蔡玉龍，劉 炯，夏國(guó)際，楊前勇，何松清，洪原城，文吉秋

0 引 言

2019冠狀病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)，其病原體為β屬冠狀病毒，是由嚴(yán)重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)引起的傳染病，在國(guó)內(nèi)命名為新型冠狀病毒肺炎[1-2]。2020年3月11日，世界衛(wèi)生組織(WHO)宣布，將新型冠狀病毒肺炎疫情定性為全球大流行。目前認(rèn)為，體內(nèi)炎癥反應(yīng)可能是引起新型冠狀病毒肺炎主要病理學(xué)過(guò)程，炎癥因子風(fēng)暴可使患者癥狀加重甚至死亡的重要因素[3]。由Ruan等[4]開(kāi)展的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒肺炎死亡患者體內(nèi)C反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞介素6(IL-6)較治愈患者顯著升高(P<0.001)，這提示炎癥反應(yīng)增強(qiáng)是導(dǎo)致患者病情加重甚至死亡的重要因素。Mehta等[5]研究指出，抑制患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)有望成為治療新型冠狀病毒肺炎的有效策略。托珠單抗(tocilizumab)是體內(nèi)IL-6受體拮抗劑，可以與細(xì)胞表面的IL-6受體結(jié)合，從而阻止炎癥風(fēng)暴的發(fā)生和進(jìn)一步加重，有效阻止病情進(jìn)展。目前臨床上采用抑制炎癥的手段，主要是血漿置換和激素治療，但激素治療的不良反應(yīng)較多，血漿置換的費(fèi)用及操作較為復(fù)雜。我們采用托珠單抗治療新型冠狀病毒肺炎患者，抑制其體內(nèi)炎癥的反應(yīng)，改善患者預(yù)后。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

例1：男，71歲?；颊哂?020年1月20日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.5 ℃。1月27日到武漢第一醫(yī)院拍胸部CT發(fā)現(xiàn)“雙肺陰影”，查冠狀病毒核酸陰性，3月3日以“新型冠狀病毒肺炎(普通型)”收治火神山醫(yī)院。既往無(wú)特殊病史。3月4日胸部CT：雙肺見(jiàn)多發(fā)斑片狀、絮狀磨玻璃陰影，境界模糊，大部分位于肺野中外帶，局部較致密?；颊呷朐汉驣L-6升高(9.43 mg/L)，考慮體內(nèi)有炎癥因子，3月5日給與托珠單抗注射液(雅美羅)5支靜脈滴注；3月9日患者白細(xì)胞降低至2.4×109/L，給與利可君口服治療20 mg/d，口服，3/d，3月11日患者白細(xì)胞降恢復(fù)至3.6×109/L；患者C反應(yīng)蛋白隨時(shí)間逐漸呈逐漸下降趨勢(shì)。治療期間患者體溫正常，3月5日、7日、15日3次新冠病毒核酸檢測(cè)都為陰性結(jié)果。3月15日復(fù)查CT提示雙肺病變較前改善?；颊叻铣鲈簶?biāo)準(zhǔn)于3月21日出院。

例2：男，81歲。患者于2020年1月23日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38 ℃，1月27日至武漢漢陽(yáng)醫(yī)院查胸部CT提示“雙肺斑片狀感染病灶”，1月28日就診于武漢第五醫(yī)院，2月3日及2月14日行咽拭子新冠病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性，3月3日以“新型冠狀病毒肺炎(普通型)”收治火神山醫(yī)院。既往史：有高血壓病史20余年，血壓控制可；有胃潰瘍病史近20年。3月4日胸部CT：雙肺紋理增多，兩肺散在多發(fā)斑片狀增高影，部分呈磨玻璃改變?；颊呷朐汉驣L-6升高(15.41 mg/L)，考慮體內(nèi)有炎癥因子，3月5日給與托珠單抗注射液(雅美羅)5支靜脈滴注；患者IL-6逐漸升至174.4 mg/L(3月15日)，而后下降至144.1 mg/L(3月19日)。治療期間，患者白細(xì)胞由8.3×109/L(3月4日)逐漸下降至3.3×109/L(3月15日)，而后恢復(fù)至4.0×109/L(3月19日)。C反應(yīng)蛋白隨時(shí)間逐漸呈逐漸下降趨勢(shì)，肝腎功能未見(jiàn)明顯變化。經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理及托珠單抗治療后，患者體溫連續(xù)3 d恢復(fù)正常，咽拭子核酸陰性，CT顯示較前改善不明顯，患者符合出院標(biāo)準(zhǔn)于3月19日出院。

