薛俊霞，陳亞運(yùn)，謝 璐，黃俊云，劉志平

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2019級(jí)碩士研究生，江西 贛州 341000；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)2020級(jí)博士研究生，遼寧 沈陽(yáng) 110000；3.贛南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；4.贛南醫(yī)學(xué)院炎癥與免疫中心；5.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西 贛州 341000）

機(jī)體面臨大量病原菌的威脅，當(dāng)病原菌進(jìn)入機(jī)體后，機(jī)體的固有免疫細(xì)胞通過(guò)其模式識(shí)別受體（Pattern recognition receptors，PRRs）識(shí)別病原體的病原相關(guān)分子模式（Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）后，啟動(dòng)免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，清除病原體。PAMPs 主要是指病原微生物表面某些共有的高度保守的分子結(jié)構(gòu)，包括脂多糖、磷壁酸、細(xì)菌DNA、螺旋體脂蛋白、病毒RNA 等。其中病毒RNA或加工過(guò)的自身RNA由RIG-Ⅰ樣受體（RIG-ⅠLike Receptors，RLRs）識(shí)別［1］。RLRs 受體包含RIG-Ⅰ和MDA5 和LGP2 三種類型［2］。其中，黑色素瘤分化相關(guān) 基 因5（Melanoma differentiation related gene 5，MDA5）由IFIH1 基因編碼，廣泛表達(dá)于髓系的固有免疫細(xì)胞［3］。MDA5 與RIG-Ⅰ結(jié)構(gòu)相似：在N 端含有兩個(gè)串聯(lián)的CARD 結(jié)構(gòu)域，中間是一個(gè)DECH 解螺旋酶結(jié)構(gòu)域，加一個(gè)C 末端結(jié)構(gòu)域（CTD）。但兩者的CTD 在結(jié)構(gòu)上差異較大，賦予了二者感知不同病 毒RNA 的 能 力。 與RIG- Ⅰ識(shí) 別 短dsRNA 和5‘ppp-RNA 不同，MDA5 識(shí)別長(zhǎng)dsRNA，或者結(jié)合模擬的poly（I∶C）［雙鏈RNA 的類似物，一條鏈?zhǔn)莗loy（I），另一條鏈?zhǔn)莗oly（C）］。本文主要總結(jié)了MDA5的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其調(diào)節(jié)以及現(xiàn)有的對(duì)MDA5相關(guān)疾病的研究。

1 MDA5的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

MDA5 與RIG-Ⅰ相似，通過(guò)其CTD 結(jié)構(gòu)域和解旋酶結(jié)構(gòu)域與長(zhǎng)鏈dsRNA 結(jié)合，然后MDA5 在長(zhǎng)dsRNA 上形成蛋白包衣的絲狀物，導(dǎo)致MDA5 兩個(gè)CARD 結(jié)構(gòu)域的低聚化。隨后，MDA5兩個(gè)CARD 結(jié)構(gòu)域與下游蛋白MAVS 的類CARD 結(jié)構(gòu)域交互，激活MAVS。然后MAVS 招募TRAFs，導(dǎo)致某些干擾素激酶TBK1 和IKKe 的激活，使IRF3 和IRF7 磷酸化。磷酸化的IRF3和IRF7會(huì)誘導(dǎo)Ⅰ型IFN的產(chǎn)生。另一方面，招募的TRAFs 可以激活I(lǐng)KKα/IKKβ，導(dǎo)致NF-κB 的激活和抗病毒細(xì)胞因子的表達(dá)，介導(dǎo)先天性免疫應(yīng)答。此外，抗原提呈細(xì)胞（Antigen pre?senting cell，APC）上的MDA5 也可以激活殺傷性T細(xì)胞，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答［4］。MDA5 通過(guò)以上多種方式參與免疫應(yīng)答，應(yīng)答過(guò)強(qiáng)或過(guò)弱都可能導(dǎo)致疾病產(chǎn)生。

