高巧靈，金銀華，陸崴，張曉輝，郭修玉

作者單位： 315000 寧波，寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院（高巧靈、金銀華）、中國(guó)科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院、中國(guó)科學(xué)院大學(xué)寧波生命與健康產(chǎn)業(yè)研究院（高巧靈、金銀華、陸崴、張曉輝、郭修玉）

根據(jù)國(guó)家癌癥中心資料，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤疾病譜中列入前5 名之內(nèi)，且發(fā)病率逐年上升[1]。對(duì)結(jié)直腸癌患者進(jìn)行治療前后的準(zhǔn)確評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)成為迫切需要解決的問(wèn)題。正電子發(fā)射斷層/計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET/CT）檢查應(yīng)用常規(guī)半定量參數(shù)如最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）等對(duì)結(jié)直腸癌腫瘤的異質(zhì)性描述并不是很理想。近年來(lái)，影像組學(xué)方法評(píng)價(jià)腫瘤異質(zhì)性、早期預(yù)測(cè)腫瘤放化療的療效、預(yù)后預(yù)測(cè)及基因突變等方面已顯示出良好的應(yīng)用前景，越來(lái)越多的基于PET/CT 的影像組學(xué)研究也獲得了較好的成果，本文就PET/CT 影像組學(xué)在結(jié)直腸癌診療中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 影像組學(xué)的應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1 影像組學(xué)的概念 數(shù)字化影像技術(shù)的發(fā)展使得影像圖像包含了大量肉眼難以識(shí)別的病理、生理及基因遺傳變異方面的定量信息[2]。隨著計(jì)算機(jī)能力的大力提升，放射醫(yī)學(xué)工作者與工程專家尋求更多的合作，以探尋新方式來(lái)更好地解讀醫(yī)學(xué)影像圖像，影像組學(xué)已成為醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域的新發(fā)展方向。其對(duì)應(yīng)的是從常規(guī)成像方式中（CT、MRI、PET等）提取和分析大量定量成像特征，并與幾個(gè)常用醫(yī)學(xué)端點(diǎn)相關(guān)聯(lián)，包括分期、病理、基因組學(xué)、治療反應(yīng)和臨床結(jié)果的預(yù)測(cè)等。這種無(wú)創(chuàng)可重復(fù)的評(píng)估方式使得解碼影像信息中腫瘤生理、病理、遺傳變異的異質(zhì)性的可能性大大增加。自2012年Lambin等[3]提出影像組學(xué)這個(gè)概念以來(lái)，影像組學(xué)不斷蓬勃發(fā)展，已廣泛應(yīng)用于腫瘤的定性研究、臨床分期、療效評(píng)估、預(yù)后預(yù)測(cè)和基因分析等領(lǐng)域，并取得了很多研究成果[4]。

1.2 影像組學(xué)的工作流程 影像組學(xué)工作流程包括以下步驟[5]：（1）圖像采集；（2）建立具有相關(guān)臨床和放射數(shù)據(jù)集；（3）將DICOM 圖像從圖像存檔和通訊系統(tǒng)（PACS）輸出到用于進(jìn)行影像組學(xué)分析的計(jì)算機(jī)軟件；（4）感興趣區(qū)域（ROI）的圖像分割；（5）特征提??；（6）篩選最相關(guān)的特征，以構(gòu)建適當(dāng)?shù)哪Ｐ蛠?lái)預(yù)測(cè)所選端點(diǎn)；（7）使用內(nèi)部和/或外部數(shù)據(jù)集驗(yàn)證模型。

1.3 影像組學(xué)的技術(shù)相關(guān)問(wèn)題及局限性成像設(shè)備與技術(shù)的更新?lián)Q代提供了更高質(zhì)量的影像圖像，但不同成像設(shè)備、參數(shù)及后處理方法會(huì)導(dǎo)致影像組學(xué)特征信息的差異，所以統(tǒng)一設(shè)備的成像協(xié)議及使用類似重建算法是保證研究一致性的重要保障[4]。另外，PET 圖像受顯像劑劑量、患者身高、體質(zhì)量等影響，所以需嚴(yán)格遵循檢查操作的規(guī)范化和相關(guān)數(shù)據(jù)的校準(zhǔn)[6]。數(shù)據(jù)收集樣本量需達(dá)到一定范圍才能減少過(guò)擬合問(wèn)題[7]，并使結(jié)果更加接近自然分布。圖像分割包括手動(dòng)、自動(dòng)或半自動(dòng)的方法，自動(dòng)和半自動(dòng)法具有較高的重復(fù)性，但目前大部分系統(tǒng)腫瘤的自動(dòng)分割算法還不是很成熟；而手動(dòng)分割由于存在不同勾畫者差異較大及耗時(shí)較長(zhǎng)的原因，不適宜用于大數(shù)據(jù)研究。消除上述不穩(wěn)定性的最好辦法就是多種方式分割，包括由多位醫(yī)師進(jìn)行分割、對(duì)分割添加噪聲、利用不同的呼吸周期進(jìn)行多次分割等[8]。目前正在不斷開(kāi)發(fā)改進(jìn)分割工具，能提供更快、更準(zhǔn)確的工作流程，這將顯著改善影像組學(xué)的研究工作[5]。

