賴新鑫，張 啟，程春濤，郭飛飛★

（1. 鄭州工業(yè)應用技術學院藥學與化學工程學院，河南 新鄭 451100；2. 駐馬店市中醫(yī)院，河南 駐馬店 463000；3. 解放軍69008 部隊獨立駐防場站衛(wèi)生隊，新疆 喀什 844200）

藥物性肝損傷（drug induced liver injury）是指在使用藥物的過程中因藥物本身或其代謝產(chǎn)物對肝組織造成直接損害或因機體對特定藥物出現(xiàn)異質(zhì)性反應、發(fā)生過敏等引起的肝功能異常。藥物性肝損傷患者的臨床表現(xiàn)主要是乏力、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮膚鞏膜黃染等，若治療不及時可發(fā)展為急性肝衰竭。流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國藥物性肝損傷的發(fā)病率約為24.2/10 萬[1]。但該流行病學調(diào)查屬于回顧性研究，因此藥物性肝損傷的實際發(fā)生率可能遠高于這一數(shù)據(jù)。在全球范圍內(nèi)，藥物性肝病患者占非病毒性肝病患者總數(shù)的20% ～50%?？梢鹚幬镄愿螕p傷的藥品種類主要包括抗生素、抗腫瘤藥物、抗結核藥物、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、抗精神病藥、麻醉藥、激素類藥物等。在歐美國家，引起急性藥物性肝衰竭的主要原因是過量應用解熱鎮(zhèn)痛類藥物（尤其是對乙酰氨基酚），同時也有運動員因長期口服鎮(zhèn)痛藥物而導致肝腎衰竭的報道。可見，服用解熱鎮(zhèn)痛類藥物時應嚴格遵醫(yī)囑用藥，避免因用藥過量或用藥時間過長而引發(fā)藥物性肝損傷。近年來有研究指出，中成藥和中草藥導致藥物性肝損傷的報道逐年增加，且增長速度較快，需引起醫(yī)務工作者的高度重視[2]。由于藥物性肝損傷的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢，且國內(nèi)外發(fā)現(xiàn)的能引起藥物性肝損傷的可疑藥物多達上千種，確保臨床用藥的安全性已成為不可忽視的醫(yī)學難題。在本文中，筆者針對藥物性肝損傷的發(fā)病特點、發(fā)病機制、防治現(xiàn)狀等進行闡述，以期為臨床上有效地防治藥物性肝損傷、提高用藥的安全性提供參考和借鑒。

1 藥物性肝損傷的發(fā)病特點及發(fā)病機制

1.1 藥物性肝損傷的發(fā)病特點

藥物性肝損傷患者的臨床表現(xiàn)通常缺乏特異性，其病情容易與其他可引起肝功能異常的疾病相混淆。大量的研究表明，在藥物性肝損傷中，以肝細胞損傷最為多見。肝細胞損傷患者的臨床表現(xiàn)主要為尿液發(fā)黃、食欲不振、皮膚黏膜及鞏膜黃染等，其好發(fā)生于40 歲以上的中老年女性中[3-6]。有研究對可引起藥物性肝損傷的藥物進行相關性分析的結果顯示，中藥、抗腫瘤藥、抗結核藥及聯(lián)合用藥導致的藥物性肝損傷較多。有研究對引起藥物性肝損傷的相關因素進行Logistic 回歸分析的結果表明，肥胖、年齡較大、性別為女性、吸煙、飲酒、患有糖尿病、有藥物過敏史、有肝病史是引起藥物性肝損傷的危險因素。Bj?rnsson ES 等[7]對引起藥物性肝損傷的危險因素進行分析表明，女性較男性更易發(fā)生藥物性肝損傷，且藥物性肝損傷的發(fā)生率與患者的年齡呈正相關。另外，患者患有基礎疾病（如風濕病、惡性腫瘤、結核、艾滋病、高血壓、糖尿病、皮膚病等）、同時聯(lián)用多種藥物及存在遺傳易感因素也是引起藥物性肝損傷的主要危險因素。張林祥等[8]對某市基層醫(yī)療機構藥物性肝損傷的發(fā)生規(guī)律進行回顧性分析表明，40 歲以上的中老年人是藥物性肝損傷的主要發(fā)病人群，其發(fā)病時間為用藥后的6 d ～7個月不等，且其發(fā)病時間與應用的藥品種類呈負相關（即用藥種類越多藥物性肝損傷發(fā)生越早）；在導致藥物性肝損傷的藥品中，抗生素、抗精神病藥和心血管系統(tǒng)藥物居前3 位，分別占36.79%、16.98%和16.35%。該研究中對發(fā)生藥物性肝損傷的患者進行停藥、保肝等治療后多數(shù)患者均康復。該研究認為，治療藥物性肝損傷的關鍵在于及早明確與肝損傷發(fā)生有關的藥物并及時停藥。

