敖 平，衛(wèi)中慶

（1.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，安徽 蕪湖 241001；2.南京醫(yī)科大學(xué)2017級博士研究生；3.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科，江蘇 南京 210011）

近年來，人口老齡化逐漸成為我國社會的一個嚴峻問題。老年人膀胱功能障礙及下尿路癥狀（Lower urinary tract symptoms，LUTS）的發(fā)病率日益增高，嚴重影響了該類人群的生活質(zhì)量。此類疾病病因復(fù)雜，其中盆腔血管衰老相關(guān)性改變導(dǎo)致的膀胱缺血可能是其中一個重要因素，但其機制目前尚不明確。本文就衰老對膀胱血供的影響、膀胱缺血與老年性膀胱功能障礙的關(guān)系及可能的藥物治療作一綜述。

1 膀胱缺血與老年性膀胱功能障礙的關(guān)系

1.1 充盈期和排尿期膀胱血供的變化膀胱的血供主要來自髂內(nèi)動脈和膀胱上、下動脈及精囊輸精管動脈，膀胱底部和尿道的血供由膀胱下動脈分支供應(yīng)。由于尿路上皮的屏障功能和逼尿肌的收縮功能有賴于血液中氧氣和養(yǎng)分供應(yīng)充足，膀胱壁的血管必須能適應(yīng)充盈與排尿周期中所產(chǎn)生的空間變化，因此膀胱壁血管的分布應(yīng)能維持充盈期的血液流動。在動物實驗中，膀胱的上皮下微血管形態(tài)和功能特點已被廣泛研究［1-3］。而膀胱壁血流分布主要受下列因素的影響：肌肉收縮、尿量容積擠壓和膀胱充盈后的組織伸展。一些研究通過不同的方法測量充盈期的膀胱血流量，但結(jié)果卻不盡相同。對膀胱后壁血流的研究發(fā)現(xiàn)，與膀胱空虛狀態(tài)相比，膀胱充盈時其血流量增加了2倍，直到達膀胱最大容量的75%時，血流量才開始下降。ANELE等［4］在離體功能性豬膀胱模型中發(fā)現(xiàn)，膀胱充盈時血流量降低、相對缺血，但在膀胱中可能存在自動調(diào)節(jié)機制來維持膀胱的組織氧合作用。研究膀胱灌注流速對灌注期灌注壓和組織氧合的影響，結(jié)果表明膀胱中可能存在內(nèi)在自動調(diào)節(jié)機制，使其在正常功能期間經(jīng)歷相對缺血的循環(huán)發(fā)作。還有研究表明，膀胱壁似乎具有發(fā)達的調(diào)節(jié)機制，膀胱充盈后膀胱壁表面積大幅增加，只要膀胱內(nèi)壓不超過閾值，膀胱血流灌注就可以維持在正常水平，這種血流供應(yīng)能力是由于膀胱空虛時血管的盤繞性質(zhì)所致［3］。

1.2 老年性血管變化衰老與血管功能損傷密切相關(guān)，這種損傷變化可能發(fā)生在血管的分子、細胞和功能層面，病理生理學(xué)上血管衰老的主要特征是內(nèi)皮細胞功能障礙。血管衰老從青年時開始通過緩慢、漸進的重塑過程，至中年時出現(xiàn)內(nèi)皮功能下降的跡象。衰老的血管表現(xiàn)出典型的形態(tài)和分子改變，導(dǎo)致血管硬化增加、順應(yīng)性和通透性降低、血管穩(wěn)態(tài)喪失，而形態(tài)學(xué)變化包括內(nèi)膜介導(dǎo)的血管增厚及增生和肥大，并伴有細胞外基質(zhì)的重組。上述衰老相關(guān)性血管內(nèi)皮功能障礙的機制包括：①通過減少一氧化氮（NO）的合成或增加NO的清除來減少NO 的生物利用度；②氧化應(yīng)激導(dǎo)致過氧硝酸鹽形成；③血管收縮和舒張因子產(chǎn)生失衡；④低度促炎性環(huán)境；⑤血管生成受損；⑥內(nèi)皮細胞衰老［5］。另一方面，這些變化將導(dǎo)致細胞復(fù)制潛力和表型的變化、對血管收縮和舒張介質(zhì)反應(yīng)的變化以及細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)功能的變化。由動脈粥樣硬化引起的缺血是老年人各器官功能障礙的常見病因，包括膀胱功能障礙。動脈粥樣硬化中的血管內(nèi)膜增厚涉及巨噬細胞和脂質(zhì)泡沫細胞的侵入和去分化、血管平滑肌細胞的補充和新生內(nèi)膜的形成。這個過程會導(dǎo)致嚴重的血管管腔縮小，不穩(wěn)定斑塊形成進而促進血栓形成和動脈閉塞性疾病的發(fā)生。

