陳心怡，張儀

骨髓增生異常綜合征（MDS）起源于造血干細(xì)胞的獲得性衰竭，疾病特征主要為無效造血，因此發(fā)展為急性髓系白血?。ˋML）的風(fēng)險(xiǎn)很高[1]。AML 是一種侵襲性的，通常具有致命性的造血系統(tǒng)惡性腫瘤[2]，其造成患者主要臟器功能及骨髓造血功能衰退，病死率極高且疾病負(fù)擔(dān)重[3]。AML 和MDS 主要為年齡較大的患者，該類患者通常具有特殊的細(xì)胞遺傳學(xué)和臨床特征，其器官功能衰竭，長(zhǎng)期存活率低[4]，限制了常規(guī)臨床治療方法的應(yīng)用。由于老年患者群體的特殊性，地西他濱（DAC）聯(lián)合小劑量化療是老年MDS 和AML 患者常用的治療方案。全反式維甲酸（ATRA）是腫瘤學(xué)中最早的分子靶向藥物之一，大量文獻(xiàn)報(bào)道其已大大改善了AML 亞型急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）的療效[5-6]，然而在其他類型AML 患者的治療方案中很少提及。在這個(gè)精密腫瘤學(xué)和對(duì)疾病生物學(xué)深入了解的時(shí)代，臨床試驗(yàn)對(duì)于提高患者的治療選擇至關(guān)重要[7]。本文探討DAC 聯(lián)用ATRA 治療MDS 和AML 的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：首先對(duì)患者進(jìn)行血常規(guī)、免疫學(xué)及細(xì)胞形態(tài)學(xué)等檢查，符合《骨髓增生異常綜合征中國(guó)診斷與治療指南（2019 版）》[8]中AML 和MDS的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡＞60 周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心、肺、肝等器官異常者；（2）非AML 型白血病患者；（3）重癥感染者。

1.2 一般資料 收集2016 年1 月至2018 年1 月浙江省永康市第一人民醫(yī)院和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的52 例老年MDS 和AML 患者，其中DAC聯(lián)合ATRA組（觀察組）24例，DAC聯(lián)合半量CAG 預(yù)激組（對(duì)照組）28 例，兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料情況

1.3 治療方法 觀察組采用DAC 聯(lián)合ATRA方案治療：第1 ～5 天，靜脈滴注DAC 15 mg·m－2·d－1；第4 ～28天，口服ATRA 40 mg·m－2·d－1，2次/d。28 天為一個(gè)治療周期，6 個(gè)周期后患者的病情如果得不到有效緩解，則停用DAC，繼續(xù)服用ATRA作為支持治療。對(duì)照組采用DAC 和半量CAG 預(yù)激方案治療：第1 ～5天，靜脈滴注DAC 15 mg·m－2·d－1；實(shí)施阿克拉霉素靜脈滴注，20 mg/次，分別于第1、3、5 天實(shí)施隔天靜脈滴注；第1 ～7 天，應(yīng)用阿糖胞苷靜脈注射，10 mg·m－2·次－1，2 次/d；第1 ～7 天，進(jìn)行人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）注射，200 g/m2，1 次/d。當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）達(dá)到10×109/L時(shí)，G-CSF 用量減半；NEUT ＞10×109/L時(shí)，則停用G-CSF。暫停3 周應(yīng)用下一療程。兩組均持續(xù)實(shí)施治療，直到患者死亡、治療失敗或無法耐受毒副作用。支持治療：兩組均按時(shí)監(jiān)測(cè)患者體溫、血常規(guī)及肝腎功能等指標(biāo)。治療過程中，如果出現(xiàn)體溫＞39 ℃時(shí)，積極查找病原菌并實(shí)行抗生素治療；如果患者血紅蛋白＜60 g/L，則給予紅細(xì)胞懸液注射，血小板＜20×109/L或有出血傾向時(shí)，立即向患者注射血小板。

1.4 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》，治療效果包括：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、治療失敗（NR）和進(jìn)展（PD）。以RR（CR+PR）計(jì)算總緩解率。藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)參照WHO急性及亞急性化療藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，主要包括感染、出血、肺部感染、骨髓抑制及惡心嘔吐等。其中感染并發(fā)癥包括任何細(xì)菌、病毒、真菌和其他感染。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)表示，采用 檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 隨訪截止到2020年6月，觀察組CR 13例（54.17%），PR 5例（20.83%），NR 4 例（16.67%），PD 2 例（8.33%）；其中，3 例在接受2 個(gè)周期化療后起效，7 例在接受3 個(gè)周期化療后起效，5 例在接受4 個(gè)周期化療后起效，3 例在接受5 個(gè)周期化療后起效，RR為75%。對(duì)照組CR 15 例（53.57%），PR 6 例（25.00%），NR 5 例（14.29%），PD 2例（7.14%）；其中，3 例在接受2 個(gè)周期化療后起效，6 例在接受3 個(gè)周期化療后起效，8 例在接受4 個(gè)周期化療后起效，5 例在接受5 個(gè)周期化療后起效，RR為78.57%。對(duì)照組RR 略高于觀察組，但兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=0.093，＞0.05）。兩組復(fù)發(fā)率分別為29.17%（7/24）和32.14%（9/28），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=0.054＞0.05）。

