劉倩倩，丁圣愷，商亞珍

（承德醫(yī)學院中藥研究所/河北省中醫(yī)藥抗癡呆重點研究室，河北承德 067000）

神經退行性疾病是神經元或髓鞘減少所致的神經系統(tǒng)性疾病,隨著年齡的增加，患者表現(xiàn)為選擇性神經元功能障礙。神經退行性疾病主要包括阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）、帕金森?。≒arkinson's disease，PD）、亨廷頓病(Huntington’s disease，HD)、肌萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、脊髓小腦共濟失調（spinocerebellar ataxia, SCA）、Pick、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis, MS）、小腦萎縮癥、脊髓性肌萎縮癥等。目前，研究最多的有AD、PD、HD和ALS，神經退行性疾病已成為全球迫切解決的問題，加強對神經退行性疾病機制探討和發(fā)現(xiàn)治療手段對醫(yī)學和社會具有重大意義。中醫(yī)藥對神經退行性疾病治療具有巨大潛力。本文就中醫(yī)藥對常見神經退行性疾病病因病機和治療做出簡要闡述，為神經退行性疾病中醫(yī)診斷與治療奠定基礎。

1 阿爾茨海默病

1906年，德國神經病理學家阿洛伊斯·阿爾茨海默發(fā)現(xiàn)1例進行性記憶障礙的患者，1910年將此病命名為阿爾茨海默病。AD占所有癡呆患者60%～80%，其中女性患者高于男性[1]。據(jù)預測，到2050年，AD患病人數(shù)在世界范圍內將超過1.3億[2]。近年來，全球投入大量時間和金錢用于研發(fā)新藥，但效果甚微。中醫(yī)中藥治療AD逐漸被研究人員重視，并取得一定效果。

1.1 AD中醫(yī)發(fā)病機制

中醫(yī)學文獻和論著中對AD疾病描述為“呆病”、“癡呆”和“善忘”，其病因主要是年老體衰、情志所傷、久病虛損，病位在腦，與肝、心、脾、腎密切相關，尤其是腎臟。從邪正方面探討認為，年老正氣損傷，無力抗邪，痰熱化淤，毒傷腦髓，耗精血，最終導致神機失用而發(fā)癡呆。王永炎院士[3]提出，早期AD出現(xiàn)的前提條件為氣血虧虛，痰、濁和瘀是AD的病因，病機核心為毒損腦絡。張學凱等[4]認為，AD始于腎虛，發(fā)展于痰瘀火，惡化于毒盛虛極。矯增民[5]從虛實考慮，認為AD以虛實夾雜為主，腎精不足，髓海不充，神機失用為本虛，痰瘀實邪痹阻于腦絡而頭竅失養(yǎng)為標實?？偠灾?，AD病因病機雖見解不同，但都與機體臟腑、氣血津液之虛實密切相關。

1.2 中醫(yī)藥治療AD

中藥具有多靶點、安全性高和系統(tǒng)性特點，在治療AD方面表現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢。單味中藥及其提取物結構穩(wěn)定，可通過改善Aβ沉積、減少tau蛋白過度磷酸化、抗炎、抗氧化、誘導自噬、降低細胞凋亡等機制來改善AD臨床癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩、遠志、何首烏、石菖蒲、丹參、川芎、茯苓、枸杞子、當歸、人參、淫羊藿等提取物對AD患者均有療效。黃芩根中黃芩素能通過抑制STAT1和STAT3通路磷酸化發(fā)揮抗炎作用[6]，黃芩莖葉中提取的黃酮類化合物（flavonoids from stems and leaves of scutellaria baicalensis georgi，SSF）不同程度地逆轉tau蛋白過度磷酸化，減少神經纖維纏結（neurofibrillary tangles，NFTs）的生成，促進神經細胞再生，從而改善記憶障礙[7,8]?；⒄?、三七、絞股藍、燈盞花等可誘導自噬作用，有效減緩AD的進程。中藥復方從整體出發(fā)，辨證論治，根據(jù)證型多以補腎填精、化痰化瘀、疏肝理氣通絡為主。補腎填精益髓代表方有補腎益腦方[9]，黃精、熟地和菟絲子補腎填精，配以黃芪補氣扶正，生龍牡行潛陽熄風之效，郁金和石菖蒲醒腦開竅，川穹、丹參和穿山甲化瘀通絡，膽南星和半夏降痰通絡。陳士鐸提出“治呆即治痰”，并創(chuàng)立洗心湯、轉呆丹、啟心救胃湯等開郁逐痰、健胃通氣[10]。對于瘀血證型患者，以活血化瘀為主，代表方是通竅活血湯加減。疏肝理氣方逍遙散對癡呆模型大鼠也有改善記憶的功能。另外，中藥復方益智聰明湯可通過PI3K/AKT信號通路減少Tau蛋白的異常磷酸化，還腦益聰方可下調認知障礙模型大鼠的炎性因子表達，參烏膠囊通過延緩神經元凋亡而改善擬AD模型大鼠的學習記憶能力。中藥復方按照君臣佐使，不同藥味和劑量發(fā)揮多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點的整合效應，在AD防治方面具有潛在優(yōu)勢。