2 MDA5的活性調(diào)節(jié)

2.1 共價(jià)修飾

2.1.1 磷酸化修飾二羥基丙酮激酶DAK 可特異性結(jié)合MDA5 的CARD 結(jié)構(gòu)域，抑制MDA5 介導(dǎo)的Ⅰ型干擾素產(chǎn)生和抗病毒活性［5］。RIOK3 能磷酸化MDA5的Ser828抑制MDA5多聚體的發(fā)生和激活［6］。E3 泛素連接酶PIAS2β 介導(dǎo)MDA5 CTD 結(jié)構(gòu)域的磷酸化，促進(jìn)MDA5的信號(hào)激活［7］。

2.1.2 泛素化修飾TRIM65蛋白促進(jìn)MDA5賴氨酸743 位點(diǎn)的K63 連接泛素化，促進(jìn)MDA5 的寡聚化和激活［8］。此外，鋅指蛋白ZCCHC3 一方面可以作為病毒RNA 和RLRs 結(jié)合的輔受體，促進(jìn)RIG-Ⅰ和MDA5 對(duì)病毒RNA 的結(jié)合，也可以促進(jìn)TRIM25對(duì)RIG-Ⅰ和MDA5 CARD 結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的K63 連接的多聚泛素化，從而激活RIG-Ⅰ和MDA5 通路［9］。TRIM40可以通過(guò)其CC結(jié)構(gòu)域與MDA5和RIG-Ⅰ的CARD 結(jié)構(gòu)域結(jié)合，介導(dǎo)MDA5、RIG-Ⅰ的K27 位和K48 位去泛素化，抑制RLR 信號(hào)通路及IFN-β 產(chǎn)生［10］。

類泛素化修飾是將一個(gè)小的泛素相關(guān)修飾劑（Small ubiquitin-related modifier，SUMO）共價(jià)連接到蛋白質(zhì)上。與泛素化不同的是，類泛素化不會(huì)對(duì)靶蛋白進(jìn)行降解，而是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能，它們參與了RIG-Ⅰ和MDA5 抗病毒信號(hào)的激活、維持和終止全過(guò)程。在未感染或病毒感染早期，由TRIM38介導(dǎo)的RIG-Ⅰ和MDA5 的類泛素化抑制了它們K48-多聚素依賴的降解，穩(wěn)定了傳感器蛋白，使通路持續(xù)激活。在感染的后期，由Sentrin/SUMO-specific protease 2（SENP2）對(duì)RLRs 進(jìn)行去類泛素化，觸發(fā)其蛋白酶體降解，促進(jìn)炎癥終止［11］。

2.2 MDA5 的反饋調(diào)節(jié)MDA5 存在反饋調(diào)節(jié)，MDA5 作為干擾素刺激基因（Interferon-stimulated genes，ISGs），自分泌或旁分泌的IFN-α/β 能通過(guò)Jak-Stat信號(hào)通路上調(diào)自身的表達(dá)。也有研究發(fā)現(xiàn)，MDA5的表達(dá)受IRF-3的嚴(yán)格調(diào)控，用仙臺(tái)病毒刺激IRF3 基因敲除的樹(shù)突狀細(xì)胞發(fā)現(xiàn)正常會(huì)上調(diào)的MDA5因IRF3基因的敲除不再上調(diào)［12］。

2.3 受體間的相關(guān)激活LGP2 作為RLRs 家族的成員蛋白，含有具有ATP水解活性的中央DeCH-box解旋酶結(jié)構(gòu)域和羧基末端結(jié)構(gòu)域，參與RNA 結(jié)合和構(gòu)象重排，但LGP2 缺乏氨基末端串聯(lián)Caspase 激活和募集域，因此缺乏獨(dú)立的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性。LGP2能正向和反向調(diào)控RIG-Ⅰ和MDA5 的活性。LGP2 通過(guò)協(xié)同結(jié)合促進(jìn)雙鏈RNA（dsRNA）上MDA5寡聚成核，激活MDA5 通路［11］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，缺乏LGP2的小鼠對(duì)某些以MDA5 識(shí)別并清除的RNA 病毒［如腦心肌炎病毒（EMCV）］不能觸發(fā)有效的免疫應(yīng)答［13］。

