劉瓊，熊娟

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院，湖北武漢430030

原發(fā)性肝癌（PLC）是源于肝臟間葉的惡性腫瘤，我國人群中較為常見，發(fā)病率較高［1］。據(jù)統(tǒng)計PLC 每年死亡例數(shù)約有60 萬，病死率居惡性腫瘤第2 位，僅次于肺癌［2］。PLC 早期癥狀不明顯，病情發(fā)展至中晚期時，患者常表現(xiàn)出消瘦、乏力、肝區(qū)疼痛等臨床特點。目前臨床治療PLC的有效方法為手術(shù)切除，但PLC可抑制患者的機體免疫功能，導致患者出現(xiàn)免疫功能低下；同時腫瘤切除術(shù)中不同麻醉藥物的使用也會影響患者圍手術(shù)期免疫功能，導致機體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)［3］。PLC 術(shù)中選擇合適的麻醉藥物以減輕對患者免疫功能的影響尤為重要。丙泊酚是一種新型靜脈麻醉藥，具有麻醉起效快、受者蘇醒迅速等特點［4］。右美托咪啶是α2受體激動劑，可抑制交感神經(jīng)興奮，起鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用［5］。右美托咪啶可減輕乳腺癌、結(jié)腸癌等腫瘤患者手術(shù)時的應(yīng)激反應(yīng)，改善患者的術(shù)后免疫抑制狀態(tài)［6］。但其對PLC 患者術(shù)后免疫功能的影響相關(guān)報道較少。我們觀察了右美托咪啶復合丙泊酚對PLC 患者圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)、免疫功能的影響，以期為患者臨床手術(shù)時選擇合適的麻醉藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2017 年 1 月-2019 年 6 月擬于我院行肝癌切除術(shù)的PLC 患者80 例，納入標準：①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》［7］中的有關(guān)規(guī)定，并經(jīng)病理學、CT 或MRI 檢查確診；②近期未使用過免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、阿片類藥物治療者；③未接受過化療和放療治療者；④術(shù)前經(jīng)患者及家屬同意并簽署同意書；⑤年齡45～86 歲。排除標準：①伴有嚴重心腎肺功能障礙、其他惡性腫瘤者；②貧血、凝血功能異常者；③術(shù)前存在感染征象者；④伴有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病者；⑤伴有精神異常者；⑥存在肝硬化合并肝癌者。按亂數(shù)表法將80例患者隨機分為觀察組及對照組各40例，觀察組男23例、女17 例，年齡（56.38 ± 6.97）歲，體質(zhì)量（57.28± 10.14）kg，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級為Ⅰ級27 例、Ⅱ級 13 例，Child-Pugh 分級為 A 級 25 例、B 級15 例。對照組男 24 例、女 16 例，年齡（55.79 ±7.83）歲，體質(zhì)量（56.41± 9.50）kg，ASA分級為Ⅰ級29 例、Ⅱ級 11 例，Child-Pugh 分級為 A 級 26 例、B 級14 例。兩組年齡、性別比例等臨床資料比較具有可比性。本研究經(jīng)過我院倫理委員會批準同意。