例3：男，62歲。2020年1月25日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，伴胸悶、氣促、咳嗽。在私人診所輸液、抗炎2 d(具體不詳)，癥狀未明顯緩解。1月31日在武漢市第二醫(yī)院發(fā)熱門診就診，予以門診靜脈滴注左氧氟沙星、利巴韋林、氨溴索及口服奧司他韋、蓮花清瘟膠囊等治療，漸加重。2月3日轉(zhuǎn)診至武漢市東西湖區(qū)人民醫(yī)院，給予核酸檢測(cè)陽(yáng)性，確診新型冠狀病毒肺炎，2月19日收治火神山醫(yī)院。既往史：有糖尿病病史7年，口服格列齊特緩釋片。高血壓病史23年，口服硝苯地平緩釋片。床旁X線胸片(2月27日)：雙肺透光度減低，布滿斑片狀陰影，境界不清，以右肺為著?；颊呷朐簳r(shí)診斷為新型冠狀病毒肺炎(危重型)，考慮合并細(xì)菌感染，予以鹽酸莫西沙星片、連花清瘟膠囊、鹽酸阿比多爾片等綜合治療。血氧飽和度低，予無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣(高流量呼吸濕化治療)，血氧飽和度維持在93%～95%，桉檸蒎腸溶軟膠囊祛痰。予以降壓(硝苯地平緩釋片)、降糖(甘精胰島素皮下注射)、調(diào)脂(阿托伐他汀)。2月27日患者病情加重，呼吸急促，在高流量吸氧[吸入氧濃度(FIO2)：65%，流速50 L/min]情況下脈氧在90%左右，脈搏:101次/min,呼吸:41次/min,血壓:129/76 mmHg，轉(zhuǎn)入ICU治療。患者IL-6升高(24.24 mg/L)，考慮體內(nèi)有炎癥因子，3月5日給與托珠單抗注射液(雅美羅)5支靜脈滴注；托珠單抗使用之后，患者白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞未見(jiàn)明顯異常；肝腎功能檢查未見(jiàn)明顯改變；C反應(yīng)蛋白逐漸下降。經(jīng)ICU治療后情況好轉(zhuǎn)，由危重型轉(zhuǎn)為重型，3月13日患者轉(zhuǎn)入普通病房。3月17日和21日復(fù)查肺部CT顯示較前明顯改善。

2 討 論

新型冠狀病毒肺炎主要是由一種單鏈RNA病毒SARS-CoV-2引起的傳染性疾病，SARS-CoV-2屬于β屬冠狀病毒，能導(dǎo)致野生動(dòng)物、畜群和人類感染，目前科學(xué)家還不能明確該病病毒的來(lái)源及中間宿主[6]。該病的傳染性極強(qiáng)，主要通過(guò)呼吸道飛沫和接觸傳播。目前尚無(wú)特異性的藥物應(yīng)用于臨床。