因此，MDA5 信號(hào)激活需要磷酸化、泛素化、類泛素化等多種共價(jià)修飾以及下游分子的反饋調(diào)節(jié)、受體間的相互激活等多種調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)過(guò)強(qiáng)、過(guò)弱或異常調(diào)節(jié)都有可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生。因此弄清楚MDA5信號(hào)通路正常和異常情況下的信號(hào)修飾和調(diào)節(jié)，對(duì)各種疾病的診斷和治療具有重要意義。

3 MDA5與臨床相關(guān)疾病

3.1 MDA5與感染

3.1.1 MDA5 在病毒感染中的作用MDA5 主要識(shí)別長(zhǎng)鏈dsRNA，即呼腸病毒科病毒。MDA5 還可識(shí)別某些ssRNA，如微小核糖核酸病毒科病毒（腦心肌炎病毒、鼻病毒、B 型科薩奇病毒）、黃病毒科病毒（丙型肝炎病毒、西尼羅河病毒、寨卡病毒）、部分dsDNA 病毒（痘病毒、單純皰疹病毒、乙型肝炎病毒）。識(shí)別病毒后引起上文提到的信號(hào)通路激活。下面從病毒引起的大的疾病類型方面概述MDA5在感染中的作用。

3.1.1.1 呼腸病毒科病毒當(dāng)呼吸道肺上皮細(xì)胞感染病毒后，MDA5 能特異性結(jié)合呼吸道感染病毒中的副黏病毒V 蛋白，RIG-Ⅰ對(duì)IRF-3 的初始激活后，防止IRF-3 的早期降解，從而維持IRF-3 依賴的抗病毒基因的表達(dá)［14］。

MDA5 應(yīng)答的另一大類病毒是腸病毒。它們主要在腸道內(nèi)繁殖，再?gòu)募S便中排出，但很少引起胃腸道的癥狀。這大家族的病毒可引起多種多樣的疾病，如脊髓灰質(zhì)炎病毒可引起脊髓灰質(zhì)炎（俗稱小兒麻痹）；腸道病毒71型可引起“手足口病”；柯薩奇病毒可引起心肌炎、流行性肌痛、皰疹性咽峽炎、手足口病和腦膜炎。使用Mda5?/?敲除小鼠實(shí)驗(yàn)和其他多種方法發(fā)現(xiàn)，MDA5信號(hào)對(duì)小核糖核酸病毒（如腦心肌炎病毒、鼠腦脊髓炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒和柯薩奇B 病毒）誘導(dǎo)Ⅰ型IFN 產(chǎn)生至關(guān)重要［15-19］。此外在多種細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)MDA5能有效抑制戊型肝炎病毒、人類諾如病毒和輪狀病毒腸病毒復(fù)制。一方面MDA5 過(guò)表達(dá)可通過(guò)類似IFN 的反應(yīng)誘導(dǎo)重要的抗病毒ISG 的轉(zhuǎn)錄，而不觸發(fā)功能性IFN 的產(chǎn)生；另一方面MDA5 通過(guò)激活STAT1 進(jìn)而啟動(dòng)JAK-STAT 級(jí)聯(lián)通路，觸發(fā)抗病毒IFN 反應(yīng)。即證明MDA5 通過(guò)引起非典型的IFN 樣應(yīng)答（部分依賴于JAK-STAT 級(jí)聯(lián)反應(yīng)）有效抑制這幾種病毒的復(fù)制。此外也有研究指出諾如病毒（MNoV）感染的小鼠能在血紅素氧化的IRP2 泛素連接酶1（HOIL1，線性泛素鏈組裝復(fù)合物的組成成分之一）參與下，通過(guò)MDA5 信號(hào)途徑，誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞Ⅰ型和Ⅲ型IFNs的產(chǎn)生，抵抗病毒感染［20］。