1.3 老年人膀胱功能變化

1.3.1 膀胱血流量的變化SAITO 等［6］研究比較了幼年和老年大鼠在體和離體的膀胱逼尿肌功能。他們發(fā)現(xiàn)，在幼年和老年大鼠中，通過激光多普勒測量到的膀胱血流量隨著膀胱體積的增加而減少，且老年大鼠膀胱血流量比幼年大鼠少。在麻醉狀態(tài)下進行的膀胱內(nèi)壓測量圖顯示，與幼年大鼠相比，老年大鼠的排尿膀胱壓更小、膀胱容量更大。在離體膀胱中，膀胱內(nèi)壓對氯貝膽堿和低頻區(qū)域刺激的反應(yīng)受到衰老的影響。體積—壓力研究表明，老年大鼠的離體膀胱順應(yīng)性更好，并且在更大容量下能觀察到對于閾刺激的峰值響應(yīng)。這些結(jié)果表明，老年大鼠膀胱具有更大的膀胱容量、膀胱順應(yīng)性良好，但收縮性較差。年齡的增長變化與膀胱血流量減少有關(guān)，衰老膀胱組織中逼尿肌膠原纖維增多、收縮力下降、血流量也減少［7-8］。有研究發(fā)現(xiàn)，使用經(jīng)直腸彩色多普勒超聲檢查，與無癥狀年輕對照組患者相比，LUTS癥狀老年患者的膀胱血流量明顯減少［9］。

1.3.2 膀胱受體的變化動物實驗已證實，膀胱毒蕈堿受體的功能變化與衰老有關(guān)，是否可外推預(yù)測人體內(nèi)的情況并不明確。但有研究顯示，人類男性膀胱逼尿肌毒蕈堿受體的總數(shù)隨著年齡增加而減少［10］。在接受根治性膀胱切除術(shù)患者的逼尿肌中，毒蕈堿受體的表達沒有年齡相關(guān)性變化，也沒有收縮性。同樣的，沒有證據(jù)表明逼尿肌的收縮性或興奮性隨年齡增加而下降，也沒有任何性別差異或病理表現(xiàn)。如果人膀胱毒蕈堿受體的功能存在任何一致的年齡相關(guān)性變化，那么它們似乎與抗毒蕈堿藥物反應(yīng)的變化無關(guān)，目前尚無證據(jù)顯示這種治療能降低老年患者的治療益處［11］。

1.3.3 臨床癥狀和尿動力學(xué)的變化老年人在衰老過程中出現(xiàn)了膀胱功能和臨床癥狀的顯著變化，大多數(shù)LUTS 癥狀與年齡有關(guān)。然而，導(dǎo)致LUTS 癥狀各種功能障礙的病理生理過程有時難以確定，因為它往往很難將正常衰老的因素與疾病導(dǎo)致的因素區(qū)分開。尿流率的研究表明最大尿流率（Qmax）隨著年齡增長而下降，但這在有癥狀的非梗阻性排尿功能障礙的老年男性患者中未得到證實。逼尿肌活動低下可能有很多潛在病因，它可導(dǎo)致膀胱排空困難，其癥狀有時類似于逼尿肌過度活動，最常被討論的是逼尿肌收縮力減弱和感覺減退［12］。隨著年齡的增長，收縮功能受損的逼尿肌過度活動也會出現(xiàn)。對無明顯神經(jīng)系統(tǒng)疾病的老年患者來說，可通過尿動力學(xué)檢查來了解其下尿路功能，往往提示殘余尿量增多、逼尿肌收縮力減弱、膀胱感覺減退。在對LUTS 癥狀或尿失禁患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增加，患者的殘余尿量、排尿時間逐漸增加，尿流率、排尿量、逼尿肌壓力及膀胱容量逐漸下降［13-15］。尿動力檢查也顯示女性較易出現(xiàn)逼尿肌過度活動，在無膀胱出口梗阻的女性中，隨著年齡的增長而出現(xiàn)膀胱功能衰退、逼尿肌收縮力逐漸降低?？傮w而言，人類膀胱感覺和排空膀胱的能力隨著年齡的增長而降低，這可能是神經(jīng)元丟失和膀胱與尿道重塑的結(jié)果。