1.2 麻醉、右美托咪啶及丙泊酚用法 兩組均行腫瘤切除術(shù)。兩組術(shù)前8 h常規(guī)禁飲禁食，術(shù)中麻醉采用靜脈麻醉與吸入麻醉聯(lián)合，開放上肢靜脈通道，常規(guī)監(jiān)測體溫、心率、心電圖、腦電雙頻指數(shù)、血壓等。觀察組采用右美托咪啶+丙泊酚麻醉，麻醉誘導前15 min 靜脈泵注右美托咪啶 0.5 μg/kg，10 min 內(nèi)完成輸注，靜脈泵注右美托咪啶0.4 μg/（kg·h）維持至手術(shù)結(jié)束前半小時，麻醉誘導時予丙泊酚2 mg/kg、苯磺順阿曲庫銨0.2 mg/kg、鹽酸舒芬太尼0.5 μg/kg 靜脈推注。麻醉注入3 min 后行氣管插管，連接麻醉機（美國Datex-Ohmeda 型）行機械通氣。維持麻醉時以濃度為2～4 mg/（kg·h）丙泊酚持續(xù)靜脈輸注，同時七氟醚1.5%～2%和鹽酸瑞芬太尼0.1～0.3 μg/（kg·min）維持麻醉，每60 min 予苯磺順阿曲庫銨4 mg 靜脈泵注。對照組于麻醉誘導前15 min靜脈泵注等量生理鹽水，其他如麻醉誘導時、麻醉維持時、麻醉機參數(shù)設(shè)置、機械通氣方式均同觀察組。所有麻醉藥于關(guān)腹時停用，并靜脈輸注地佐辛5 mg。待患者自主呼吸恢復后，靜脈輸注阿托品0.02 mg/kg和新斯的明0.07 mg/kg；使用術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛（PCIA），即托烷司瓊0.04 mg/mL+舒芬太尼0.7 μg/mL+曲馬多4 mg/mL生理鹽水稀釋至200 mL，2 mL/h的背景劑量，PCIA 劑量為 2 mL，時間 10 min，以12 mL/h為輸注最大容量，鎮(zhèn)痛時間維持至術(shù)后48 h。

1.3 兩組應(yīng)激反應(yīng)、免疫功能指標及不良反應(yīng)觀察 ①采用拔管時間、拔管期間嗆咳評分、呼吸恢復時間、拔管后躁動評分和蘇醒時間等指標評價兩組術(shù)后蘇醒質(zhì)量，評分標準具體如下：躁動評分［8］：安靜且合作為1 分，吸痰時有躁動為2 分，不需要外力可制動，無刺激時有躁動為3 分，需要外力制動，躁動且不合作為4 分。嗆咳評分［9］：無嗆咳為1分，1～2 次嗆咳為 2 分，3～4 次嗆咳為 3 分，5～10次嗆咳為4 分，嗆咳＞10 次為5 分。②分別于麻醉誘導前（T0）、術(shù)畢（T1）、術(shù)后第1 天（T2）、術(shù)后第2天（T3）采集兩組5 mL 肘靜脈血，均分兩份，并分別置于抗凝試管中混勻，標記為A、B 管，其中A 管采用3 000 r/min 離心20 min，半徑10 cm，離心后取上清，-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用熒光偏振法測定兩組血清皮質(zhì)醇，采用化學發(fā)光法檢測促腎上腺皮質(zhì)激素，采用放射免疫法檢測醛固酮，所有操作均嚴格按照試劑盒（美國Santa 公司）說明進行有關(guān)操作。B 管用于免疫功能指標檢測，包括自然殺傷細胞（NK）及 T 淋巴細胞亞群（CD4+、CD3+、CD8+），并計算CD4+/CD8+值，采用流式細胞儀（美國BD 公司，F(xiàn)ACSClibur 型）進行有關(guān)檢測。③記錄兩組術(shù)后與藥物有關(guān)的發(fā)熱、白細胞下降、低血壓、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以%表示，組間比較行χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組蘇醒質(zhì)量指標比較 兩組拔管時間、拔管期間嗆咳評分、呼吸恢復時間、拔管后躁動評分和蘇醒時間比較見表1。

表1 兩組拔管時間、拔管期間嗆咳評分、呼吸恢復時間、拔管后躁動評分和蘇醒時間比較（）

表1 兩組拔管時間、拔管期間嗆咳評分、呼吸恢復時間、拔管后躁動評分和蘇醒時間比較（）

注：與對照組比較，＊P＜0.05。

組別對照組觀察組蘇醒時間（min）13.16±4.29 12.93±3.80拔管時間（min）14.68±3.57 15.01±3.26拔管期間嗆咳評分（分）2.54±0.73 1.85±0.62＊呼吸恢復時間（min）11.79±2.84 11.52±3.01拔管后躁動評分（分）2.69±0.57 1.53±0.42＊

2.2 兩組血清應(yīng)激指標比較 不同時間點兩組血清促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇和醛固酮水平比較見表2。