3.1.1.2 肝炎病毒此外，MDA5在抵抗多種肝炎病毒感染中也有重要作用，將HBV復(fù)制質(zhì)粒與RIG-Ⅰ或MDA5表達(dá)質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染Huh7細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)MDA在相似的蛋白水平時(shí)，更能顯著地抑制HBV 的復(fù)制。對(duì)Mda5?/?小鼠進(jìn)行感染，結(jié)果顯示，Mda5?/?小鼠表現(xiàn)出比WT小鼠更強(qiáng)的乙型肝炎病毒復(fù)制，即MDA5能識(shí)別乙型肝炎病毒并激活先天免疫信號(hào)以抑制病毒復(fù)制［21］；而通過(guò)對(duì)慢性乙型肝炎患者M(jìn)DA5 和RIG- Ⅰ的mRNA表達(dá)量分析，發(fā)現(xiàn)MDA5基因表達(dá)下調(diào)可能是導(dǎo)致慢性乙型肝炎患者HBV持續(xù)存在的原因之一［22］；此外，MDA5也參與對(duì)丙型肝炎病毒ssRNA和丁型肝炎病毒dsRNA的識(shí)別過(guò)程，并負(fù)責(zé)介導(dǎo)大量IFN-β和IFN-λ的產(chǎn)生［23-24］。

3.1.1.3 冠狀病毒MDA5 提供誘導(dǎo)Ⅰ型IFN 產(chǎn)生參與機(jī)體對(duì)冠狀病毒感染的應(yīng)答過(guò)程。MDA5在本世紀(jì)發(fā)生的兩種嚴(yán)重冠狀病毒感染疾病——MERS 和SARS 中都發(fā)揮了關(guān)鍵作用［25］。最新研究表明，MDA5 也參與對(duì)新型冠狀病毒（COVID-19）的應(yīng)答過(guò)程，通過(guò)對(duì)COVID-19 的重要中間宿主穿山甲的RNA 感受器基因進(jìn)行基因組學(xué)比較，發(fā)現(xiàn)除MDA5 識(shí) 別Z-DNA 和Z-RNA 的Z-DNA 結(jié) 合 蛋 白（ZBP1）外，其他RNA感受器高度保守。從而提出假設(shè)，MDA5 和ZBP1 的缺失導(dǎo)致穿山甲對(duì)COVID-19感染由抵抗轉(zhuǎn)變?yōu)槟褪埽?6］。進(jìn)一步對(duì)臨床患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)COVID-19 與抗MDA5 綜合征的全身體征、病理生理機(jī)制、致死原因相似。當(dāng)對(duì)COVID-19患者應(yīng)用抗MDA5綜合征藥物時(shí)可更快地改善病癥并顯著提高生存率，即COVID-19 患者臨床表現(xiàn)和用藥選擇與患有抗MDA5 綜合征患者具有相似性［27-28］。

MDA5 作為先天性模式識(shí)別受體，在識(shí)別和應(yīng)答dsRNA 病毒、某些ssRNA 病毒和部分dsDNA 病毒中發(fā)揮重要作用，參與抵抗呼腸病毒科病毒、肝炎病毒、冠狀病毒等多種病毒感染過(guò)程。綜上所述，MDA5是應(yīng)對(duì)多種病毒感染重要的先天性模式識(shí)別受體。

3.1.2 MDA5 在真菌感染中的作用侵入性真菌感染每年造成150 萬(wàn)人死亡，超過(guò)90% 報(bào)告真菌感染相關(guān)死亡是由隱球菌、念珠菌、曲霉菌、肺孢子菌這四種真菌引起［29］。

3.1.2.1 MDA5 在曲霉菌感染中的作用侵襲性肺曲霉?。↖nvasive pulmonary aspergillosis，IPA）是一種危及生命的疾病，研究證明，依賴MDA5/MAVS的Ⅲ型干擾素和部分Ⅰ型干擾素應(yīng)答對(duì)于誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞殺死煙曲霉菌孢子至關(guān)重要［30］。

