趙先銀，劉夢揚，王丹，于海洋，陳倩，王濤（天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥研究院，天津 301617）

酒精性肝病是由于長期酗酒引起的一類常見肝臟疾病，早期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進而發(fā)展成為酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化，甚至惡化為肝癌[1]。相關(guān)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，全世界每年約有200 萬人死于肝病，其中酒精性肝病是最主要的病因之一，超過50%的肝硬化相關(guān)死亡率可歸因于酒精[2]。在2010年，全球約有50 萬人死于酒精性肝硬化，占肝硬化相關(guān)死亡率的47.9%，從1990年到2017年，全球與飲酒相關(guān)的肝癌死亡人數(shù)增長了一倍。在中國，2000年酒精性肝病的患病率為2.27%，2015年增長到了8.74%[3-4]。酒精性肝病的發(fā)病機制復(fù)雜，肝臟是酒精代謝最主要的臟器，酒精進入肝臟首先在乙醇脫氫酶的作用下代謝為乙醛，使肝細胞產(chǎn)生細胞色素P450 氧化酶（CYP450），激活細胞色素P450 2E1（CYP2E1）產(chǎn)生活性氧（ROS），攻擊肝細胞、Kupffer 細胞、星狀細胞和肝竇內(nèi)皮細胞，引起細胞內(nèi)相關(guān)代謝通路紊亂，使肝細胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)化、纖維化等，從而誘發(fā)肝細胞損傷[5-6]。臨床上治療酒精性肝病一方面主要靠患者戒酒，另一方面采用一些藥物進行輔助治療，如糖皮質(zhì)激素[7]、美他多辛[8]和PPAR-α受體激動劑[9]等。糖皮質(zhì)激素通過減少腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）和白介素8（IL-8）等炎癥因子的釋放來改善炎癥反應(yīng)，同時還抑制膠原蛋白的形成；美他多辛通過減少膠原蛋白分泌和IL-6、IL-8、TNF-α的分泌來治療酒精性肝??；PPAR-α受體激動劑可以增強肝脂肪酸氧化途徑來改善酒精性肝病[10-11]。但是這些藥物都不適合長期服用，臨床干預(yù)的效果有限。

中醫(yī)認為酒為濕熱之邪，傷及肝脾，肝失疏泄，脾失運化，內(nèi)生痰濁而形成“酒癖”[12]。酒精性肝病根據(jù)病因、病理和臨床表現(xiàn)，可歸屬于“傷酒”“脅痛”“酒癖”“酒疸”“酒臌”等病證。中醫(yī)臨床治療以清肝解毒、活血利濕為主，多使用清熱類和化濕類中草藥進行干預(yù)，如葛根、龍膽、龍膽瀉肝湯、茵陳蒿湯、小柴胡湯等。

食療是中醫(yī)藥防治慢性疾病的特色，古人認為疾病的防治應(yīng)先食療然后藥療，孫思邈的《千金·食治》中提到：“夫為醫(yī)者，當先洞曉病源，知其所犯，以食治之，食療不瘥，然后命藥”[13]?！八幨惩粗胁菟帯笔侵赣稍瓏沂称匪幤繁O(jiān)督管理總局認可發(fā)布，既可以當作食品，又可當作藥物治療疾病的中草藥[14]。采用藥食兩用中草藥治療酒精性肝病，不僅避免了藥物對患者身體的傷害和不良反應(yīng)，還能夠預(yù)防疾病的發(fā)展。藥食兩用中草藥的安全性較高，患者的依從性較強，在對酒精性肝病的防治上取得了顯著的療效，目前已成為酒精性肝病治療的新方向。2017年衛(wèi)計委發(fā)布的藥食兩用中草藥中有許多中草藥可以用于防治酒精性肝病，如葛根、菊花、梔子、枳椇子、綠茶、廣棗等。近年來，中草藥在酒精性肝病的治療研究上取得了顯著的進展。本文擬從臨床上常用治療酒精性肝病的藥食兩用中草藥的有效成分、藥理活性及其作用機制進行綜述，以期為酒精性肝病的預(yù)防和治療提供參考。