2 PET/CT 影像組學(xué)在結(jié)直腸癌診療中的應(yīng)用

PET/CT作為一種融合了形態(tài)學(xué)和功能學(xué)優(yōu)勢(shì)的多模態(tài)成像方式，能更好地?zé)o創(chuàng)性地探索消化道腫瘤不同層面的異質(zhì)性。PET 圖像顯示放射性示蹤劑攝取的空間分布細(xì)節(jié)，可反應(yīng)代謝、缺氧、細(xì)胞增殖、新生血管或壞死等潛在生物過(guò)程的結(jié)合[9]；PET/CT 中的CT 是低劑量成分，提供的是組織密度的變異性，顯示的是增生、壞死所致的細(xì)胞結(jié)構(gòu)在空間上的變化，以及脂肪、空氣和水的比例改變[10]。這些異質(zhì)性反應(yīng)了腫瘤的侵襲性、對(duì)治療反應(yīng)度及預(yù)后的預(yù)測(cè)[11]。但PET/CT 最常用的半定量指標(biāo)SUV值并不能反應(yīng)腫瘤功能代謝的全部信息，而影像組學(xué)能從圖像中提取大量的特征，如量化組織或器官的特性，有著人眼視覺(jué)所不能達(dá)到的度量能力。隨著近十年來(lái)PET 成像靈敏度的提高，飛行時(shí)間（TOF）能力的應(yīng)用，以及迭代重建算法定量修正的加入，PET/CT 成像的定量精度有了很大的提高[12]，PET/CT影像組學(xué)研究工作的開(kāi)展也越來(lái)越多。目前基于PET/CT 圖像的影像組學(xué)在結(jié)直腸癌的大多數(shù)研究主要集中在有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、預(yù)后預(yù)測(cè)、療效評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)和腫瘤基因突變等方面。

2.1 在結(jié)直腸癌分期中的應(yīng)用 結(jié)直腸癌患者術(shù)前正確有效的分期是術(shù)式選擇及輔助治療方案確定的重要依據(jù)。許多研究證實(shí)影像組學(xué)有助于消化系統(tǒng)腫瘤的分期。Ganeshan 等[13]在對(duì)21 例食道癌患者的初步研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤異質(zhì)性與SUVmax和SUVmean相關(guān)，以均勻度和熵表示的SUV值(平均值)與粗濾法的相關(guān)性最好，分期為Ⅲ～Ⅳ期的腫瘤異質(zhì)性明顯增大。PET 圖像中的腫瘤內(nèi)18F-FDG異質(zhì)指數(shù)可能為結(jié)直腸癌患者提供更好地組織特征。是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移直接影響到TNM 分期及生存率；淋巴結(jié)陰性的I、II期患者與淋巴結(jié)陽(yáng)性的III、IV 期患者預(yù)后明顯不同。易呈浩等[14]對(duì)1 368例結(jié)直腸癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，II、III 期結(jié)直腸癌患者的5 年生存率分別為72.6%和53.8%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。但常用于結(jié)直腸癌診斷的各種影像檢查方法（包括CT、MR 以及PET/CT）在以往的研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)N分期診斷的靈敏度、特異性及準(zhǔn)確率均不是很高。影像組學(xué)能量化病灶內(nèi)示蹤劑分布的細(xì)節(jié)信息可提供更高的臨床診斷價(jià)值。有研究發(fā)現(xiàn)，在170 例宮頸癌患者的PET/CT影像資料中，由灰度共生矩陣（GLCM）得出的同質(zhì)性紋理特征可以預(yù)測(cè)盆腔或主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[15]。Huang等[16]的研究基于結(jié)直腸癌的門靜脈期CT圖像來(lái)提取放射學(xué)特征，并綜合了這些影像組學(xué)特征、淋巴結(jié)CT 圖像和臨床相關(guān)因素，建立并驗(yàn)證了影像組學(xué)諾模圖，可方便用于術(shù)前預(yù)測(cè)結(jié)腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否。雖然目前探討結(jié)直腸癌18F-FDGPET/CT 影像的紋理參數(shù)與區(qū)域淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移的研究較少，但上述研究提示PET/CT圖像紋理分析對(duì)結(jié)直腸癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能有預(yù)測(cè)作用。何家鴻等[17]的研究表明，紋理參數(shù)粗糙度和平均收斂是預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，構(gòu)建了紋理參數(shù)等相關(guān)多因素參與的結(jié)直腸癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷模型，提高了PET/CT N 分期的效能。

