宗方汝，張晶卉，李文

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東濟(jì)南250012

支氣管肺發(fā)育不良（Bronchopulmonary Dysplasia，BPD）是早產(chǎn)兒治療過程常見的并發(fā)癥，近年來發(fā)病率不斷上升，與死亡、腦癱、生長(zhǎng)發(fā)育障礙、神經(jīng)發(fā)育障礙等多種不良預(yù)后相關(guān)［1-2］。支氣管肺發(fā)育不良多見于小胎齡的早產(chǎn)兒，特別是超早早產(chǎn)兒（胎齡＜28 周），導(dǎo)致患兒機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)，宮外發(fā)育遲緩。合理防治支氣管肺發(fā)育不良是目前新生兒領(lǐng)域關(guān)注研究的熱點(diǎn)問題，而糖皮質(zhì)激素在治療BPD的臨床應(yīng)用中一直存在較大爭(zhēng)議，糖皮質(zhì)激素雖然能夠改善肺功能，但亦可影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，用藥時(shí)需權(quán)衡利弊；并且目前國際上對(duì)于治療早產(chǎn)兒BPD指南雖然肯定了激素的作用，但對(duì)于激素種類、用藥途徑、用藥劑量及療程，治療中需監(jiān)測(cè)的指標(biāo)等尚無明確推薦意見，有待于進(jìn)一步研究。本研究回顧性分析了46 例超早早產(chǎn)兒的治療經(jīng)過，探討霧化吸入糖皮質(zhì)激素的對(duì)超早早產(chǎn)兒BPD的治療效果以及不良反應(yīng)、隨訪情況，旨在為應(yīng)用糖皮質(zhì)激素防治超早早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良提供臨床經(jīng)驗(yàn)及用藥參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇山東大學(xué)齊魯醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室2016 年1 月—2019 年12 月間收治的超早早產(chǎn)兒46 例。BPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2000 年美國國立兒童健康與人類發(fā)育研究所（NICHD）制定的BPD新定義及分度標(biāo)準(zhǔn)［3］，任何氧依賴（＞21%）超過28 d的新生兒即可診斷。排除治療過程中應(yīng)用其他類型糖皮質(zhì)激素、嚴(yán)重先天畸形、自動(dòng)出院及放棄治療者。46 例超早早產(chǎn)兒均進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持、抗感染、機(jī)械通氣等基礎(chǔ)治療，出生28 天時(shí)均明確診斷為BPD。46 例患兒隨機(jī)分為治療組、對(duì)照組20、26 例。治療組20例，其中男12例、女8例，剖宮產(chǎn)8例，產(chǎn)婦出現(xiàn)妊娠期高血壓4 例，胎膜早破7 例，產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松19例，胎齡27.17（27，27.57）周，出生體質(zhì)量（1.06 ± 0.16）kg，出生身長(zhǎng) 34.55（33，36）cm，出生頭圍 24.65（24，26）cm，1 分鐘 Apgar 評(píng)分（6.40 ±1.93）分，5分鐘Apgar評(píng)分（7.65± 1.31）分，10分鐘Apgar 評(píng)分（8.00 ± 1.30）分，應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)（1.15 ± 0.36）次。對(duì)照組15 例，其中男 10 例、女 5例，剖宮產(chǎn)10例，產(chǎn)婦出現(xiàn)妊娠期高血壓6例，胎膜早破 10 例，產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松 25 例，胎齡 27.18（27，27.43）周，出生體質(zhì)量（1.06 ± 0.20）kg，出生身長(zhǎng)34.50（32.75，37）cm，出生頭圍25.27（24，26.25）cm，1分鐘Apgar評(píng)分（5.54± 2.39）分，5分鐘Apgar評(píng)分（7.69 ± 1.67）分，10 分鐘 Apgar 評(píng)分（8.15 ± 1.32）分，應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)（1.12±0.33）次。兩組胎齡、性別比例等一般資料具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，納入者父母均簽署知情同意書。