1 藥食兩用中草藥防治酒精性肝病

1.1 葛根

葛根作為藥食兩用中草藥已具有悠久的歷史。作為食物，葛根含淀粉較多，可以充饑；作為中草藥，葛根具有解肌退熱、生津止渴、解酒毒等功效，是臨床上用于解酒最具代表性的一味中草藥。2015年版《中國藥典》將葛根按照基源不同分為野葛和粉葛，葛根為豆科植物野葛Pueraria lobata（Willd.）Ohwi 的干燥根，粉葛為豆科植物甘葛藤Pueraria thomsoniiBenth.的干燥根[15]。葛根可用于治療外感風熱頭痛、口渴、消渴、酒毒傷中。研究發(fā)現(xiàn)，葛根的甲醇提取物能夠顯著增強酒精誘導(dǎo)小鼠肝臟乙醇脫氫酶（ADH）和乙醛脫氫酶（ALDH）的活性，加速酒精代謝；提高抗氧化酶谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和過氧化氫酶（CAT）的活性，抵抗肝臟過氧化損傷[16]。葛根素具有抗氧化、抗炎等作用[17-18]，其是葛根中含量最高的一種天然異黃酮類成分，2015年版《中國藥典》規(guī)定，葛根素在葛根中不得少于2.4%，在粉葛中不得少于0.30%。研究發(fā)現(xiàn)，葛根素能夠顯著改善酒精誘導(dǎo)小鼠肝臟的炎癥反應(yīng)，抑制肝細胞凋亡，通過提高肝臟抗氧化酶活性來增強肝臟抗氧化能力[19]。葛根素能夠提高慢性酒精性肝病大鼠模型肝臟ADH、ALDH 的活性，抑制CYP2E1、CYP1A2 和CYP3A 的內(nèi)源性活性，加速酒精代謝，從而降低肝細胞的細胞毒性，維持細胞代謝穩(wěn)態(tài)；葛根素還能夠通過GSK-3β/NF-κB 信號通路，抑制肝細胞凋亡和炎癥反應(yīng)，從而減輕肝臟病變[20-21]。用白酒灌胃大鼠建立的急性酒精性肝損傷模型，經(jīng)葛根素干預(yù)以后能夠顯著改善大鼠血清肝功能指標，逆轉(zhuǎn)大鼠肝臟組織病理學變化，對急性酒精性肝損傷大鼠模型具有顯著的預(yù)防和保護作用[22]。另一項研究表明，葛根素能夠改善慢性酒精性Lieber-DeCarli 大鼠模型肝組織損傷血清指標，減輕肝臟組織的脂質(zhì)沉積，抑制內(nèi)毒素腸漏、Kupffer 細胞活化、內(nèi)毒素受體的表達，從而改善大鼠肝臟組織病理學改變，抵抗酒精引起的慢性酒精性肝損傷[23]。

1.2 菊花

菊花是菊科植物菊Chrysanthemi morifoliumRamat.的干燥頭狀花序[15]。具有清熱解毒、瀉火平肝等功效，現(xiàn)代研究表明，菊花具有抗炎、降糖、降脂、保肝等作用。臨床上可用于治療瘡癰腫痛、急慢性肝損傷等疾病。菊花主要成分有黃酮類、揮發(fā)油、有機酸類和苯丙素類成分等，其中黃酮類和苯丙素類化合物為菊花的主要活性成分[24]。菊花的種類繁多，在日常生活中應(yīng)用比較廣泛，自古以來，人們都有食用菊花的習慣，比如菊花茶、菊花糕等。菊花作為功能性食品和保健品深受人們的青睞。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)菊花醇提物能夠通過激活Nrf2 信號通路抑制氧化應(yīng)激和細胞凋亡，上調(diào)超氧化物歧化酶（SOD）的活性，抑制酒精誘導(dǎo)的肝損傷模型大鼠的脂質(zhì)過氧化水平來保護酒精性肝損傷[25]。

