增敏作用，提高HepG2細(xì)胞凋亡率，并可有效調(diào)控p53蛋白及mRNA水平。

3.4 抑制腫瘤血管生成 腫瘤組織中微血管來(lái)源主要是來(lái)自于腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，誘導(dǎo)瘤體生成微血管，以及深入瘤體的自身血管逐漸演變?yōu)槟[瘤血管，即自身血管的腫瘤化。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是誘導(dǎo)腫瘤血管生成，特異性較高的促血管生成因子，能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖［34］。因此，VEGF是抗腫瘤血管生成藥物治療的重要靶點(diǎn)。許多中藥可以通過(guò)抑制血清VEGF的表達(dá)，抑制肝癌血管的形成，減少癌細(xì)胞的增殖。曹洛云等［35］發(fā)現(xiàn)山豆根生物堿與環(huán)磷酰胺通過(guò)上調(diào)腫瘤組織中PTEN的表達(dá)量，抑制VEGF、PI3K表達(dá)量，緩解RIP3的積累，抑制AKT的持續(xù)活化，從而抑制腫瘤。孫海濤等［36］發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸藥物血清可以降低肝癌細(xì)胞HepG2中β-catenin表達(dá)水平，下調(diào)磷酸化GSK-3β表達(dá)水平，明顯抑制CD44v6、VEGF的表達(dá)，從而抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、黏附及轉(zhuǎn)移。廖柳等［37］發(fā)現(xiàn)蜈蚣提取物主要通過(guò)降低STAT3磷酸化調(diào)控STAT3相關(guān)信號(hào)通路的過(guò)度活化，從而降低下游靶基因MMP-2、VEGF的表達(dá)，抑制人肝癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移侵襲能力。

中醫(yī)藥作為中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的精髓所在，一直以來(lái)在抗腫瘤領(lǐng)域中發(fā)揮著舉足輕重的作用，中醫(yī)藥治療肝癌作為腫瘤多學(xué)科協(xié)作綜合治療模式中重要角色，未來(lái)與西醫(yī)治療相結(jié)合將是大勢(shì)所趨。