1.2 藥物性肝損傷的發(fā)病機制

藥物導致肝功能受損的機制較為復雜。有研究表明，藥物性肝損傷的發(fā)生與藥物代謝和機體的遺傳易感因素有關[9]。藥物性肝損傷的發(fā)生與藥物代謝的關系可概括為兩個方面：一是藥物代謝直接影響肝細胞的功能而造成肝功能損傷，二是藥物代謝誘導炎性細胞因子對肝細胞造成損傷。對藥物性肝損傷的發(fā)生與遺傳易感因素之間的關系進行研究表明，人類白細胞抗原基因（human leukocyte antigen，HLA）的多態(tài)性與藥物性肝損傷的易感因素密切相關，代謝酶基因（如CYP450）的差異表達與藥物代謝產(chǎn)物所產(chǎn)生的肝毒性有關，藥物轉(zhuǎn)運相關蛋白的表達不同同樣與藥物性肝損傷的發(fā)生有關。除上述損傷機制外，由藥物誘導的細胞線粒體損傷可通過藥物的累積造成氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡，產(chǎn)生大量的氧自由基，改變線粒體的通透性，進而可對肝細胞造成氧化損傷。此外，藥物及其代謝產(chǎn)物影響肝細胞的基因表達、調(diào)控機體的免疫反應、影響膽鹽（Bile salt）分泌造成膽道瘀積等也是引起藥物性肝損傷的重要原因[10]。目前，藥物性肝損傷的發(fā)病機制仍未完全闡明，遺傳代謝因素和免疫損傷因素依然是研究的重點，而基因表達異常與藥物性肝損傷的相關性仍需進行進一步的探索、研究。

2 引起藥物性肝損傷的相關藥物

近年來，中藥成分導致的藥物性肝損傷引起了國內(nèi)外學者的高度重視，而西藥導致藥物性肝損傷的報道則相對減少。馬燕等[11]研究表明，中藥和中藥類保健品逐漸成為亞洲地區(qū)藥物性肝損傷的主要致病因素，且引起藥物性肝損傷的中藥種類較多；在臨床用藥的過程中，中成藥所致藥物性肝損傷更為常見；由中藥所致藥物性肝損傷患者的臨床表現(xiàn)不一，大多經(jīng)停藥、保肝治療后可痊愈，但也存在藥物性肝損傷致死的病例。孫潤菲等[12]研究發(fā)現(xiàn)，中草藥中的毒性生物堿成分（含有毒性生物堿成分的中草藥有豬屎豆、野百合、千里光、菊三七、款冬花、澤蘭、天芥菜、佩蘭、軟紫草、狗舌草、硬紫草等）、皂苷（含有皂苷成分的中草藥有黃藥子、地榆、三七、合歡皮、柴胡、商陸、重樓、番瀉葉等）、蒽醌及其衍生物（含有蒽醌及其衍生物的中草藥有大黃、何首烏）等可通過影響CYP450 酶系、破壞氧化-抗氧化系統(tǒng)的平衡、誘導腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的產(chǎn)生而引起肝損傷。何首烏是中醫(yī)常用的一種中藥材，具有補精烏發(fā)、強筋健體、益肝補腎之功效。但近年來對何首烏及其制劑的肝毒性進行研究發(fā)現(xiàn)，何首烏中所含的蒽醌和鞣質(zhì)成分存在潛在的肝毒性。對由何首烏所致藥物性肝損傷患者進行肝臟穿刺病理檢查顯示其肝細胞存在變性壞死、炎性細胞浸潤和纖維組織增生等病理改變[13-14]。故臨床上在應用何首烏及其制劑時應高度謹慎，在用藥過程中需密切監(jiān)測患者的肝功能，積極預防其發(fā)生藥物性肝損傷。高燕菁等[15]對菊三七致肝損傷的機制進行研究發(fā)現(xiàn)，菊三七中含有吡咯里西啶類生物堿，會引起肝小靜脈損傷，導致小靜脈閉塞，引發(fā)門脈高壓，致使肝功能出現(xiàn)異常。有關中藥成分導致藥物性肝損傷的研究較多，研究顯示不少中藥均存在肝毒性或潛在肝毒性，且部分中藥的肝毒性與其炮制方法有關。故臨床上在使用中藥的過程中要摒棄傳統(tǒng)中藥無毒無害的理念，制定科學的用藥方案。并且，在患者出現(xiàn)藥物性肝損傷后要及時查明原因，妥善地進行干預和治療，避免造成嚴重的后果。