黃酮類化合物（木犀草素、芹菜素等）是菊花的主要活性成分，此外菊花中還含有綠原酸、大黃素等有效成分，這些化學成分對酒精性肝病都有一定的改善作用。有關(guān)研究報道木犀草素能夠通過激活A(yù)MPK/SREBP 通路，抑制脂質(zhì)和炎癥相關(guān)基因的表達，減少肝臟脂質(zhì)堆積，減輕炎癥反應(yīng)，從而明顯改善酒精誘導(dǎo)小鼠的酒精性肝病[26]。此外，木犀草素還可以通過增加去乙?；?（SIRT1）的活性，上調(diào)其下游過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α（PGC-1α）蛋白的表達，減輕炎癥反應(yīng)，從而抑制酒精引起的肝臟腫瘤前期病變[27]。研究發(fā)現(xiàn)菊花中另一黃酮類成分芹菜素能夠通過下調(diào)CYP2E1 蛋白的水平，增強抗氧化劑谷胱甘肽還原酶（GR）和GSH-Px 的活性，抵抗酒精誘導(dǎo)大鼠肝臟細胞的氧化應(yīng)激水平，降低炎癥相關(guān)因子的產(chǎn)生和分泌抑制炎癥反應(yīng)來共同抵抗酒精誘導(dǎo)的肝臟細胞損傷[28]。除此之外，芹菜素還能夠影響肝臟脂質(zhì)代謝相關(guān)蛋白的表達來改善脂肪變性，從而顯著改善肝臟組織病理學改變，對肝臟具有良好的保護作用[29]。菊花中的綠原酸能夠清除細胞內(nèi)的ROS，降低酒精對肝臟的氧化應(yīng)激水平，從而減輕肝細胞DNA損傷，激活炎癥信號通路；還能夠減少肝細胞脂質(zhì)蓄積，抑制肝細胞凋亡和肝纖維化的發(fā)展，有效緩解酒精誘導(dǎo)的肝臟病變[30]。菊花中另一成分大黃素能夠抑制酒精喂養(yǎng)小鼠肝臟CYP2E1 的表達來降低氧化應(yīng)激水平，通過抑制α平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、膠原蛋白I（Col I）等纖維化基因的表達來抵抗肝臟纖維化的發(fā)展，上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）來調(diào)節(jié)肝臟的脂質(zhì)代謝，從而起到保護肝臟的作用[31]。

1.3 梔子

梔子為茜草科植物梔子Gardenia jasminoidesEllis 的干燥成熟果實[15]，具有瀉火除煩、清熱利濕等功效。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，梔子具有抗炎、降血脂、利膽、保肝等作用。梔子的主要化學成分包括環(huán)烯醚萜類、黃酮類、二萜類、三萜類、三萜皂苷類和揮發(fā)油等，而梔子苷等環(huán)烯醚萜類是其主要的特征性成分，也是主要活性成分[32-33]。梔子具有保肝利膽的作用，可用于治療酒精性肝病。用梔子水提醇沉液干預(yù)醉酒的小鼠，發(fā)現(xiàn)梔子具有醒酒作用，能夠降低小鼠血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）等指標，減輕醉酒小鼠肝細胞脂肪變性，緩解炎性細胞浸潤，顯著改善肝組織病理學改變，對酒精性肝損傷小鼠具有一定的肝保護作用[34]。

梔子苷和梔子油是梔子中主要的活性成分，梔子油能夠降低急性酒精性肝損傷小鼠血清中AST、ALT、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）和三酰甘油（TG）水平，通過改善肝臟組織氧化應(yīng)激標志物的表達，提高抗氧化酶體系的活性，抵抗酒精引起的氧化應(yīng)激水平；下調(diào)TNF-α的表達，減少炎癥的發(fā)生，顯著改善肝細胞脂肪變性和死亡[35]。梔子苷能夠通過增強過氧化物酶體的轉(zhuǎn)錄活性和肝細胞的核因子1α和4α的表達，緩解肝臟脂質(zhì)蓄積，顯著改善酒精性大鼠肝臟組織病理學改變，減輕酒精性大鼠肝臟脂肪變性和肝損傷[36]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，梔子苷還能夠降低酒精誘導(dǎo)的急性酒精性肝損傷小鼠血清生物標志物AST、ALT 的含量，通過提高肝臟抗氧化酶谷胱甘肽（GSH）、GSH-Px 的活性，增加銅、鋅的超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）和CAT mRNA 及蛋白的表達來抵抗酒精引起的肝臟氧化應(yīng)激損傷，從而防止急性酒精性肝損傷[37]。