2.3 兩組免疫功能指標比較 不同時間點兩組NK及CD4+、CD3+、CD8+水平比較見表 3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 術(shù)后兩組均未發(fā)生低血壓。對照組發(fā)熱、血紅蛋白降低各1例，白細胞下降、惡心嘔吐各2 例；不良反應(yīng)發(fā)生率15.00%（6/40）；觀察組發(fā)熱、血紅蛋白降低、白細胞下降各1 例，惡心嘔吐各2 例；不良反應(yīng)發(fā)生率12.50%（5/40）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.105，P=0.745）。

3 討論

PLC 是我國的常見惡性腫瘤，其發(fā)病原因可能與酒精中毒、病毒感染和肝硬化等因素相關(guān)，其發(fā)病率、病死率均極高，而患者常伴有免疫功能低下，影響患者后期恢復。根治PLC 的方法仍為手術(shù)切除，但手術(shù)介入和麻醉藥物可抑制人體免疫功能，導致患者出現(xiàn)免疫功能低下及術(shù)后并發(fā)癥，嚴重影響患者預后。手術(shù)過程易導致患者出現(xiàn)圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，影響手術(shù)的順利進行。因此，選擇合適的麻醉藥物以減輕機體圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)及改善免疫功能尤為重要，也是臨床研究的重點內(nèi)容。丙泊酚為常用麻醉藥，因蘇醒迅速、起效快、作用時間短、鎮(zhèn)靜效果好等特點而常用于外科手術(shù)過程中，同時，亦有研究表明其在體外對宮頸癌、食管癌、肺癌及肝細胞癌均有抑制作用［10-11］。右美托咪啶鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用效果較好，并可抑制交感神經(jīng)興奮，對機體圍手術(shù)期的應(yīng)激反應(yīng)及免疫功能有一定的影響［12］。故本研究就此展開分析，并探討右美托咪啶復合丙泊酚對PLC 患者圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)、免疫功能的影響。

表2 不同時間點兩組血清促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇和醛固酮水平比較（）

表2 不同時間點兩組血清促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇和醛固酮水平比較（）

注：與對照組比較，#P＜0.05；與本組T0比較，*P＜0.05；與本組T1比較，△P＜0.05；與本組T2比較，＆P＜0.05。

92.56±10.25 123.53±26.06*#140.29±38.47*#△159.52 ± 28.26*#△＆組別對照組T0 T1 T2 T3觀察組T0 T1 T2 T3促腎上腺皮質(zhì)激素（pmol/L） 皮質(zhì)醇（ng/mL） 醛固酮（pg/mL）10.16±2.98 51.48±7.26*42.08±6.55*a 34.25±5.72*ab 193.57±24.13 228.14±26.50*256.82±31.44*a 283.16±40.25*ab 91.83±11.46 143.59±25.12*180.54±49.63*a 273.20±30.17*ab 11.04±3.17 44.63±8.09*#33.54±6.43*#△26.93 ± 7.18*#△＆192.80±25.62 213.08±22.43*#229.16±36.28*#△246.09 ± 38.37*#△＆

表3 不同時間點兩組NK及CD4+、CD3+、CD8+水平比較（）

表3 不同時間點兩組NK及CD4+、CD3+、CD8+水平比較（）

注：與本組T0比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05；與本組T1比較，△P＜0.05；與本組T2比較，＆P＜0.05。

組別對照組NK（%）CD4+（%）CD3+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+T0 T1 T2 T3觀察組19.20±4.31 26.51±5.04*a 19.43±3.92 18.65±4.83 39.62±4.83 28.44±5.62*a 26.01±4.35*a 23.58±6.02*55.96±3.92 41.17±5.08*a 40.22±4.94*a 42.34±5.27*24.83±2.54 18.46±2.34*a 18.20±3.52*a 17.42±1.83*1.60±0.13 1.54±0.11*a 1.43±0.14*a 1.35±0.15*a T0 T1 T2 T3 1.64±0.27 1.58±0.06*#△1.48±0.05*#△1.68±0.30#＆19.97±4.06 35.68±6.50*#△24.47±4.65*#△21.80±5.43#＆39.88±5.11 32.56±6.27*#△32.18±5.43*#△38.51±5.62#△56.32±4.63 51.45±5.21*#△53.62±4.87*#56.16±6.30#24.36±3.71 20.61±3.72*#△21.80±2.81*#△22.91±3.13#