3 藥物性肝損傷的防治

盡管大多數(shù)藥物性肝損傷患者的臨床癥狀較輕，預后相對較好，但隨著醫(yī)學研究的不斷深入，已被證實可引起藥物性肝損傷的藥品種類越來越多，且由藥物性肝損傷導致的肝衰竭逐年增多。如何有效地預防和減少藥物性肝損傷及其并發(fā)癥的發(fā)生仍是目前醫(yī)學界亟需解決的問題。

3.1 注重易感人群的篩查，降低藥物性肝損傷的發(fā)生風險

大量的研究表明，中老年肥胖女性、合并有基礎疾病（如高血壓、糖尿病、血脂異常等）、存在藥物過敏史和患有肝臟基礎疾病的人群更易發(fā)生藥物性肝損傷[3-8]。對于此類發(fā)生藥物性肝損傷風險較高的人群，在對其進行藥物治療時應避免為其大量應用中藥、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥等易引起肝功能損傷的藥物，避免同時為其聯(lián)用多種藥物，且在用藥的過程中應密切監(jiān)測其各項肝功能指標，若發(fā)現(xiàn)異常情況需及時停藥并對其實施相應的保肝治療。通過采取上述措施，能有效地減少固有型藥物性肝損傷（inherent druginduced liver injury，InDILI）的發(fā)生，但特異質(zhì)型藥物性肝損傷（idiopathic drug-induced liver injury，IDILI）具有較大的不可預測性，患者的個體差異顯著，與藥物濃度無顯著相關性，且潛伏期較長，因此難以準確地篩查并判斷其易感人群。進一步探索和研究IDILI 潛在的危險因素，對全面、有效地防治藥物性肝損傷意義重大。

3.2 注重臨床藥師指導用藥，制定安全的用藥方案

在臨床用藥的過程中，部分醫(yī)生和藥師對藥物是否存在肝毒性及患者是否存在用藥禁忌不夠了解，還有一些基層醫(yī)療機構存在明顯的藥物濫用現(xiàn)象。這些都是可能引起藥物性肝損傷的危險因素。臨床藥師應全面掌握藥品的特性，并在用藥前綜合評估患者的情況，為其制定科學、安全的用藥方案。有研究表明，臨床藥師與醫(yī)生密切合作能及時發(fā)現(xiàn)臨床用藥中存在的問題，并能對藥品的選擇、劑量的確定、療效的評估等進行綜合性分析，科學調(diào)整用藥方案，進而可大大提高臨床用藥的安全性和有效性[16]。另外，臨床藥師可通過了解患者的病情及身體狀況等評估其是否存在發(fā)生藥物性肝損傷的危險因素，并在參與制定診療方案的過程中提出合理化建議，以減少不必要的聯(lián)合用藥，盡可能地降低患者藥物性肝損傷的發(fā)生率。

3.3 合理應用保肝藥物，做好早期的防治工作

3.3.1 用保肝藥物治療藥物性肝損傷的療效及安全性 多數(shù)藥物主要通過肝臟代謝，具有肝毒性或潛在肝毒性的藥物及其代謝產(chǎn)物在經(jīng)肝臟代謝的過程中會對肝細胞造成損傷，但也有不少保肝、護肝類藥物可通過抗氧化、清除氧自由基等機制拮抗藥物性肝損傷的發(fā)生，對肝臟起到相應的保護作用。王愛華等[17]對抗炎保肝藥物治療藥物性肝損傷的療效及安全性進行meta 分析表明，用雙環(huán)醇治療藥物性肝損傷的療效優(yōu)于其他保肝藥物，患者治療的總有效率高達91.11%，且其無嚴重的不良反應發(fā)生。有學者研究表明，部分保肝藥物雖然能有效地改善藥物性肝損傷患者的肝功能，且短期內(nèi)的安全性較好，但目前有關此類藥物研究的可信度較差，在臨床應用過程中應謹慎借鑒此類證據(jù)[18]。蘇克劍等[19]對抗實驗性肝損傷中藥方用藥規(guī)律進行研究發(fā)現(xiàn)，臨床上常用的抗肝損傷的中藥方劑主要以清熱藥、補虛藥為主，此類中藥方劑中配伍種類較多且彼此間關聯(lián)不明顯，不同患者的療效和用藥的安全性存在較大的差異，故應注重個體化用藥。

