陳怡欣，時立新

甲狀腺癌即起源于甲狀腺濾泡上皮或濾泡旁上皮細胞的惡性腫瘤，也是我國目前內分泌系統(tǒng)惡性腫瘤中最常見的一種；臨床上主要將其分為乳頭狀癌、濾泡狀癌、未分化癌與髓樣癌，其中以乳頭狀癌與濾泡狀癌發(fā)病率最高[1]。甲狀腺癌早期患者通常并沒有明顯的癥狀，隨著腫瘤的增大，壓迫鄰近組織時可表現(xiàn)為頸部腫塊、頸部疼痛、呼吸困難、聲音嘶啞等癥狀[2]。近年來，甲狀腺癌發(fā)病率逐年上升，隨著診療技術的發(fā)展，其病死率得到了有效控制，但關于其確切病因并不十分清晰。目前甲狀腺未分化癌每年發(fā)病例數(shù)逐漸減少，但甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病例數(shù)卻在攀升，故有關碘營養(yǎng)與甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展的研究引起了熱議[3]。

碘是人體必需的微量元素，是合成甲狀腺激素的主要原料之一。截至目前，碘營養(yǎng)與甲狀腺癌間有無聯(lián)系、通過何種途徑發(fā)生聯(lián)系尚無明確結論。既往流行病學等研究，通過統(tǒng)計甲狀腺癌患者居住區(qū)域和飲食習慣發(fā)現(xiàn)，多數(shù)甲狀腺癌患者處于碘過量狀態(tài)，進而認為碘營養(yǎng)失衡能夠間接對甲狀腺良性結節(jié)與甲狀腺癌的發(fā)病率產(chǎn)生影響[4]?？紤]到甲狀腺癌可對機體造成多重影響，有學者對碘營養(yǎng)失衡與其相關性進行了探究，從而對更深層次了解腫瘤的分子生物學行為、增加患者生存年限有重要的價值[5]。本研究通過查閱、分析相關文獻的方式，對碘營養(yǎng)失衡與甲狀腺癌發(fā)生、進展關系的研究進展做一綜述。

1 碘的重要作用

碘廣泛存在于自然界中，人們主要從飲水、食物和周圍環(huán)境中攝取。不同年齡段或生理時期對碘需求量有所不同，21世紀初，國際防治碘缺乏病理事會、聯(lián)合國國際兒童基金會及世界衛(wèi)生組織根據(jù)尿碘中位數(shù)明確了人類碘攝入標準；并根據(jù)普通人對碘攝入量的差異將碘營養(yǎng)狀態(tài)將其分為碘適宜(尿碘中位數(shù)100～199 μg/L)、碘不足(尿碘中位數(shù)<100 μg/L)和碘過量(尿碘中位數(shù)≥300 μg/L)[6-7]。生理情況下，細胞外液和細胞外的碘離子濃度總量分別為6 μg、26 mg/L。研究顯示，碘是甲狀腺合成甲狀腺激素的基礎物質，碘過量或碘不足均會影響甲狀腺生理功能狀態(tài)，導致不同程度的病理改變[8]。

2 甲狀腺癌流行病學

甲狀腺癌是臨床多發(fā)的頭頸部腫瘤，研究表明該病為近20年來增長速度最快的實體惡性腫瘤，因此頗受國內外學者關注。在國際癌癥中心的統(tǒng)計數(shù)據(jù)中可以發(fā)現(xiàn)，2018年有56.7萬例新的甲狀腺癌被發(fā)現(xiàn)，占所有癌癥的3.10%。甲狀腺癌發(fā)病率位居全球第九，中國第七[9]。由于性別不同，男女相關癌癥基因表達可能亦存在不同。2018年國際癌癥中心官方數(shù)據(jù)顯示，女性甲狀腺癌發(fā)病率約為男性的3倍，即女性甲狀腺癌發(fā)病率明顯高于男性。甲狀腺癌可發(fā)生于各個年齡階段，其發(fā)病率隨年齡增加而升高，40～59歲為發(fā)病高峰年齡[10]。Murugan等[11]研究通過對987例甲狀腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，該病的發(fā)病年齡為11～82歲，中位年齡46.09歲；不同性別人群患病的年齡為41～50歲，與既往文獻并無差異。我國甲狀腺癌發(fā)病率存在明顯的地區(qū)差異，沿海地區(qū)高于內陸地區(qū)，東部地區(qū)高于中西部地區(qū)，城市高于農(nóng)村[12]。隨著甲狀腺彩色多普勒超聲等診斷技術的進步，亞臨床型甲狀腺腫瘤被檢出的可能性明顯增加，對甲狀腺癌患者的治療也成為臨床關注的焦點。