1.2 霧化吸入布地奈德治療方法 治療組從出生第28 天采用布地奈德霧化吸入治療：取布地奈德0.5 mg加入生理鹽水2 mL置于霧化器內(nèi)，在氧氣驅(qū)動(dòng)下霧化吸入治療，每次時(shí)長(zhǎng)約10 min，霧化結(jié)束后清潔面部皮膚及黏膜，去除殘留藥液。每日2次，共治療10 d。對(duì)照組在治療過程中不使用布地奈德，亦不使用其他類型糖皮質(zhì)激素。

1.3 效果觀察 分別于出生第28、38 天記錄兩組患兒呼吸機(jī)參數(shù)［吸氣峰壓（peak inspiratory pressure，PIP）、平 均氣道 壓（mean airway pressure ，MAP）、吸氧濃度（fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（pressure of carbon dioxide，PCO2）］，記錄兩組患兒治療后機(jī)械通氣時(shí)間、用氧時(shí)間、住院時(shí)間，判斷治療效果。糾正胎齡36周或出院時(shí)進(jìn)行BPD分度，BPD分度標(biāo)準(zhǔn)為：如胎齡＜32周，根據(jù)糾正胎齡36周或出院時(shí)需氧濃度分為輕度（未用氧），中度（21%至30%），重度（≥30%或需機(jī)械通氣）。

1.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 不良反應(yīng)兩組患兒早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、敗血癥、顱內(nèi)感染、顱內(nèi)出血、代謝性骨病、膽汁淤積、高血糖、高血壓等不良反應(yīng)發(fā)生情況。同時(shí)對(duì)患兒進(jìn)行隨訪，比較糾正胎齡36周、6月時(shí)兩組體質(zhì)量、身長(zhǎng)、頭圍，記錄糾正胎齡6 月時(shí)兩組格塞爾發(fā)育診斷量表評(píng)分（Gesell developmental examination scale，GDDS）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q 3）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同時(shí)間兩組患兒PIP、MAP、FiO2、PCO2比較出生第28、38 天時(shí)兩組患兒PIP、MAP、FiO2、PCO2比較見表1。

表1 出生第28、38天時(shí)兩組患兒PIP、MAP、FiO2、PCO2比較（）

表1 出生第28、38天時(shí)兩組患兒PIP、MAP、FiO2、PCO2比較（）

注：與對(duì)照組比較，＊P＜0.05

組別治療組第28天第38天對(duì)照組第28天第38天n PIP（cmH2O）MAP（cmH2O）FiO2（%）PCO2（mmHg）20 14.15±1.19 11.44±1.04＊9.52±0.71 7.59±1.22＊30.26±6.81 26.25±4.87＊49.35±5.46 43.93±7.03＊26 49.38±4.96 45.61±6.19 14.18±2.53 12.77±2.86 9.50±1.42 8.20±1.81 30.18±6.50 29.19±12.10

2.2 兩組治療效果比較 治療組機(jī)械通氣時(shí)間、用氧時(shí)間及住院時(shí)間分別為 39.45（34，41）、55.80（52，60）、60.95（57，66）d，對(duì)照組分別為46.31（37，51）、59.50（49，68）、63.87（53，71）d，與對(duì)照組比較，治療組機(jī)械通氣時(shí)間、用氧時(shí)間及住院時(shí)間短（P均＜0.05）。治療組BPD分度為輕度8例、中度9例、重度3例，對(duì)照組分別為3、12、11例，與對(duì)照組比較，治療組BPD分度輕度患者比例大，重度比例?。≒＜0.05）。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療組出現(xiàn)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病2 例、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎1 例、敗血癥1例、顱內(nèi)感染1 例、顱內(nèi)出血0 例、腦白質(zhì)軟化1 例、代謝性骨病2例、膽汁淤積5例、高血糖1例、高血壓1例，死亡2例；對(duì)照組分別為3、2、4、2、2、2、3、3、2、0及5 例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率及病死率間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 隨訪時(shí)兩組患兒體質(zhì)量、身長(zhǎng)、頭圍及GDDS評(píng)分比較 糾正胎齡36周時(shí)，治療組（18例）患兒體質(zhì)量（2.17±0.32）kg，身高（44.44±2.96）cm，頭圍（31.39 ± 1.38）cm，對(duì)照組（21 例）分別為（2.24 ±0.32）kg、身高（44.95 ± 2.87）cm、頭圍（31.57 ±1.29）cm，兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。糾正胎齡6 個(gè)月時(shí)，治療組患兒體質(zhì)量（7.06 ± 0.31）kg，身高（65.50±2.15）cm，頭圍（41.78±1.44）cm，GDDS評(píng)分（89.33 ± 5.73）分，對(duì)照組分別為（7.08 ±0.30）kg、（65.57 ± 2.11）cm、（41.86 ± 1.15）cm 及（88.71±4.72）分，兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