2 帕金森病

1817年，詹姆士·帕金森首次闡述一類包括運動功能障礙如動作遲緩、靜止性震顫、肌強直、姿勢障礙以及非運動癥狀如感覺障礙、自主神經功能障礙、精神障礙的疾病，后來人們將這種病命名為帕金森病。PD是僅次于AD的第二大神經退行性疾病，具有高患病率、低致死率、高病殘率的特點。65歲以上的人群中發(fā)病率為2%左右，男性稍高于女性。目前，我國PD患者占世界總PD患者人數(shù)的一半。西醫(yī)主要采用多巴胺替代療法對癥治療，改善患者運動癥狀，但是西藥毒副作用大，患者往往因不易耐受而停止治療。中醫(yī)藥對PD的治療有獨特的優(yōu)勢和巨大的潛力。

2.1 PD中醫(yī)發(fā)病機制

中醫(yī)認為PD屬于“顫證”、“顫振”、“癱瘓”的范疇，突出癥狀是震顫及僵直，屬肝風內動之象[11]。其病位在腦，著于筋脈，與肝、腎、脾等的功能失調相關。PD病因復雜，虛實夾雜，證型錯綜。王剛等[12]認為，先天稟賦不足、后天失養(yǎng)導致肝、脾、腎諸臟虧虛為PD病因。馬云枝等[13]認為脾虛是PD的根本病機，長期脾虛不運、氣血失調致肝腎陰虛，肝風擾動。鮑曉東[14]認為PD總屬肝腎虧虛，病機多為風寒濕三氣夾雜。李夢頔等[15]認為氣虛為本病的發(fā)病基礎，淤血引起脈絡阻滯而致病。PD屬本虛標實之證，本虛為氣血虧虛、髓海不足、陽氣虛衰、肝腎陰虛，標實為風陽內動、瘀血停滯、痰濁內阻。

2.2 中醫(yī)藥治療PD

中藥治療PD以辨證施治為基本原則，根據(jù)患者具體病情確認標本適宜的中藥。治療本虛從滋補肝腎、益氣養(yǎng)血、填精補髓、補腎助陽入手，治療標實從清熱化痰熄風、活血化瘀熄風著手。對于虛實錯雜的患者應補氣、補腎、活血、化痰熄風。單味中藥可通過抗氧化應激、促進神經再生、減緩神經炎癥、改善線粒體功能、誘導自噬反應等發(fā)揮治療PD的作用。人參皂苷Rg1可以通過抑制NF-KB信號通路，激活AKT和ERK1/2而改善H(2)O(2)引起的PC12細胞損傷[16]。枸杞多糖可通過調節(jié)PTENAKT-mTOR通路抑制α-synuclein的異常聚集，改善黑質紋狀體多巴胺功能。春藤苷能通過增強自噬能力而促進α-synuclein降解，改善PD模型大鼠的運動功能[17]。常用的中藥還包括白芍、天麻、當歸、丹參、鉤藤、川芎、熟地黃、黃芪、何首烏、僵蠶。中藥復方補腎活血湯由肉蓯蓉、丹參、山茱萸、當歸、川穹、赤芍、蜈蚣組成，方中肉蓯蓉、山茱萸補腎填精，丹參、當歸、川穹、赤芍補氣、活血、化瘀，蜈蚣熄風、鎮(zhèn)痙、通絡、止痛。滋腎柔經湯[18]是以天麻鉤藤飲為基礎方，加減滋補肝腎和益氣活血中藥而成，可通過上調血清APN、UA水平，下調TNF-α、IL-6水平來改善PD非運動癥狀。加減地黃飲子湯[19]可通過減少線粒體和內質網caspase12通路誘導的細胞凋亡，促進PD小鼠神經保護作用。針灸同樣能夠明顯改善重度PD患者黑質致密帶相位值。馬駿教授選擇風府、太沖為主穴，肝腎虧虛配以太溪、肝俞、腎俞、命門、腰陽關、四神聰、三陰交，氣血虧虛配以足三里、血海、養(yǎng)老、手三里、氣海、關元，痰火淤結配以曲池、風池、豐隆、合谷，在臨床上取得了一定的療效[20]。此外，太極拳和氣功也有益于PD病的癥狀的改善。