3 碘營養(yǎng)失衡與甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展的關系

3.1碘不足與甲狀腺癌 1830年Prevos首次發(fā)覺到了碘含量不足與甲狀腺疾病的關系[13]，1986年Ward和Ohshima[14]給予大鼠低碘飲食1年后發(fā)現(xiàn)了甲狀腺濾泡性腺癌，從而認為癌的發(fā)生與促甲狀腺激素(TSH)水平失衡間存在一定聯(lián)系。文獻報道，碘攝入不足可增加TSH釋放，從而提高甲狀腺癌發(fā)生的風險；進一步對碘不足與甲狀腺癌發(fā)生的相關機制進行探討，在該病患者相關組織的研究中發(fā)現(xiàn)，碘介導細胞生理活動的途徑為有絲分裂，其可削弱機體內P35蛋白(具有抗凋亡作用)的表達，而增強P21蛋白(具有促凋亡作用)的表達[15]。

既往研究顯示，碘不足誘導甲狀腺癌發(fā)生可能存在3種途徑：①人體內碘含量不足致甲狀腺激素分泌量降低，垂體開始大量分泌TSH，促進甲狀腺濾泡增長；同時可加速新血管產(chǎn)生，在誘發(fā)彌漫性甲狀腺腫、結節(jié)性甲狀腺腫、非典型性增生等病變后，逐漸演變成甲狀腺癌。②濾泡細胞對促TSH反應性增加，刺激濾泡細胞增殖。③誘導表皮生長因子表達，同時減少轉化生長因子表達，從而促進濾泡細胞增殖繼而發(fā)生甲狀腺癌[16-17]。此外體內研究還證實，碘通過抑制miR-422a和上調MAPK 1可促進腫瘤生長[18]。

3.2碘過量與甲狀腺癌 為減少碘缺乏病的發(fā)生，多數(shù)國家均實施了食鹽加碘等措施。隨著全世界食鹽加碘的實施，甲狀腺疾病發(fā)病卻出現(xiàn)逐步增加趨勢，故碘過量與甲狀腺癌間的聯(lián)系受到了國際甲狀腺學界和地方病學界的高度重視[19]。在既往相關研究資料中顯示，一些沿海地區(qū)居民碘過量可能是增加甲狀腺癌發(fā)生率的重要原因[20-21]。Klain等[19]通過實驗發(fā)現(xiàn)，持續(xù)2個月給健康小鼠喂食0.05%碘后進行檢測發(fā)現(xiàn)，54%母鼠、70%雄鼠發(fā)生了甲狀腺病變；同時還有部分小鼠體內存在淋巴細胞浸潤。上述研究均表明，碘攝入過量與甲狀腺癌關系密切。進一步對碘過量與甲狀腺癌發(fā)生的相關機制進行研究發(fā)現(xiàn)，目前存在多種可能的途徑。