3.3.2 保肝藥物在動物實驗中的應用效果 有學者通過進行藥物性肝損傷動物實驗發(fā)現(xiàn)，為布洛芬灌胃制備的小鼠藥物性肝損傷模型使用玉郎傘多糖進行干預可顯著降低其血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（T-BiL）、白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平；對小鼠進行肝臟穿刺病理檢查的結果表明，使用玉郎傘多糖對小鼠藥物性肝損傷模型進行干預可減輕其肝臟組織變性壞死及炎性細胞浸潤的程度[20]。這表明，玉郎傘多糖對小鼠的藥物性肝損傷具有一定的保護作用，可減輕其肝損傷的程度。黃潔春等[21-22]研究發(fā)現(xiàn)，用紅背葉根生物堿對小鼠急性化學性肝損傷模型進行干預可顯著降低其血清轉(zhuǎn)氨酶的水平，減輕其肝損傷的程度；用保肝顆粒對小鼠急性化學性肝損傷模型進行干預可顯著改善其肝細胞的形態(tài)和結構，降低其血液和肝臟組織中TNF-α 和白細胞介素-1（IL-1）的水平，對其肝臟起到保護作用。

3.3.3 保肝藥物治療藥物性肝損傷的臨床應用研究 有研究發(fā)現(xiàn)，用甘草酸二銨治療急性藥物性肝損傷的顯效率和總體有效率均高于門冬氨酸鉀鎂，能顯著縮短患者血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平恢復正常的時間，快速控制其病情，改善其肝功能[23]。洪慧聞等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與用多烯磷脂酰膽堿（口服，556 mg/ 次，3 次/d）治療藥物性肝損傷相比，用甘草酸二銨膠囊（口服，150 mg/ 次，3 次/d）聯(lián)合當飛利肝寧膠囊（口服，4 粒/ 次，3 次/d）治療該病能更有效地減輕患者的臨床癥狀，改善其各項臨床指標，提高其療效。莊敏之等[25]研究發(fā)現(xiàn)，與用多烯磷脂酰膽堿（口服，556 mg/次，3 次/d）治療藥物性肝損傷相比，用護肝解毒方（組方是：柴胡10 g、生白術15 g、茵陳15 g、黃連12 g、廣姜黃15 g、垂盆草30 g、人參葉15 g ；水煎服，250 ml/ 次，2 次/d，持續(xù)治療6 周）治療該病能更有效地提高患者的療效，改善其血清ALT、AST、ALP、T-BiL 等肝功能指標和血清IL-6、TNF-α 等炎性指標的水平，促進其肝功能的恢復。有學者在用西利賓胺片（口服，100 mg/次，3 次/d）等常規(guī)藥物治療藥物性肝損傷的基礎上，加用五味子煎劑進行治療，結果顯示，患者血清ALT、AST、ALP 等肝功能指標的水平明顯改善，其病情明顯緩解[26]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，由于進行動物藥理實驗的結果與人體藥物代謝反應存在一定的差異，因此可導致部分藥物研發(fā)失敗。而應用人誘導多能干細胞建立體外藥物性肝損傷模型可有效地避免因動物種屬差異而導致藥物研發(fā)失敗或療效不一致等問題，在藥物毒性檢測、藥物性肝損傷的防治及新藥研發(fā)等領域可發(fā)揮巨大的作用[27]。

4 展望

防治藥物性肝損傷是關乎臨床用藥安全和患者生命健康的重大醫(yī)學難題。目前，臨床上尚未完全闡明藥物性肝損傷的發(fā)病機制，尤其是由個體易感因素引發(fā)的藥物性肝損傷需引起臨床醫(yī)務工作者的重點關注。目前，大量保肝藥物的研發(fā)為藥物性肝損傷的臨床治療提供了有力保障，但如何做好藥物性肝損傷的預防、藥物肝毒性的體外篩查及進一步探索其發(fā)病機制仍需更多的實驗研究加以佐證。