3.1.2.2 MDA5 在念珠菌感染中的作用念珠菌是院內(nèi)（醫(yī)院獲得性）血流感染的第四大常見(jiàn)原因［31］。當(dāng)用白色念珠菌菌絲刺激體外培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞時(shí)，巨噬細(xì)胞MDA5 的表達(dá)量增加。對(duì)應(yīng)的臨床分析發(fā)現(xiàn)，慢性黏膜皮膚念珠菌病（Chronic mucocutaneous candidiasis，CMC）患者表達(dá)的MDA5水平低于健康對(duì)照組，其次，IFIHI 基因的錯(cuò)義突變與系統(tǒng)性念珠菌感染的易感性之間有很強(qiáng)的聯(lián)系。當(dāng)用白色念珠菌酵母或菌絲刺激Mda5?/?小鼠的脾細(xì)胞發(fā)現(xiàn)IFN-β、IL-6、IL-10 表達(dá)低于野生型（WT），而具有假絲酵母菌風(fēng)險(xiǎn)等位基因的人外周血單核細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生更多的促炎細(xì)胞因子（IFN-γ和IL-17）和更少的抗炎因子IL-10，提示MDA5 可能在白色念珠菌感染期間至少部分負(fù)責(zé)Ⅰ型IFN 的誘導(dǎo)，引起免疫紊亂。但具體機(jī)制未知［32］。

綜上所述，MDA5 作為病毒RNA 識(shí)別受體，也能對(duì)曲霉病、念珠菌等真菌產(chǎn)生應(yīng)答，MDA5能誘導(dǎo)Ⅲ型干擾素和部分Ⅰ型干擾素的表達(dá)，激活中性粒細(xì)胞抵抗曲霉菌感染。MDA5也參與白色念珠菌感染的免疫應(yīng)答，但發(fā)揮的作用和作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3.2 MDA5 在自身免疫性疾病中的作用 有文獻(xiàn)指出，MDA5 的功能獲得性突變會(huì)使Ⅰ型IFN 表達(dá)升高，導(dǎo)致自身免疫?。?3］。而通過(guò)運(yùn)用MDA5 過(guò)表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)自發(fā)的MDA5 激活導(dǎo)致的MDA5 過(guò)表達(dá)僅引起慢性Ⅰ型IFN 呈表達(dá)狀態(tài)，并不足以引發(fā)自身免疫性或病理性炎癥。只有結(jié)合像FcgR2B 缺陷的狼瘡性綜合征等易感背景時(shí)，MDA5過(guò)表達(dá)才能加速自身抗體的產(chǎn)生［34］。

3.2.1 Aicardi-Gtières 綜合征 逆轉(zhuǎn)錄元件Alu作為逆轉(zhuǎn)座子，能在DNA 某特定插入位點(diǎn)產(chǎn)生短的正向重復(fù)序列。Aicardi-Gtières 綜合征中MDA5 的結(jié)構(gòu)性激活是由于對(duì)Alu 逆轉(zhuǎn)錄元件形成的細(xì)胞dsRNA 失去耐受性所致［35］。也有研究指出，Aicardi-Gtières 綜合征相關(guān)的MDA5 基因突變是因?yàn)镸DA5解旋酶結(jié)構(gòu)域中單個(gè)氨基酸的替換，使突變的MDA5 以一種獨(dú)立于RNA 的方式構(gòu)成信號(hào)，在缺乏外源刺激的情況下也能激活I(lǐng)FN-β 啟動(dòng)子［36］。也有研究指出，MDA5 有些突變?cè)鰪?qiáng)了它與RNA 之間的相互作用，針對(duì)細(xì)胞自身RNA 觸發(fā)信號(hào)，增強(qiáng)Ⅰ型IFN的響應(yīng)［37］。

3.2.2 皮肌炎有研究表明，抗MDA5抗體與一種導(dǎo)致皮膚和肌肉炎癥的罕見(jiàn)疾病—— 皮肌炎（Dermatomyositis，DM）密切相關(guān)，在亞洲人群中20%~50% 的DM 患者有抗MDA5 抗體。有研究顯示，抗MDA5 抗體對(duì)DM 診斷的敏感性為18%，特異性達(dá)100%，表明抗MDA5 抗體對(duì)DM 有一定診斷價(jià)值［38］。表現(xiàn)為抗MDA5陽(yáng)性的DM患者血漿中IFN?α的蛋白水平遠(yuǎn)高于其他DM 亞型患者，其皮膚活檢以STAT1、ISG15 和MxA 蛋白的強(qiáng)表達(dá)（存在）為特征［39］。