感染新型冠狀病毒肺炎后，炎癥性 T 細(xì)胞和炎癥性單核巨噬細(xì)胞被迅速激活，通過(guò)激活粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和IL-6通路，促進(jìn)免疫細(xì)胞分泌的大量促炎因子導(dǎo)致正反饋循環(huán)，過(guò)度放大突破閾值后失控，最終導(dǎo)致炎癥因子風(fēng)暴。炎癥因子風(fēng)暴損傷肺泡上皮細(xì)胞，引起肺部大量炎性細(xì)胞和組織滲出液，導(dǎo)致氣體交換受阻，進(jìn)而引起急性呼吸窘迫綜合征，患者最終出現(xiàn)呼吸衰竭或多器官功能衰竭，危及生命[7]。托珠單抗是一種生物制劑抗風(fēng)濕藥物，是專門針對(duì)IL-6受體的人源化單克隆抗體，可以阻斷IL-6因子激活通路，幫助減輕發(fā)炎、減少癥狀以及降低關(guān)節(jié)損傷[8-9]。國(guó)內(nèi)關(guān)于托珠單抗治療新型冠狀病毒肺炎報(bào)道較少，我們通過(guò)對(duì)3例應(yīng)用托珠單抗的患者進(jìn)行分析，觀察其對(duì)炎癥反應(yīng)抑制及治療效果，為臨床治療提供思路。

老年患者由于合并基礎(chǔ)疾病較多，感染新型冠狀病毒肺炎后容易發(fā)生病情加重，普通型可以向重型，重型向危重型轉(zhuǎn)換，而提示轉(zhuǎn)換的主要指標(biāo)是體內(nèi)炎癥狀態(tài)指標(biāo)是否會(huì)升高。有研究顯示患者體內(nèi)IL-6升高是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[4]，及時(shí)對(duì)這部分患者進(jìn)行早期干預(yù)是治療新型冠狀病毒肺炎非常重要的手段。因此，在目前無(wú)有效抗病毒藥物治療的情況下，我們對(duì)體內(nèi)IL-6升高的老年患者，考慮體內(nèi)炎癥狀態(tài)較為活躍，采用托珠單抗治療。

3例老年患者治療劑量為400 mg，單次使用。在接受托珠單抗治療過(guò)程中耐受性良好，無(wú)明顯不良反應(yīng)，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)和皮疹，說(shuō)明即使在老年患者中仍然是安全的。例1和例2入院時(shí)均為普通型，病情較輕。例1的白細(xì)胞在治療后迅速下降至2.4×109/L，后給予利可君治療后，緩慢恢復(fù)至正常水平；淋巴細(xì)胞數(shù)量在治療后也稍有下降，之后逐漸升高。例2治療后白細(xì)胞也呈下降的趨勢(shì)，最低水平為3.3×109/L，而后恢復(fù)至正常水平；例2患者AST及ALT在治療前水平較高，說(shuō)明肝功能有一定的損傷，托珠單抗治療后逐漸恢復(fù)；出院時(shí)CT較入院稍有改善。例3為危重型患者，托珠單抗治療前肝腎功能均有損傷，治療后有所恢復(fù)，患者的白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞治療后沒(méi)有出現(xiàn)明顯波動(dòng)。

3例患者在接受托珠單抗治療后均出現(xiàn)C反應(yīng)蛋白水平逐漸下降，IL-6明顯升高，說(shuō)明其能夠很好地與IL-6受體結(jié)合，有效阻斷IL-6與其受體結(jié)合，防止IL-6通路激活所導(dǎo)致的炎癥風(fēng)暴產(chǎn)生。本組例1和例2年齡大，托珠單抗治療后阻止病變向危重型轉(zhuǎn)變，CT稍有好轉(zhuǎn)，氧合功能明顯改善，予以出院。例3經(jīng)托珠單抗治療后病情明顯好轉(zhuǎn)，由危重型轉(zhuǎn)為重型，氧合功能明顯改善。

綜上所述，對(duì)老年新型冠狀病毒肺炎伴有體內(nèi)IL-6升高的患者使用托珠治療，耐受性良好，及時(shí)阻止病情進(jìn)一步進(jìn)展，改善患者預(yù)后，具有一定的療效。需要進(jìn)行多中心大樣本的進(jìn)一步驗(yàn)證，為臨床治療提供指導(dǎo)。