2.2 在生存預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值 生存期的長(zhǎng)短是醫(yī)患雙方都非常關(guān)注的焦點(diǎn)，諸多研究表明在PET/CT圖像特征中，紋理參數(shù)較SUV參數(shù)對(duì)生存期具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。Bundschuh 等[18]對(duì)27 例直腸癌患者的18F-FDG PET/CT 圖像進(jìn)行了分析并得出結(jié)論：變異系數(shù)（COV）對(duì)疾病進(jìn)展時(shí)間有顯著的預(yù)測(cè)能力，COV 評(píng)估腫瘤異質(zhì)要優(yōu)于常規(guī)參數(shù)，對(duì)直腸癌患者個(gè)體化治療有重要意義。但Nakajom 等[19]認(rèn)為COV 不是結(jié)腸直腸癌術(shù)后患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的預(yù)測(cè)因子，其研究結(jié)果表明18F-FDG PET/CT 異質(zhì)性參數(shù)IV 和SZV可能是預(yù)測(cè)結(jié)腸直腸癌手術(shù)切除患者PFS 的強(qiáng)有力的預(yù)后因素，這種不同的研究成果可能與研究勾畫腫瘤體積的方法及研究人群不同有關(guān)。Lovinfosse等[20]分析了86 例局部進(jìn)展期直腸癌（LARC）患者術(shù)前的18F-FDG PET/CT圖像，結(jié)果顯示基線18F-FDG PET/CT 的紋理分析為L(zhǎng)ARC 患者的生存提供了強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，比基于強(qiáng)度和體積的參數(shù)具有更好的預(yù)測(cè)能力。Rahim 等[21]把PET 衍生指標(biāo)的預(yù)后模型納入研究，其中也包括放射學(xué)特征，結(jié)果顯示肝臟轉(zhuǎn)移瘤數(shù)和代謝體積（MTV）、病灶糖酵解總量（TLG）均在肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后預(yù)測(cè)中表現(xiàn)良好，而常用SUV 指標(biāo)的表現(xiàn)相對(duì)較差；而在使用多變量預(yù)后建模（由三個(gè)指標(biāo)組成，即肝臟轉(zhuǎn)移數(shù)量、MTV、直方圖均勻性）后則進(jìn)一步改進(jìn)了結(jié)果預(yù)測(cè)。

2.3 在新輔助放化療療效中的預(yù)測(cè)價(jià)值 新輔助化療（nRCT）已被證實(shí)能提高LARC 患者的腫瘤控制率和總生存率[22-23]。如在nRCT 開(kāi)始前對(duì)LARC 患者進(jìn)行治療反應(yīng)預(yù)測(cè)評(píng)估可能對(duì)患者的治療選擇有很大影響。然而，基于形態(tài)學(xué)的成像方式如MRI 及CT 無(wú)法評(píng)估nRCT 后的狀態(tài)[24]。近年來(lái)有研究表明在18F-FDG PET 圖像中使用紋理分析來(lái)評(píng)估LARC的異質(zhì)性可能是治療反應(yīng)的另一個(gè)生物標(biāo)志物[18]。Bang 等[25]回顧性分析74 例行nRCT 后全手術(shù)切除的LARC 患者，發(fā)現(xiàn)基于術(shù)前18F-FDG PET/CT 圖像直方圖和COM 分析的MTV 和結(jié)構(gòu)參數(shù)與nRCT 應(yīng)答顯著相關(guān)；此外，采用較高閾值計(jì)算的MTV 與3 年無(wú)病生存期（DFS）的相關(guān)性更強(qiáng)。而多變量分析顯示，結(jié)構(gòu)參數(shù)和MTV對(duì)預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)是有用的。因此，來(lái)自18F-FDG PET/CT 掃描的代謝和結(jié)構(gòu)參數(shù)可以作為成像生物標(biāo)記物，用于預(yù)測(cè)LARC 患者對(duì)nRCT 的反應(yīng)和復(fù)發(fā)。van Helden等[26]對(duì)99 例接受一線或三線姑息性全身治療前接受18F-FDG PET/CT檢查的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)47 例接受三線系統(tǒng)治療的患者與52例接受一線系統(tǒng)治療的患者相比，SUVmax、SUVpeak、SUVmean、MTV 和TLG 明顯增高，AUC-CSH、致密性及球形度降低，這證實(shí)了治療前18F-FDG PET 腫瘤體積小、不均一性及高球形度與治療反應(yīng)及臨床預(yù)后改善有關(guān)。研究認(rèn)為，未來(lái)的PET 影像研究在結(jié)合PET數(shù)據(jù)與臨床結(jié)果時(shí)應(yīng)納入與腫瘤體積和異質(zhì)性相關(guān)的影像組學(xué)特征。