3.2.3 1 型糖尿病 有研究表明，MDA5 與1 型糖尿病也有很強(qiáng)的相關(guān)性。 1 型糖尿?。═ype 1 diabetes，T1D）是一種與炎癥強(qiáng)烈相關(guān)的慢性自身免疫性疾病。β 細(xì)胞和免疫細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子和趨化因子以及死亡的β 細(xì)胞傳遞的免疫信號(hào)可以誘導(dǎo)并增強(qiáng)胰島炎癥，而胰島炎癥可進(jìn)一步發(fā)展為臨床糖尿病。MDA5可通過(guò)識(shí)別人工合成的雙鏈多聚肌胞酸［polyinosinic-polycitidiic acid，poly（I∶C）］誘導(dǎo)細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，而沉默MDA5 可減少PIC 誘導(dǎo)的細(xì)胞因子和趨化因子的量，從而抑制胰島炎癥［40］。功能受抑制的MDA5 基因突變，可使T1D 的風(fēng)險(xiǎn)降低近50%［41］。5 個(gè)與編碼MDA5 相關(guān)的獨(dú)立的單核苷酸多態(tài)序列可看作1型糖尿病相關(guān)基因［42］，且MDA5 能作為MDA5 相關(guān)1 型糖尿病臨床預(yù)后指標(biāo)［43］。

3.2.4 白癜風(fēng)MDA5 通過(guò)誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞在病毒入侵時(shí)分泌趨化因子而加重白癜風(fēng)。白癜風(fēng)是一種皮膚自反應(yīng)性CD8+T 細(xì)胞浸潤(rùn)而殺死黑色素細(xì)胞為特征的毀容疾病。大量研究表明，病毒入侵參與了白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制，IFIH1 已被鑒定為白癜風(fēng)易感基因。病毒入侵顯著激活了MDA5，增強(qiáng)了角化細(xì)胞衍生的CXCL10 和CXCL16，這兩個(gè)趨化因子在CD8+T 細(xì)胞浸潤(rùn)白癜風(fēng)皮膚中起重要作用。MDA5可作為病毒侵襲導(dǎo)致的白癜風(fēng)的潛在治療靶點(diǎn)［44］。

綜上所述，MDA5 的基因突變和功能異常會(huì)導(dǎo)致多種自身免疫性疾病的發(fā)生，MDA5 的基因測(cè)序和相關(guān)抗體檢測(cè)在相應(yīng)疾病的診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)中具有重要價(jià)值。進(jìn)一步研究各種抗MDA5陽(yáng)性的自身免疫病的發(fā)病機(jī)制，有利于針對(duì)各種自身免疫病的特性開(kāi)發(fā)有效藥和特效藥。