1.4 枳椇子

枳椇子被稱為東方葡萄樹，已經(jīng)成為天然保健品和功能食品。枳椇子是鼠李科植物枳椇Hovenia acerbaLindl.、北枳椇Hovenia dulcisThunb.或毛果枳椇Hovenia trichocarpaChun et Tsiang 的成熟種子[38]，具有清熱利尿、止渴除煩、解酒毒等功效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，枳椇子能加速酒精代謝，具有保護肝臟、抗氧化、抗菌和抗糖尿病的作用[39]。其主要化學成分為黃酮類（如山柰酚、槲皮素、二氫槲皮素、柚皮素、楊梅素、二氫楊梅素等）、三萜皂苷類（如黑麥草堿和異歐鼠李堿）、生物堿類（如枳椇堿A、枳椇堿B）等[40]。研究發(fā)現(xiàn)，枳椇子醇提物能夠通過調(diào)節(jié)腸-肝軸功能，顯著逆轉(zhuǎn)酒精導(dǎo)致的腸道菌群的改變，恢復(fù)腸屏障功能，降低腸道對內(nèi)毒素的吸收；抑制Toll 樣受體4（TLR4）信號通路及其下游炎性介質(zhì)的釋放，顯著改善酒精誘導(dǎo)的大鼠慢性酒精性肝損傷[41]。枳椇子的水提物能夠通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達，促進脂肪酸的β氧化和抑制脂質(zhì)的生成；通過抑制髓樣分化因子（Myd88）、TNF-α和核轉(zhuǎn)錄因子κB（NFκB）等炎性因子的產(chǎn)生和釋放，從而改善酒精誘導(dǎo)的大鼠肝臟脂質(zhì)蓄積和炎癥反應(yīng)[42]。枳椇子中的二氫槲皮素能夠增加LKB1/AMPK 的磷酸化，下調(diào)脂質(zhì)代謝相關(guān)蛋白固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c）和乙?；o酶A 羧化酶（ACC）的表達，減少P2x 嘌呤受體7（P2x7R）和NOD 樣受體3（NLRP3）的表達，抑制caspase-1 的裂解，從而抑制IL-1β的產(chǎn)生和釋放，顯著改善酒精性脂肪肝體內(nèi)外模型的肝細胞脂肪蓄積和炎癥反應(yīng)[43]。此外，枳椇子中的楊梅素和二氫楊梅素能夠通過AMPK/SREBP1-c 通路，抑制脂肪酸合成相關(guān)蛋白FAS 等的表達，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制炎癥相關(guān)因子的產(chǎn)生和釋放，減輕酒精誘導(dǎo)的肝細胞內(nèi)脂質(zhì)積累和炎癥反應(yīng)[44-45]。研究表明，二氫楊梅素主要是通過激活Nrf2/Keap-1 通路表現(xiàn)出抗氧化應(yīng)激的作用，二氫楊梅素還能夠通過影響自噬相關(guān)蛋白p62 和LC3B 的表達，增強自噬水平，顯著改善酒精性肝損傷[46]。

1.5 綠茶

綠茶是由山茶科植物茶樹（Camellia sinensis，Theaceae）的葉子制成的，最初是作為一種藥用植物，目前已成為世界范圍內(nèi)最常見的飲品[47]。研究發(fā)現(xiàn)，綠茶主要含有咖啡因、茶氨酸和綠茶多酚化合物等，具有抗炎、抗氧化、保肝等多種生物活性[48]。綠茶可以通過激活PI3K/Akt/eNOS 信號通路和抑制NF-κB 的激活，從而誘導(dǎo)NO 的產(chǎn)生，抑制炎癥因子的釋放和表達，起到預(yù)防酒精性肝損傷、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的作用[49]。綠茶中的茶多酚類物質(zhì)穩(wěn)定性差，易氧化，是一種天然的抗氧劑。有關(guān)研究采用綠茶多酚干預(yù)酒精誘導(dǎo)的急性酒精性肝損傷小鼠，結(jié)果顯示綠茶多酚能夠通過有效地清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化、減輕氧化應(yīng)激損傷、抑制炎癥反應(yīng)、細胞凋亡等途徑，共同保護肝臟[50]。綠茶中的兒茶素能夠通過抑制Kupffer 細胞中TLR2 和激活TLR3，從而影響IL-10 的表達，顯著改善ALD小鼠模型中的酒精性肝損傷[51]。另一項體外研究發(fā)現(xiàn)，綠茶中的咖啡堿也能夠減少炎癥相關(guān)因子的表達，通過提高抗氧化酶體系的活性，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)來改善小鼠的酒精性肝損傷[52]。綠茶中的另一活性成分茶氨酸，能夠抑制酒精誘導(dǎo)的大鼠肝臟和血漿中ROS 的表達，減少Kupffer 細胞浸潤，減輕肝臟中脂質(zhì)的蓄積以及降低ALT、AST 的表達水平[53]，對酒精性肝病大鼠具有顯著的療效。