3.2.1高碘可誘發(fā)甲狀腺細胞凋亡：凋亡是維持機體發(fā)育、生長及內環(huán)境穩(wěn)定的重要基礎，不恰當?shù)募毎蛲鰟t可引起多種病變。正常情況下，甲狀腺細胞分裂及凋亡較少。W?chter等[22]研究指出，甲狀腺癌患者甲狀腺內CD4+CD25+T淋巴細胞數(shù)量出現(xiàn)明顯下降趨勢；由此提出誘發(fā)甲狀腺癌的原因與甲狀腺內CD4+CD25+T淋巴細胞對凋亡的敏感性增加，導致CD4+CD25+T淋巴細胞分泌濃度降低，機體抵抗力下降有關。此外，在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，高碘小鼠Fas蛋白配體(Fasl)基因表達水平下降；而B淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)基因明顯上升，認為Bcl-2水平可促進Fas/Fasl系統(tǒng)介導的凋亡過程運轉[7]。

3.2.2高碘可損傷甲狀腺細胞功能：甲狀腺濾泡上皮細胞在維持基本的生理活動時需要一定比例碘的參與，當?shù)夂砍霈F(xiàn)異常時同樣會導致甲狀腺濾泡上皮細胞增長異常，從而對甲狀腺功能及構造產(chǎn)生影響。既往動物研究發(fā)現(xiàn)，當在大鼠體內長時間停留碘化鉀0.1 mmol/L時，其細胞中色素C會發(fā)生明顯變化，導致凋亡細胞限制相對增多，甲狀腺細胞出現(xiàn)異常形態(tài)；該發(fā)現(xiàn)表明，甲狀腺細胞可發(fā)生顯著的應激及死亡，同時伴隨著其總量的減少，可進一步促進機體中乳腺脫氫酶釋放，從而引發(fā)甲狀腺細胞的異常增殖[23]。Nurcahyani等[24]研究指出，碘過量時甲狀腺細胞中碘大量聚集，進而損傷線粒體、細胞膜，逐漸導致甲狀腺功能受損，引發(fā)甲狀腺細胞形態(tài)改變。

3.2.3高碘可誘導人類白細胞抗原(HLA)-Ⅱ基因異常表達：HLA基因家族位于6號染色體短臂2區(qū)1帶，編碼HLA復合蛋白；因其具有抗原呈遞作用，在機體免疫系統(tǒng)中有關鍵的價值。Groufh-Jacobsen等[25]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌患者外周血CD4+CD25+調節(jié)T細胞比例無異常改變；但CD4+CD25+調節(jié)T細胞與HLA-DR的比例明顯增高，進一步推導出甲狀腺癌Treg基因可通過抑制T細胞免疫作用而產(chǎn)生代償反應。當人體碘攝入量過多時，可促使HLA-Ⅱ類抗原分子基因發(fā)生突變，進而引起癌細胞的發(fā)生有關[26]。性別、碘過量及HLA-Ⅱ類抗原分子α點基因多態(tài)性均為影響甲狀腺癌患者預后生存的獨立危險因素[27-28]，由此可證實甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展受到碘缺乏及基因遺傳的共同影響。

4 碘營養(yǎng)失衡與甲狀腺癌相關研究可能存在的偏差分析

目前，國內外存在大量關于碘營養(yǎng)狀況與甲狀腺癌發(fā)生、轉移及侵襲等關系的研究，其可能存在一定誤差[29-31]，包括：①甲狀腺癌檢查水平參差不齊，來源于不同腫瘤登記處，且尚無統(tǒng)一標準的數(shù)據(jù)在相互比較時存在多個變量，結論缺乏嚴謹性。②不同時間段的甲狀腺癌發(fā)病率比較存在差異，兩者的相關性需要基于大量研究數(shù)據(jù)及調查充分論證。③對甲狀腺癌發(fā)病情況的調查往往需要多年的時間，在這期間可能出現(xiàn)其他正在變化的因素，對研究結果造成影響。

5 小結

甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展受多因素、多基因、多階段等的影響。碘營養(yǎng)失衡與甲狀腺癌之間有顯著的相關性，碘不足或過量均可導致甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展，且兩者之間為辨證統(tǒng)一關系。因此，在推行食鹽加碘政策過程中需結合各地區(qū)環(huán)境及飲食情況進行具體調整?？傊?，為降低甲狀腺癌發(fā)生率，需指導民眾科學補碘，加強各地區(qū)碘營養(yǎng)檢測。