3.3 MDA5在癌癥中的應(yīng)用

3.3.1 MDA5 參與的癌癥MDA5 在癌細(xì)胞中識(shí)別病毒RNA 模擬物并激活線粒體凋亡途徑［45］。MDA5 異位表達(dá)導(dǎo)致多種細(xì)胞包括癌細(xì)胞生長(zhǎng)停滯［46］，在黑色素瘤細(xì)胞系中，MDA5/MAVS/Caspase-9和Apaf-1 信號(hào)通路激活，產(chǎn)生并介導(dǎo)獨(dú)立于Ⅰ型IFNs 和p53 促凋亡信號(hào)通路的促凋亡蛋白Noxa，而非惡性細(xì)胞可通過(guò)上調(diào)Bcl-xL，免于MDA5 誘導(dǎo)的凋亡。因此，細(xì)胞質(zhì)的MDA5/MAVS 通路的激活會(huì)在Bcl2 家族蛋白調(diào)節(jié)下引起黑色素瘤細(xì)胞特異性凋亡［47］。胰腺癌細(xì)胞凋亡也有MDA5/MAVS 途徑的參與，poly（I∶C）激活MDA5，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子IRF3 磷酸化，IFN-β 產(chǎn)生，MHC-Ⅰ表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)凋亡。MDA5信號(hào)也通過(guò)線粒體釋放凋亡酶激活因子激活Caspase誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并使腫瘤細(xì)胞對(duì)外源性Fas 介導(dǎo)的凋亡更加敏感。用MDA5 配體全身治療原位胰腺癌小鼠時(shí)，可更多地激活腫瘤抗原特異性CD8+T 細(xì)胞，并在腫瘤微環(huán)境中形成免疫原性細(xì)胞因子。 在兩種不同的胰腺癌小鼠模型也證實(shí)，MDA5通過(guò)CD8+T細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并顯著延長(zhǎng)生存期［48］。利用含活性突變Ras的人胰腺癌和結(jié)直腸癌細(xì)胞證明Ras/Raf/MEK/ERK 通路的激活可抑制MDA5介導(dǎo)的人胰腺癌和結(jié)腸直腸癌細(xì)胞促凋亡的活性，而當(dāng)應(yīng)用Ras/Raf/MEK/ERK 通路分子抑制劑，MDA5 的促凋亡活性升高［46］。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，MDA5 可與TLR3 協(xié)同作用抑制腫瘤的發(fā)展，其中，MDA5 的過(guò)表達(dá)會(huì)減弱癌細(xì)胞的增殖［49］。此外，MDA5 也參與肝癌細(xì)胞凋亡，MDA5 可上調(diào)激活Caspase3/7 途徑誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，poly（I∶C）脂質(zhì)體通過(guò)激活MDA5抑制小鼠肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)［50］。

3.3.2 MDA5 在臨床抗腫瘤治療中的應(yīng)用臨床的抗腫瘤DNA 去甲基化劑5-AZA-CdR 能模擬逆轉(zhuǎn)錄病毒侵入腫瘤起始細(xì)胞誘導(dǎo)dsRNA 的形成過(guò)程，激活MDA5/MAVS/IRF7 級(jí)聯(lián)信號(hào)，從而刺激Ⅲ型干擾素而不是Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生，有效誘導(dǎo)抗增殖反應(yīng)。短期低劑量5-AZA-CdR 可顯著降低小鼠腸道腫瘤起始細(xì)胞的發(fā)生頻率［51］。使用人工合成的RNA 如poly（I∶C）激活MDA5 或使用腺病毒載體過(guò)表達(dá)MDA5 都可激活MDA5 下游信號(hào)通路促進(jìn)抗腫瘤免疫，誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡［52-53］。以上結(jié)果提示，IFIH1 基因型和MDA5 表達(dá)水平可能在預(yù)測(cè)患者對(duì)靶向表觀遺傳調(diào)控藥物的反應(yīng)具有指導(dǎo)意義。綜上所述，MDA5在黑色素瘤、胰腺癌、結(jié)直腸癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和肝癌等癌癥中抗癌細(xì)胞免疫和誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的特性正在被用來(lái)開(kāi)發(fā)成各種癌癥的潛在治療手段，如肽疫苗在使用poly（I）CLC 佐劑進(jìn)行兩次連續(xù)免疫后會(huì)通過(guò)刺激TLR3和MDA5表達(dá)，產(chǎn)生大量?jī)?nèi)源性腫瘤反應(yīng)性殺傷性T細(xì)胞（CTL）［4］。

4 結(jié)論與展望

MDA5 信號(hào)通路激活可觸發(fā)先天性免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗感染作用。當(dāng)機(jī)體產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞時(shí)，MDA5可觸發(fā)抗腫瘤免疫，抑制癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，當(dāng)MDA5 調(diào)控異常，產(chǎn)生大量Ⅰ型干擾素時(shí)，會(huì)導(dǎo)致多種自身免疫病的發(fā)生。所以，了解機(jī)體生理病理狀態(tài)下MDA5 信號(hào)通路的激活和調(diào)控機(jī)制，對(duì)疾病的致病機(jī)制、治療方法的研究有重要意義。