李萍，孫敏

（遼寧省大連市第三人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，遼寧 大連 116000）

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性進(jìn)行性脊柱關(guān)節(jié)疾病，屬于強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎的一個(gè)亞型。該病好發(fā)于 20～30 歲的青壯年［1］，男女比例約為 5∶1，主要累及骶髂關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為腰背痛、晨僵感、夜間或休息后加重，活動(dòng)后可緩解。強(qiáng)直性脊柱炎病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，一般認(rèn)為可能與遺傳及環(huán)境因素相關(guān)［2-3］。隨著生物制劑的研發(fā)，臨床將其作為主要治療手段，本研究旨在探討益賽普與柳氮磺吡啶聯(lián)合治療強(qiáng)直性脊柱炎（AS）的療效及對(duì)血清中白細(xì)胞介素1（IL-1）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年2月至2018年2月大連市第三人民醫(yī)院收治的AS患者70例，隨機(jī)分為對(duì)照組與治療組，每組 35 例。對(duì)照組男 26 例，女 9 例；年齡 26～38 歲，平均年齡（31.1±4.5）歲；病程0.5～3.6 年，平均（2.8±0.4）年。治療組男28例，女7例；年齡25～36歲，平均年齡（29.4±5.3）歲；病程0.4～5.4年，平均（4.5±0.6）年。兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合AS 在1984 年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)［4-6］；初治或治療前已服用其他改變病情抗風(fēng)濕藥物需停藥2 周以上，本研究中非甾體類抗炎藥（NSAIDs）對(duì)此無影響；病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：已用激素或其他生物制劑、免疫制劑者且未停藥者；病情晚期已出現(xiàn)脊柱畸形、殘廢或喪失勞動(dòng)力者；對(duì)益賽普或柳氮磺吡啶過敏者；近6 個(gè)月有妊娠要求者。

1.2 方法 對(duì)照組給予柳氮磺胺吡啶結(jié)腸溶膠囊（廣東強(qiáng)基藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051173）治療，首次服用0.25 g，每天3次，1 周后改為0.5 g，每天3 次，2 周后未出現(xiàn)不良反應(yīng)改為1 g，每天3次。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用益賽普（三生國(guó)健藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050059）治療，每次25 mg，每周2次（間隔72～96 h）皮下注射。兩組患者每8周為1個(gè)治療周期，期間出現(xiàn)無法耐受不良反應(yīng)時(shí)調(diào)整治療方案。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者治療前及治療后3個(gè)月腰背痛（VAS 評(píng)分）、AS 活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）、AS 功能指數(shù)（BASFI），評(píng)分越高表示疾病活動(dòng)度越高；②比較兩組紅細(xì)胞沉降率（ESR）（采用 Westergren 法）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）（采用免疫散射比濁法），同時(shí)ELISA法檢測(cè)血清中IL-1及TNF-α水平變化（試劑盒購(gòu)自上海貝西公司），每4～8周復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)。③比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“”表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后病情活動(dòng)度比較 治療前，兩組VAS評(píng)分、BASDAI、BASFI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，上述指標(biāo)均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后病情活動(dòng)指標(biāo)比較（，分）Table 1 Comparison of disease activity indexes before and after treatment between two groups(,scores)

表1 兩組治療前后病情活動(dòng)指標(biāo)比較（，分）Table 1 Comparison of disease activity indexes before and after treatment between two groups(,scores)

治療后2.13±1.32 1.31±0.24 0.000組別對(duì)照組治療組P值例數(shù)35 35 VAS評(píng)分治療前7.01±1.52 6.89±1.43＞0.05治療后2.39±0.83 1.47±0.87 0.000 BASDAI治療前6.59±1.31 7.05±1.19＞0.05治療后2.05±0.54 1.13±0.34 0.000 BASFI治療前5.94±1.46 5.84±1.42＞0.05

2.2 兩組炎癥因子水平比較 治療前，兩組ESR、CRP、IL-1、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組炎癥因子水平均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較（）Table 2 Comparison of inflammatory indexes before and after treatment between two groups()

表2 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較（）Table 2 Comparison of inflammatory indexes before and after treatment between two groups()

組別對(duì)照組治療組P值例數(shù)35 35 ESR（mm/h）治療前49.29±9.88 49.23±10.28＞0.05治療后20.11±6.09 11.40±4.17 0.000 CRP（mg/L）治療前47.20±14.98 47.37±15.35＞0.05治療后11.00±3.91 5.46±2.32 0.000 IL-1（μg/L）治療前0.46±0.072 0.45±0.078＞0.05治療后0.23±0.038 0.16±0.038 0.000 TNF-α（μg/L）治療前0.658±0.059 0.655±0.073＞0.05治療后0.33±0.057 0.17±0.039 0.000

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者治療期間定期監(jiān)測(cè)血、尿常規(guī)及肝腎功能，均未出現(xiàn)明顯異常，治療組2例患者出現(xiàn)輕微消化道不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.7%（2/35）。對(duì)照組無不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

AS 多發(fā)于男性青年患者，是一種以脊柱病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖呒膊?，具有較高的致殘率[7]，因其病因尚未明確，故治療較為棘手，既往治療以非甾體抗炎藥（NSAIDs）及改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）為主，往往治療效果有限，停藥后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象，近年來隨著腫瘤壞死因子α（TNF-α）拮抗劑與傳統(tǒng)藥物的聯(lián)合應(yīng)用，患者的病情得到明顯緩解，且不良反應(yīng)少。柳氮磺吡啶是傳統(tǒng)DMARDs藥物，常應(yīng)用于AS的治療，作為磺胺類抗炎藥能在腸道菌群的作用下分解為磺胺吡啶及5-氨基水楊酸，后者可抑制前列腺素的合成及葉酸的吸收代謝，通過降低血清IgA水平起到免疫抑制作用［8］。

強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病與TNF-α強(qiáng)大的促炎性質(zhì)相關(guān)[9]。骶髂關(guān)節(jié)活檢組織中可見大量TNF-amRNA表達(dá),這表明TNF-α直接參與強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病機(jī)制[10]。益賽普為完全人工重組可溶性TNFP75 受體二聚體融合蛋白,可結(jié)合血漿中和細(xì)胞膜表面TNF-α，促進(jìn)TNF-α 生物活性喪失。其還可促進(jìn)無菌性炎癥的清除,緩解關(guān)節(jié)疼痛,明顯減少非甾體抗炎藥物的使用[11-12]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組VAS 評(píng)分、BASDAI、BASFI、CRP、ESR、IL-1、TNF-α 等相關(guān)炎癥指標(biāo)均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明，益賽普與柳氮磺胺吡啶聯(lián)合治療AS 可改善患者臨床癥狀、改善炎癥因子水平，同時(shí)不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。益賽普與柳氮磺胺吡啶聯(lián)合治療AS 為臨床工作提供新思路，為患者帶來更大的受益[13-14]。本研究還應(yīng)擴(kuò)大治療時(shí)間，繼續(xù)觀察兩藥聯(lián)合的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)。

綜上所述，益賽普與柳氮磺胺吡啶聯(lián)合治療AS 可改善患者臨床癥狀、改善炎癥因子水平，同時(shí)不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推廣應(yīng)用。