經(jīng)典型BPD 定義為一種繼發(fā)于新生兒呼吸窘迫綜合征的慢性肺部疾病，其發(fā)病率逐年下降，同時(shí)“新型BPD”［5］逐漸被學(xué)者所關(guān)注，此類患兒出生胎齡較小，常為超低出生體重兒，生后僅有輕度的呼吸困難，逐漸出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難、肺功能惡化，逐漸出現(xiàn)氧依賴。BPD與死亡、腦癱、生長(zhǎng)發(fā)育障礙等多種不良預(yù)后相關(guān)［6］。

BPD 的發(fā)病率與胎齡及出生體質(zhì)量負(fù)相關(guān)，胎齡＜28 周的超早早產(chǎn)兒BPD 的發(fā)病率為48%～68%［7-8］，出生體重 500～1500 g 的早產(chǎn)兒 BPD 發(fā)生率約22%，其中500～750 g 的早產(chǎn)兒BPD 發(fā)生率高達(dá)42%［9-10］。本次病例共納入46 例超早早產(chǎn)兒，患兒胎齡范圍25+6周～27+6周，出生體質(zhì)量0.64～1.45 kg，多因母親患妊娠期糖尿病、高血壓、胎膜早破等疾病導(dǎo)致早產(chǎn)，大多有出生窒息，生后均需呼吸機(jī)輔助通氣，表現(xiàn)出不同程度的氧氣依賴。本研究中生后28 天時(shí)，其中30 例（65.22%）患兒需無創(chuàng)輔助通氣，16例（34.78%）仍需有創(chuàng)機(jī)械通氣。

糖皮質(zhì)激素具有具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，能夠減輕肺水腫，達(dá)到降低機(jī)體對(duì)氧氣的需求、縮短機(jī)械通氣時(shí)間的效果［11］，一度成為防治BPD 的常規(guī)用藥［12］。糖皮質(zhì)激素霧化吸入時(shí)直接作用于氣道粘膜，對(duì)呼吸系統(tǒng)的局部作用更強(qiáng)，可明顯降低BPD發(fā)病率及用氧時(shí)間［13］。本研究中兩組患兒在一般情況、早期治療方案和所需呼吸支持方面表現(xiàn)相似，生后第28天時(shí)，呼吸機(jī)參數(shù)（包括吸氣峰壓、平均氣道壓、吸氧濃度等指標(biāo)）水平基本一致，治療組患兒開始激素治療后，臨床觀察到呼吸機(jī)參數(shù)明顯下降，至生后第38天時(shí)，吸氣峰壓下降約2.7 cmH2O，平均氣道壓下降約2 cmH2O，吸氧濃度下降約4%，而同期對(duì)照組患兒吸氣峰壓下降約1.4 cmH2O，平均氣道壓下降約1.3 cmH2O，吸氧濃度僅下降約1%，治療組患兒各指標(biāo)下降幅度明顯大于對(duì)照組患兒，提示治療組患兒對(duì)呼吸機(jī)壓力及氧氣的需求明顯降低。兩組患兒二氧化碳分壓均有下降，但治療組患兒下降幅度大于對(duì)照組患兒，提示治療組患兒肺通氣功能好轉(zhuǎn)更明顯，有利于二氧化碳排出。在糾正胎齡36周時(shí)，治療組40%的患兒已成功離氧并出院，而對(duì)照組僅有11.5%的患兒離氧出院，大部分患兒仍需繼續(xù)住院接受機(jī)械通氣。按照NICHD制定的分度標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患兒進(jìn)行BPD分度，發(fā)現(xiàn)兩組間輕重度比例表現(xiàn)出明顯差異，治療組以輕、中度患者為主，重度患者比例僅占15%，而對(duì)照組以中、重度患者為主，重度患者的比例高達(dá)42.3%。對(duì)比兩組患兒機(jī)械機(jī)械通氣天數(shù)、用氧天數(shù)、住院天數(shù)等指標(biāo)，治療組各項(xiàng)較對(duì)照組縮短3～7 天不等，提示霧化吸入糖皮質(zhì)激素可明顯有效增強(qiáng)肺通氣功能，降低BPD疾病嚴(yán)重程度［14］。