1.4 膀胱缺血的后果如前所述，膀胱缺血是導(dǎo)致LUTS 癥狀的重要因素，特別是在老年人群中。膀胱缺血后組織缺氧，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）的表達是缺氧的功能標志物。已有研究發(fā)現(xiàn)，許多血管常見病的病理性血管壁重塑與HIF途徑的活性改變有關(guān)，通過上調(diào)HIF-1α 蛋白，分離的正常人逼尿肌細胞對缺氧有反應(yīng)［16］。缺氧不會誘導(dǎo)細胞死亡，但會明顯降低增殖速度。有學(xué)者［17］研究了膀胱出口梗阻和非梗阻大鼠的逼尿肌缺血組織分布，并將結(jié)果與臨床變量相關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)對照組只有少數(shù)細胞（主要是細胞質(zhì)）顯示出對HIF-1α 的弱免疫反應(yīng)，而實驗組膀胱組織顯示出對HIF-1α的強免疫反應(yīng)，尤其是在嚴重梗阻的膀胱功能障礙中，免疫反應(yīng)細胞的數(shù)量很高。EKMAN 等［18］發(fā)現(xiàn)，膀胱出口梗阻中HIF的激活機制除了HIF-1α蛋白的積累外，還包括由此導(dǎo)致的收縮能量支持向無氧糖酵解的轉(zhuǎn)換。這種代謝適應(yīng)包括葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白和糖酵解酶的表達增加以及線粒體重塑，并且當線粒體呼吸受限時，這些變化共同維持膀胱的收縮性。

動物實驗表明，盆腔動脈供血不足可導(dǎo)致顯著的膀胱缺血，這將導(dǎo)致氧化應(yīng)激敏感基因上調(diào)、毒蕈堿受體活性增加、超微結(jié)構(gòu)損傷和神經(jīng)變性相關(guān)的氧化應(yīng)激［19］。中度缺血導(dǎo)致膀胱過度活躍，而嚴重缺血導(dǎo)致膀胱活動低下。在大鼠模型實驗研究中，通過髂動脈損傷及高膽固醇飲食誘導(dǎo)慢性膀胱缺血8 周后，可發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜增生、管腔閉塞和膀胱缺血。尿動力學(xué)檢查提示實驗組排尿間隔明顯減少、膀胱容量和排尿量明顯低于對照組［20］。體外實驗發(fā)現(xiàn)膀胱肌條對氯化鉀、電場刺激和卡巴膽堿的收縮反應(yīng)明顯低于對照組。也有研究發(fā)現(xiàn)，正常排尿周期中膀胱血流量的減少在某些情況下導(dǎo)致膀胱損傷，例如在膀胱出口梗阻中，可能會出現(xiàn)長時間反復(fù)發(fā)作的逼尿肌缺血，這可能導(dǎo)致膀胱缺血再灌注損傷［21］。盡管膀胱壁有相當大的伸展空間、僅在排尿期出現(xiàn)血供短暫下降，但在膀胱梗阻時，充盈期血流量可能會持續(xù)減少，且因膀胱出口梗阻常與逼尿肌過度活動有關(guān)，因此可能反復(fù)發(fā)生缺血和再灌注損傷。衰老和動脈粥樣硬化可能也是如此。由于尿路上皮及其周圍血管位于膀胱壁血液循環(huán)的外周，它們可能比逼尿肌更容易受到缺血的影響。因此，HASHITANI 等［22］提出，尿路上皮周圍微血管很可能具有維持血流的內(nèi)在特性。神經(jīng)對缺血和缺氧高度敏感，繼發(fā)于膀胱出口梗阻的慢性膀胱缺血可導(dǎo)致部分去神經(jīng)支配，這也在梗阻的男性膀胱中得到證實：運動和感覺神經(jīng)支配減少［23］，由此可能導(dǎo)致了梗阻誘發(fā)的男性LUTS癥狀。