1.6 廣棗

廣棗是日常生活中最常見的保健品和食品，為漆樹科植物南酸棗Choerospondias axillaris（Roxb.）Burtt et Hill的干燥成熟果實[15]，具有行氣活血、養(yǎng)心、安神等功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，廣棗具有增強免疫、抗氧化和抗腫瘤等藥理和生物活性，具有較高的藥用和食用價值，其化學成分主要包括黃酮類、酚酸類及脂肪酸等成分[54]。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，廣棗醇提物對大鼠的酒精性肝病有明顯的改善作用，可以顯著降低酒精性肝病大鼠的血脂水平，改善酒精引起的脂代謝紊亂；增加SOD、GSH-Px 等抗氧化酶的活性和含量，抵抗氧化應(yīng)激水平；通過上調(diào)抑制肝細胞凋亡標志蛋白葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白（GRP78）和caspase3的表達，抑制肝細胞凋亡，促進正常肝細胞的增殖[55-56]。廣棗中的沒食子酸和原兒茶酸，在防治酒精性肝病中也具有良好的療效。研究發(fā)現(xiàn)，廣棗中的沒食子酸能夠通過激活核因子E2 相關(guān)因子2（Nrf2）基因的表達，顯著降低壞死信號蛋白的表達，從而抑制肝細胞壞死和損傷相關(guān)分子的釋放，對肝細胞具有保護作用[57]。廣棗中的另一活性物質(zhì)原兒茶酸能夠通過miR-219a-5p/p66shc 通路，刺激miR-219a-5p 的表達，抑制p66shc 的表達，減少ROS 的產(chǎn)生，減輕氧化應(yīng)激水平，顯著改善酒精誘導(dǎo)的大鼠肝組織病理學改變，對酒精性肝病起到一定的防治作用[58]。

2 總結(jié)與展望

藥食兩用中草藥是指在規(guī)定的劑量下長期使用且對人體無害，也可以作為膳食食材和飲品的中草藥，在日常生活中經(jīng)常食用，不僅可以起到補充營養(yǎng)的作用，還可以起到預(yù)防疾病和保健作用。隨著社會的不斷發(fā)展和人們生活水平的提高，我國的飲酒量呈攀升趨勢，據(jù)統(tǒng)計，我國的人均飲酒量從2000年的5.5 L 上升至2016年的6.4 L，并且飲酒人口的模式也在發(fā)生著變化，飲酒的年齡提前，而且女性飲酒的人數(shù)在增加[59]。酒精性肝病是長期大量飲酒對肝臟造成的一系列損傷引起的肝臟疾病，包括脂肪肝、脂肪性肝炎和肝硬化及其并發(fā)癥等。早期的酒精性肝病并沒有癥狀，難以被診斷。目前臨床上沒有明確的藥物治療，尋找防治酒精性肝病的藥食兩用中草藥非常有前景。藥食兩用中草藥在酒精性肝病的進程中可以起到一定的預(yù)防和治療作用，且不良反應(yīng)少，療效確切，患者依從性好，對酒精性肝病的防治具有明顯優(yōu)勢。目前研究顯示藥食兩用中草藥治療酒精性肝病主要是通過提高抗氧化酶的活性、抑制炎癥相關(guān)因子的表達和釋放、抑制肝細胞凋亡及減少肝臟脂質(zhì)蓄積等途徑。本文就其藥性、歸經(jīng)、功效、活性成分、藥理作用以及可能作用靶點進行總結(jié)梳理，見表1～2。

表1 藥食兩用中草藥防治酒精性肝病的作用及機制Tab 1 Effect of medicinal and edible Chinese herbal medicine on alcoholic liver disease and related mechanism

藥食兩用中草藥在防治酒精性肝病上的研究多為藥理實驗性研究，本文通過整理目前研究較多的藥食兩用中草藥，論述目前防治酒精性肝病的研究進展，體現(xiàn)出藥食兩用中草藥在治療酒精性肝病上廣闊的應(yīng)用前景，為治療酒精性肝病的中草藥制劑、中草藥食品、保健品和飲品的開發(fā)提供科學依據(jù)。

表2 藥食兩用中草藥防治酒精性肝病的作用靶點Tab 2 Target of medicinal and edible Chinese herbal medicine for alcoholic liver disease