2.4 PET/CT影像組學(xué)與基因突變 近些年來(lái)，已有研究證實(shí)基因突變與結(jié)直腸癌的發(fā)生及預(yù)后相關(guān)[27]。目前結(jié)直腸癌放射基因組學(xué)研究的熱點(diǎn)主要集中在腫瘤的KRAS 突變狀態(tài)，大約40%的結(jié)直腸癌病例中存在KRAS突變，并且與靶向表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的藥物低反應(yīng)性相關(guān)[28]。到目前為止，關(guān)于這個(gè)問(wèn)題的大部分研究都集中在結(jié)直腸癌患者的18FFDGPET 圖像上。Mao 等[29]發(fā)現(xiàn)在早期和延遲顯像時(shí)，當(dāng)存在KRAS 突變時(shí)，結(jié)直腸癌患者肝轉(zhuǎn)移瘤具有較高的SUVmax值。Chen 等[27]研究了74 例術(shù)前接受18F-FDG PET/CT 檢查的結(jié)直腸癌患者，總共計(jì)算了65 個(gè)PET/CT 相關(guān)特征，包括強(qiáng)度、基于體積、直方圖和紋理特征，發(fā)現(xiàn)PET/CT的一些直方圖指數(shù)和紋理特征可以預(yù)測(cè)KRAS、TP53 和APC 基因突變，但仍需要更多的研究來(lái)最大限度地提高這種預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。然而，仍有許多研究得出的結(jié)論與上述結(jié)果相反[30]，認(rèn)為PET參數(shù)并不能有意義地預(yù)測(cè)KRAS 狀態(tài)。Lovinfosse等[31]將在任何治療前行PET/CT基線檢查的151 例新診斷直腸癌患者納入研究，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化攝取值、基于體積的參數(shù)和紋理特征進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)以體積為基礎(chǔ)的代謝性腫瘤體積、總病變糖酵解及局部或區(qū)域紋理特征均與RAS 突變無(wú)關(guān)，認(rèn)為盡管KRAS或NRAS突變的直腸癌的糖代謝明顯高于野生型，但目前從18F-FDG PET/CT提取的定量指標(biāo)的準(zhǔn)確性并不足以發(fā)揮有意義的臨床作用?？傊?，18F-FDGPET 在放射基因組學(xué)中評(píng)估結(jié)直腸癌KRAS 狀態(tài)的作用仍存在爭(zhēng)議，但仍有巨大潛力[5]。

3 現(xiàn)狀挑戰(zhàn)與未來(lái)展望

影像組學(xué)方興未艾，通過(guò)提取高通量的影像特征并對(duì)其進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)人眼不能識(shí)別的信息，在腫瘤術(shù)前評(píng)估、預(yù)后預(yù)測(cè)及療效監(jiān)測(cè)、個(gè)體化治療中提供有效的量化指標(biāo)，其有著廣泛的潛力。影像組學(xué)在PET/CT領(lǐng)域起步較晚，但發(fā)展前景廣闊，現(xiàn)今最大的挑戰(zhàn)是重復(fù)性、數(shù)據(jù)共享和標(biāo)準(zhǔn)，還需要更多研究者共同參與配合。隨著腫瘤影像組學(xué)在PET/CT領(lǐng)域研究的不斷深入，必將對(duì)結(jié)直腸癌診療及預(yù)后判斷產(chǎn)生巨大的影響，為個(gè)體化和精準(zhǔn)化治療提供決策依據(jù)。