2 老年性膀胱功能障礙的藥物治療

2.1 治療靶點眾所周知，LUTS癥狀（包括膀胱過度活動癥）的病因是多方面的，涉及男性和女性的許多病理生理機制。如前所述，衰老后膀胱缺血是老年膀胱功能障礙的重要發(fā)病因素，衰老相關(guān)的盆腔血管變化（如動脈粥樣硬化）對膀胱功能障礙患者尤其是在老年人群中扮演重要角色。血管內(nèi)皮功能障礙也隨著年齡的增長而出現(xiàn)，并且是動脈粥樣硬化和高血壓發(fā)展的獨立危險因素。此外，腹主動脈及其分支，尤其是髂動脈的分叉處，特別容易受到動脈粥樣硬化病變的影響。人類泌尿生殖道的血液供應(yīng)，包括膀胱、前列腺、尿道和陰莖，主要來源于髂動脈，主動脈分叉遠端的動脈粥樣硬化阻塞性改變將對遠端血管和下尿路血供產(chǎn)生明顯影響［24］。血管衰老曾被認為是患者不可改變且不可避免的危險因素，現(xiàn)已成為老年膀胱功能障礙的一個干預(yù)目標。

2.2 治療選擇α1受體阻滯劑和5 型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑如他達拉非、西地那非和伐地那非已被證明可有效治療與良性前列腺增生（BPH）相關(guān)的LUTS癥狀，米拉貝隆（β3受體激動劑）也已被證實可有效治療OAB，從理論上講，自由基清除劑也可為LUTS/OAB 提供治療選擇。這些藥物的不同作用機制支持LUTS/OAB 的多因素發(fā)病機制。值得注意的是，在LUTS 治療中均有效的藥物在大鼠慢性膀胱缺血模型中也具有療效［25］。

2.2.1 α1受體阻滯劑下尿路包括膀胱、前列腺和尿道平滑肌以及下尿路血管中含有豐富的α 受體。其中主要是α1受體，包括3 種亞型（α1A、α1B和α1D）。α1A受體mRNA 在許多物種（包括人類）的前列腺、尿道和膀胱頸中轉(zhuǎn)錄最多，但表達模式可能隨病理改變（例如膀胱出口梗阻）。YONO 等［26］發(fā)現(xiàn)年齡和高血壓可導(dǎo)致血管α1受體亞型分布的改變以及血液流向大鼠膀胱和陰莖的改變，藥物阻斷α1B受體可增加盆腔血流量、有助于改善與血流量減少相關(guān)的膀胱功能障礙。通過阻斷α1受體，選擇性α1受體拮抗劑可以增加下尿路血供，緩解缺血導(dǎo)致的下尿路平滑肌收縮，減少傳入信號和氧化應(yīng)激，并可能間接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。α1受體拮抗劑目前是與良性前列腺增生（Benign prostate hyperplasia，BPH）相關(guān)的LUTS的一線治療選擇，但也已被證實可改善無流出道梗阻的LUTS。臨床研究表明，LUTS 與前列腺和膀胱的慢性缺血有關(guān)，α1受體阻滯劑（坦索羅辛）可增加下尿路血供和膀胱血流量［27］。GOI 等［9］在慢性盆腔缺血的大鼠模型中也發(fā)現(xiàn)，西洛多辛阻斷α1受體后可增加膀胱空虛和充盈時的血流量，提示通過α1受體阻滯劑恢復(fù)膀胱血流可以改善由慢性膀胱缺血引起的膀胱功能障礙。

2.2.2 PDE5 抑制劑PDE5 抑制劑如他達拉非、西地那非和伐地那非在男性LUTS 的治療中已取得不錯效果，但作用機制不明，研究表明其與下尿路中盆腔器官血流量或血液灌注增加有關(guān)［28］。PDE5抑制劑似乎也調(diào)節(jié)傳入活性、上調(diào)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）/蛋白激酶G（PKG）活性、下調(diào)Rho 激酶活性，并可能減少炎癥［29］。在慢性膀胱缺血大鼠中，加用他達拉非或米羅那非可保護膀胱功能和形態(tài)，從而降低膀胱過度活動，還能透過血腦屏障改善阿爾茨海默病的認知功能、延緩疾病進展［30］，如果這對人類也有效，他達拉非將是改善老年人LUTS 癥狀的不錯選擇。

2.2.3 自由基清除劑衰老的氧化應(yīng)激理論認為，活性氧（ROS）隨著年齡的增長而累積，并導(dǎo)致功能改變和病理狀態(tài)［31］。有學(xué)者在大鼠膀胱缺血模型上測試了褪黑素的抗氧化作用，用褪黑素治療觀察到大鼠排尿間隔時間延長、膀胱容量增加，高劑量褪黑素能明顯改善氧化應(yīng)激標志物和NOS 表達，與對照組相比，所有膀胱功能和形態(tài)學(xué)指標均有顯著改善［32］，這表明慢性褪黑素治療可能通過抗氧化作用來保護膀胱功能和形態(tài)。但上述結(jié)果是否可以外推到人類尚不清楚，且褪黑素的使用劑量較高，而高劑量褪黑素不太可能成為人類慢性膀胱缺血的治療方法。