本研究結(jié)果顯示，觀察組躁動評分、嗆咳評分均較對照組低，說明右美托咪啶復合丙泊酚麻醉方式對PLC 術(shù)后患者拔管、呼吸恢復和蘇醒時間無明顯影響，但可以減輕患者的躁動、嗆咳程度，蘇醒質(zhì)量提高。進一步分析其原因為右美托咪啶對中樞藍斑核上和脊髓后角的α2受體發(fā)揮作用，使交感神經(jīng)興奮受到抑制，鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果較好，從而減輕蘇醒期躁動、嗆咳程度，這與權(quán)安京等［13］研究結(jié)果也相符。

PLC 患者在手術(shù)后會出現(xiàn)不同程度的應(yīng)激反應(yīng)，在其中發(fā)揮重要作用。研究［14］發(fā)現(xiàn)，下降的皮質(zhì)醇水平可降低細胞內(nèi)下游信號抑制白細胞介素（IL）-2、干擾素-γ（IFN-γ）作用，使IL-10 水平升高，炎癥反應(yīng)得到有效抑制，進而加快患者術(shù)后康復。而本研究結(jié)果顯示，觀察組在T1、T2、T3時間點血清應(yīng)激指標促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇和醛固酮均較對照組低，說明右美托咪啶復合丙泊酚可減輕PLC患者圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，對其原因進行分析，右美托咪啶作為腎上腺素受體激動劑，可通過抑制兒茶酚胺釋放，阻礙皮質(zhì)醇的合成，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果好，減輕患者圍手術(shù)期的應(yīng)激反應(yīng)，利于患者術(shù)后恢復［15］。

機體通過免疫功能而發(fā)揮抵抗外界疾病，其中免疫系統(tǒng)中最重要的T淋巴細胞亞群可維持機體正常免疫功能。其中CD4+細胞參與表面分子的表達和細胞因子的分泌，可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強弱。CD3+細胞可激活T 細胞的早期過程，并反映T 淋巴細胞的成熟情況。CD8+細胞是細胞毒性T 淋巴細胞，正常情況下，機體CD4+、CD8+水平保持一定的平衡，而當CD8+比例過多時，機體的免疫反應(yīng)則被抑制，而PLC 患者自身CD8+比例則存在失衡狀態(tài)。當CD4+/CD8+值降低時，細胞免疫功能也會相應(yīng)降低［16］。NK細胞是腫瘤細胞免疫的第一道防線，可非特異性地識別和消滅腫瘤細胞。而在本研究結(jié)果中，觀察組在 T1、T2、T3時間點 NK、CD4+、CD3+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值均較對照組同時間點高，說明鎮(zhèn)靜與麻醉相結(jié)合對PLC患者圍手術(shù)期免疫功能影響較單一應(yīng)用丙泊酚麻醉小，減輕患者術(shù)后免疫抑制，從而患者術(shù)后恢復較快，分析其原因為［17］：①右美托咪啶麻醉誘導前已使用右美托咪啶，使患者在接受手術(shù)傷害性刺激之前機體的鎮(zhèn)痛作用已產(chǎn)生，從而避免中樞、外周神經(jīng)的敏感化，超前鎮(zhèn)痛作用得以發(fā)揮；②右美托咪啶通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不同部位的腎上腺素能α2受體進行激活，使血漿兒茶酚胺濃度、交感神經(jīng)興奮明顯降低，從而患者的手術(shù)應(yīng)激及其耦聯(lián)的免疫抑制明顯減輕；③右美托咪啶可使PLC 患者圍手術(shù)期炎性反應(yīng)明顯減輕，對患者的免疫功能影響較小，患者術(shù)后恢復較快。但本研究也存在一定的不足之處，如樣本量的限制，研究結(jié)果會出現(xiàn)偏倚，后期將擴大樣本量以作深入研究。

綜上所述，PLC 切除術(shù)中采用右美托咪啶復合丙泊酚麻醉的患者術(shù)后蘇醒質(zhì)量提高，圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)、免疫功能抑制情況均得到明顯改善，且藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率低，對患者預后的影響較小。