2.2 兩組生存曲線分析 截止隨訪終點(diǎn)，觀察組24 例的中位生存時(shí)間為36個(gè)月，其中，2 年總生存率為79.2%（19/24），4 年生存率為25.0%（6/24）。對(duì)照組28 例的中位生存時(shí)間為34 個(gè)月，其中，2 年總生存率為75.0%（21/28），4年生存率為28.6%（8/28）。兩組中位生存時(shí)間及2、4 年總生存率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05）。見圖1。

圖1 兩組生存曲線分析

2.3 兩組不良反應(yīng)情況 觀察組惡心嘔吐發(fā)生率低于對(duì)照組（＜0.05）；其他不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)情況 例（%）

3 討論

MDS 也叫“白血病前期”，以無效和病態(tài)造血為主要特征，具有貧血、感染及出血等多種并發(fā)癥。中老年男性是其主要的發(fā)病人群，其中約有20%的MDS患者最終可轉(zhuǎn)化為AML。MDS 轉(zhuǎn)化AML后，患者治療難度增加且預(yù)后較差。據(jù)相關(guān)報(bào)道，AML的發(fā)病率會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，美國(guó)AML約占青少年急性白血病的20%，在成人中卻高達(dá)85%[9]。就疾病本身而言，高強(qiáng)度化療或骨髓移植是MDS 和AML 的最佳治療方法，然而，這些老年患者大多數(shù)具有諸如器官功能障礙、體能狀態(tài)不佳等不利因素。因此只能接受小劑量化療或?qū)で笮滤幹委煛＠夏昊颊咄€會(huì)伴有高危的細(xì)胞遺傳異常和多藥耐藥性表型[10]，老年患者目前沒有統(tǒng)一的治療方案，疾病的治療抗性和患者對(duì)強(qiáng)化化療的耐受性，促使他們中的大多數(shù)不能進(jìn)行同種異體造血干細(xì)胞移植[11]。

2018 年成人AML 診療規(guī)范指南推薦預(yù)后差的老年患者首選治療方案應(yīng)為：DAC、小劑量化療±G-CSF或DAC聯(lián)合小劑量化療等。DAC 具備專一性和低毒性，臨床上致力于將其與其他抗白血病藥物聯(lián)合應(yīng)用[12]，以尋求一種低毒、療效好的治療方法。DNA 甲基化狀態(tài)異常、TSG 基因高甲基化的表達(dá)缺失是MDS 和AML 發(fā)生的重要機(jī)制，DNA 甲基化會(huì)阻礙抑癌基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制正常細(xì)胞分化[13]。DAC 是一種特有的DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，作為胞嘧啶類似物來逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，并誘導(dǎo)機(jī)體的腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化[14]。然而DAC 單藥治療MDS 和AML 的療效并不樂觀，具有發(fā)熱、感染等不良反應(yīng)，臨床總緩解率不足28%，為解決此類問題，探索具有協(xié)同作用的方案迫在眉睫。CAG 方案最早由日本學(xué)者提出，由阿糖胞苷+阿克拉霉素+G-CSF三種誘導(dǎo)分化劑協(xié)同效應(yīng)，對(duì)于復(fù)發(fā)性、老年性AML具有不錯(cuò)的治療效果[15]。G-CSF 能有效防治化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少，降低治療過程中感染等并發(fā)癥。2006 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)DAC可用于治療MDS 后，DAC 結(jié)合CAG 方案在臨床上有很好的的推廣應(yīng)用。

ATRA 是一種從生物體內(nèi)獲得的食源性生物活性衍生物，能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化凋亡，ATRA 單獨(dú)或與三氧化二砷聯(lián)合使用對(duì)于急性早幼粒細(xì)胞白血病具有確切的療效[16]。DAC 與ATRA 聯(lián)合應(yīng)用能夠顯著促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡和分化，有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，DAC 與ATRA 可以通過上調(diào)RAR 基因表達(dá)來誘導(dǎo)白血病細(xì)胞K562、SHI-1 和U937 的凋亡和分化[17-18]。

本文為回顧性分析，結(jié)果顯示兩組療效、生存時(shí)間及生存率相當(dāng)；但觀察組惡心嘔吐發(fā)生率低于對(duì)照組（＜0.05）；其他不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05）。因此，還有待增加病例進(jìn)一步研究。ATRA 價(jià)格相對(duì)較低，若其在臨床上得以推廣，可大幅度降低患者的治療費(fèi)用，進(jìn)而推動(dòng)發(fā)展中國(guó)家的癌癥治療。盡管本研究所述療法具有積極的臨床效果，但樣本量相對(duì)匱乏，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行療效觀察。