3 亨廷頓病

亨廷頓病是由基因HTT突變引起的單基因遺傳病，1872年，喬治?亨廷頓對其系統(tǒng)性描述并命名為亨廷頓病。1993年，科學家發(fā)現(xiàn)了其致病基因HTT，也被稱為IT15[21]。HD臨床多表現(xiàn)為慢性進行性舞蹈樣不自主運動、精神障礙和癡呆，多在35～50歲發(fā)病，發(fā)病后10～20年死亡。世界范圍內HD發(fā)病率約為萬分之一，中國文獻只有少數(shù)的個案報道，歐美白種人發(fā)病率最高，亞非人群最低。由于臨床病例較少，中醫(yī)藥對HD研究報道相對較少。

3.1 HD中醫(yī)發(fā)病機制

HD屬于中醫(yī)學“顫證”的范疇，主要特點為手足面部不自主運動，其病位在肝。中醫(yī)學認為HD起始于氣血陰陽虧虛，筋脈失于濡養(yǎng)，后因風、火、痰和瘀而致病，為本虛標實。王寶亮教授[22]認為該病為腎虛不能涵肝，致肝木風動，筋脈不能自主，隨風牽動肢體，肢體強直震顫，循經而走致頭重搖呤。楊駿教授[23]認為HD病機為氣血虧虛，陰虧于下，陽浮于上，致使虛風內生，腦髓失充，筋脈失養(yǎng)，從而表現(xiàn)舞蹈樣癥狀。

3.2 中醫(yī)藥治療HD

HD發(fā)病率比AD和PD低，但其治療效果更有可能取得突破。針刺能影響大腦皮層機能，對精神活動、情志思維方面有良好的調整作用。楊駿教授[23]取百會、氣海、關元、血海、足三里、三陰交等穴位，中藥選黃芪、白芍、山藥補氣養(yǎng)血；取太溪、三陰交、照海、太沖、期門、行間，中藥常用枸杞子、天麻、白芍、鉤藤以滋陰潛陽、疏泄肝氣；取百會、太溪、內關、風池、四神聰，中藥用熟地、枸杞、桑椹、何首烏補腎填精益髓；針刺任督二脈，以求陰陽平衡、精神調和，治療期間根據(jù)患者病情變化隨癥加減。申鵬飛教授[24]取百會、四神聰、上星、神庭、印堂、頭維、四白、膻中、中脘、氣海、關元、曲池、合谷、足三里、三陰交、太溪、太沖、枕區(qū)排刺，華佗夾脊穴及背腰部督脈穴，達到滋陰潛陽、平肝熄風，調神理氣之效。尚雪梅[25]針刺選膻中、中脘、氣海，分別調理上、中、下三焦，外關通調三焦，足三里補益后天，血海調血和血，中藥用生龍骨、生牡蠣、全蟲、天麻、鉤藤等達到鎮(zhèn)肝熄風、滋陰潛陽之效。西醫(yī)主要是通過降低HTT蛋白表達，控制并減少HTT蛋白細胞毒性的作用，中醫(yī)主要以辨證論治為準則，以針灸聯(lián)合中藥的方法治療HD。