糖皮質(zhì)激素可嚴(yán)重影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，增加腦癱的風(fēng)險(xiǎn)及遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，糖皮質(zhì)激素治療BPD 時(shí)可引起高血壓、高血糖、生長(zhǎng)抑制等不良反應(yīng)，增加嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)［15］，2002 年美國和加拿大兒科學(xué)會(huì)制定早產(chǎn)兒糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用指南［16］，指出不推薦常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素防治BPD。本次研究對(duì)46 例患兒進(jìn)行回顧性分析及隨訪，糾正胎齡6 月時(shí)對(duì)兩組患兒進(jìn)行GDDS 評(píng)分，霧化激素治療組及對(duì)照組得分基本一致，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些結(jié)果提示霧化吸入布地奈德并不影響早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)功能發(fā)育［17］。早產(chǎn)、BPD 本身即為神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙的高危因素，這類患者在接受激素治療開始之前大多已經(jīng)存在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙的潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用激素治療可降低BPD 疾病的嚴(yán)重程度，減少神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的發(fā)生，從而改善疾病預(yù)后［18］。本次研究中，兩組患兒ROP、NEC、敗血癥、顱內(nèi)感染、顱內(nèi)出血、代謝性骨病、膽汁淤積、高血糖、高血壓等發(fā)病率及病死率均較低，且組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組患兒并無不良反應(yīng)明顯增多的表現(xiàn)，提示霧化吸入布地奈德并不增加感染、顱內(nèi)出血及內(nèi)分泌代謝相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較為理想。

此外，本次研究密切關(guān)注了所納入患兒的生長(zhǎng)發(fā)育情況，各個(gè)患兒出生時(shí)因胎齡與宮內(nèi)發(fā)育情況有差異，體質(zhì)量、身長(zhǎng)、頭圍3項(xiàng)指標(biāo)分布于生長(zhǎng)曲線P3～P90 之間，組間平均水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；至糾正胎齡36 周時(shí)，此3 項(xiàng)指標(biāo)分布于生長(zhǎng)曲線P10～P50之間，兩組間平均水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；繼續(xù)隨訪至糾正胎齡6月時(shí)，大部分患兒表現(xiàn)出追趕生長(zhǎng)，3項(xiàng)指標(biāo)在生長(zhǎng)曲線上分布相對(duì)集中，大多位于P25～P50，兩組間差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組患兒無發(fā)育延遲表現(xiàn)，提示霧化吸入布地奈德對(duì)BPD患兒的生長(zhǎng)發(fā)育無不利影響。霧化吸入布地奈德可以明顯改善患兒的肺功能，減少患兒呼吸做功，有利于早產(chǎn)兒生后體格發(fā)育及追趕生長(zhǎng)。

綜上所述，使用布地奈德霧化吸入治療可明顯降低BPD 患兒呼吸機(jī)參數(shù)，減少機(jī)械通氣及用氧時(shí)間，降低BPD 的重癥比例，且不增加感染、代謝異常等不良反應(yīng)的發(fā)病率及病死率。