2.2.4 β3受體激動劑β3受體激動劑（如米拉貝?。┠芗せ钕佘账岘h(huán)化酶使cAMP 增加，從而激活鉀通道的超極化，使平滑肌松弛［33］。因此，這類藥物可用于防止膀胱自發(fā)性活動，其通過降低充盈期膀胱張力增加膀胱順應(yīng)性，提高激活排尿反射所需的擴張水平閾值、增加膀胱容量，并減少傳入活動而改善膀胱癥狀。另一方面，上述研究表明，此類藥物幾乎不影響排尿時的膀胱收縮功能，從而降低尿潴留風(fēng)險，能減少慢性缺血性大鼠膀胱過度活動，效果與PDE5抑制劑相當。

2.2.5 干細胞治療基于干細胞的抗炎、抗細胞凋亡和抗纖維化作用，有學(xué)者［34］將大鼠間充質(zhì)干細胞懸液注入慢性缺血誘導(dǎo)的膀胱逼尿肌功能障礙大鼠模型的髂總動脈，然后將甲磺酸多沙唑嗪灌胃給藥。結(jié)果表明，移植的干細胞能使膀胱組織再生、增加膀胱壁平滑肌和神經(jīng)細胞的比例，并改善逼尿肌的收縮功能，但是該研究的不足之處是缺乏未用多沙唑嗪治療的對照組。也有學(xué)者利用低能量體外沖擊波募集內(nèi)源性干細胞（脂肪干細胞）改善膀胱功能障礙［35］，其治療作用是由分泌神經(jīng)生長因子和血管內(nèi)皮生長因子所介導(dǎo)，從而改善膀胱中的神經(jīng)支配和血管生成。這些治療方法是否可應(yīng)用于臨床LUTS/OAB患者有待今后進一步探討。

2.2.6 中醫(yī)藥治療在長期的臨床實踐中，我國的很多中醫(yī)藥材在老年相關(guān)性疾病中發(fā)揮了抗衰老的作用，其療效已得到人們的廣泛認同。研究者通過現(xiàn)代的實驗研究已經(jīng)證明，這些中藥往往從提高機體免疫力和抗氧化能力、抗氧自由基損傷等方面起到延緩器官衰老的效果［36-37］。錢樂等［38］在研究黃芪水提液對老年大鼠膀胱功能的影響后發(fā)現(xiàn)，黃芪水提液能改善老年大鼠的尿動力學(xué)指標，包括降低殘余尿量、增加膀胱容量、提高漏尿點壓力以及緩解膀胱逼尿肌纖維化進程，還可以下調(diào)膀胱組織中的膠原纖維占比、抗纖維化進而改善膀胱的組織結(jié)構(gòu)和膀胱逼尿肌的收縮功能，最終達到治療老年大鼠膀胱功能障礙的效果。張杰等［39］的臨床研究表明，用金銀花水煎液進行膀胱灌注治療能緩解老年女性膀胱過度活動癥（Overacyive bladder，OAB）患者的臨床癥狀，可以增加初始尿意的膀胱容量及最大膀胱測壓容量。但這些中藥具體的有效成分和作用機制仍需進一步研究。

3 小結(jié)與展望

現(xiàn)有研究證據(jù)表明，衰老伴隨血管功能障礙導(dǎo)致膀胱缺血缺氧與老年性膀胱功能障礙密切相關(guān)，其發(fā)病機制尚不明確。慢性膀胱缺血和氧化應(yīng)激可能是導(dǎo)致LUTS 發(fā)展的重要因素，特別是在年老體弱的患者中［40］。因此，改善下尿路血流灌注和控制氧化應(yīng)激的治療策略有望對慢性缺血相關(guān)膀胱功能障礙產(chǎn)生有益的影響。盡管α1受體拮抗劑、PDE5抑制劑、自由基清除劑、β3受體激動劑、干細胞制劑及中醫(yī)藥材等藥物的作用機制各有不同，但都可以不同程度的改善老年性膀胱功能障礙者的膀胱功能，同時也可以防止膀胱肌肉收縮力下降和有害的形態(tài)結(jié)構(gòu)變化。然而，它們對人體的療效是否滿意還有待進一步臨床研究。未來的研究有必要驗證這些藥物在人體中的有效性，有利于廣大老年膀胱功能障礙患者安享晚年。