4 肌萎縮性側索硬化

ALS是一種進行性累及大腦皮質、腦干和脊髓等運動神經元變性疾病。ALS患者中約10%患者屬于家族性(familial ALS，F(xiàn)ALS)，發(fā)病年齡在58～63歲，約90%患者是散發(fā)性(sporatic ALS，SALS)，發(fā)病年齡在43～52歲[26]。男性多于女性，平均生存年限為3～5年。臨床典型表現(xiàn)為肌無力和肌萎縮，病程多是進行性發(fā)展，部分患者伴有認知功能障礙，最終由于呼吸麻痹死亡。2018年，ALS已被列第一批罕見病目錄中。

4.1 ALS中醫(yī)發(fā)病機制

歷代中醫(yī)文獻并無ALS特定的病名，根據(jù)典型證候特點，大多數(shù)醫(yī)者認為ALS屬于“痿病”范籌，部分醫(yī)者根據(jù)不同臨床表現(xiàn)歸為不同病名，如筋痿、喑痱癥或痿痱病等。該病病因多為外感溫濕邪毒、內傷情志、飲食勞倦、先天不足等致臟腑虧虛、肌肉筋脈失養(yǎng)，病位多與肝、脾、腎、肺臟有關，病性有虛有實或虛實夾雜，以虛居多，或伴有實證，表現(xiàn)為本虛標實。謝仁明等[27]認為該病以脾腎為本，脾腎不足又繼發(fā)肝血不足而致病，他還指出，ALS與濕邪有密切關系，認為本病纏綿難愈的主要機制是絡脈阻滯。林通國[28]將筋痿歸為本證之標，肝木失調歸為本證之本，認為肝腎陰虛致衰枯而發(fā)痿證。金培強[29]認為腎精不足、陰陽失衡為本病的主要病機。鄧鐵濤等[30]認為，奇經督脈行于腦和脊髓，督脈受損，奇陽虛衰，陽氣減弱，失去統(tǒng)率，腦和脊髓失溫養(yǎng)而發(fā)痿癥。

4.2 中醫(yī)藥治療ALS

目前，中醫(yī)對ALS的病因病機、辨證分型仍未達到共識。學者們多審證求因，從臟腑、經絡、氣血進行辨證治療，中藥復方和ALS專病專方在改善患者臨床癥狀、提高生活質量上顯示出良好的優(yōu)勢。陳金亮等[31]創(chuàng)立“扶元起痿，養(yǎng)榮生肌”，用自擬肌萎靈注射液和肌萎靈膠囊系列制劑進行治療，發(fā)現(xiàn)可促進運動神經元活性和脊髓運動神經元突起再生。錢百成[32]認為，ALS久病入絡，蟲以動其淤，全蟲、水蛭、蜈蚣等蟲類藥有搜風通絡之功，治以右歸丸加減。生肌強筋止顫湯、愈痿湯、益氣強肌湯、復元生肌顆粒等專病專方也取得一定成果。石學敏院士[33]取內關、水溝、風池、完骨、天柱作為主穴，再根據(jù)患者表現(xiàn)選取配穴，取得了較好的臨床療效。中草藥也有抗氧化應激、抗興奮性氨基酸毒性、抗神經炎癥等作用。研究表明，川芎提取物川芎內酯Ⅰ具有抗氧化應激作用，川芎嗪可降低細胞內鈣水平，抑制神經細胞谷氨酸的釋放，從而保護神經細胞。石杉堿甲、姜黃素和刺五加可減弱谷氨酸誘導的神經毒性，從而保護神經細胞。越來越多的研究證明，中藥能抗氧化應激、興奮性氨基酸毒性和降低神經炎癥等，在治療ALS方面具有較大的潛力。

5 小結

神經退行性疾病大多病因病機不明確，且病程不可逆，隨著科技的不斷發(fā)展和進步，有關神經退行性疾病的藥物開發(fā)和創(chuàng)新治療手段也層出不窮。然而，長期服用西藥帶來的副作用促使人們從新的角度來審視傳統(tǒng)療法，也從新的途徑尋找治療的方法。中醫(yī)中藥作為我國國粹之一，辨證施治，多途徑、多靶點綜合治療，在神經退行性疾病中顯示出獨特的優(yōu)勢。中醫(yī)學中腎虛髓減是神經退行性疾病病因的關鍵，在辨證論治基礎上，運用健脾益氣、養(yǎng)血通絡、益腎填精等法，對阻斷退行性疾病的進展和改善癥狀及預后具有積極作用。中醫(yī)和西醫(yī)需結合探討，為神經退行性疾病的治療提供新方案。