師小萌，王月美，邊 莉，張立欣，白艷秋

(河北省石家莊市中醫(yī)院，河北 石家莊 050051)

過敏性紫癜性腎炎是臨床常見的腎小球繼發(fā)性疾病之一，是由過敏性紫癜所導(dǎo)致的腎臟損害疾病，其發(fā)病病程長，常突然加重，進(jìn)展迅速[1]。過敏性紫癜好發(fā)于兒童和青少年，成人發(fā)病較少，但筆者臨床研究發(fā)現(xiàn)，成人過敏性紫癜臨床表現(xiàn)相對較重，腎臟受累多見，紫癜性腎炎發(fā)生率較高，完全緩解率低[2]。過敏性紫癜性腎炎患者臨床上除紫癜外，常伴有關(guān)節(jié)疼痛、腹痛、血尿、蛋白尿等表現(xiàn)，病情重者可能會導(dǎo)致腎功能衰竭或高血壓，影響患者的生命健康。目前，西醫(yī)臨床上針對過敏性紫癜性腎炎尚缺乏特異性療法，主要以激素、免疫抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血漿置換等為主，但常規(guī)治療一旦停藥后復(fù)發(fā)率較高，并且修復(fù)及阻礙腎臟損傷效果不甚理想[3]。近年來，中醫(yī)藥治療過敏性紫癜性腎炎方面體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，對本病癥狀、體征及復(fù)發(fā)控制方面有良好療效，且長期服用安全性較高[4-5]，但中醫(yī)治療成人過敏性紫癜性腎炎及系統(tǒng)觀察各項指標(biāo)的報道甚少。筆者臨床多見患者因飲食不節(jié)，脾胃失和，致濕瘀內(nèi)停，損傷血絡(luò)，血溢脈外，濕熱之邪壅滯下焦，損傷腎絡(luò)，腎失封藏固攝，引發(fā)本病，臨證多以濕熱辨治。筆者結(jié)合多年臨床實踐及過敏性紫癜性腎炎“濕熱蘊阻”的病機特點，探討以三仁湯合芍藥甘草湯加減進(jìn)行治療的效果及其可能的起效機制，旨在為成人過敏性紫癜腎炎的中醫(yī)診治提供指導(dǎo)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)參照《紫癜性腎炎診治循證指南(2016) 》[6]中有關(guān)紫癜性腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診。①患者均有典型過敏性紫癜的皮膚紫癜表現(xiàn)，以雙下肢為主，廣泛者可累及雙上肢、胸腹部，表現(xiàn)為多發(fā)粟粒至綠豆大瘀點、瘀斑，重者可出現(xiàn)血皰；②常伴膝、踝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛；③在過敏性紫癜病程6個月內(nèi)，出現(xiàn)肉眼血尿或鏡下血尿和/或蛋白尿、腹痛、腹瀉等表現(xiàn)，伴或不伴水腫、高血壓和腎功能損害等；④蛋白尿需滿足以下任一項者：1周內(nèi)3次尿常規(guī)蛋白陽性；24 h尿蛋白定量>150 mg；1周內(nèi)3次尿微量白蛋白高于正常值；⑤血小板計數(shù)、出凝血時間正常。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中有關(guān)濕熱蘊阻證的標(biāo)準(zhǔn)確診。主癥: ①紫癜密集色紅；②蛋白尿和/或血尿。次癥: ①納呆；②嘔惡；③口苦；④小便淋漓澀痛；⑤大便黏膩不爽；⑥顏面或下肢水腫；⑦關(guān)節(jié)腫痛；⑧舌紅，苔黃厚膩，脈弦滑。具備主癥及次癥任意2項或以上者，結(jié)合舌脈，即可診斷。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 患者年齡20～60歲；符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；過敏性紫癜病程6個月內(nèi)，出現(xiàn)血尿和/或蛋白尿；無溝通障礙，意識清晰，認(rèn)知正常，可配合進(jìn)行相關(guān)檢查治療；患者家屬知情同意，在知情同意書上簽字。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 其他原因?qū)е履I炎者；其他中醫(yī)證型者；肝腎功能不全者；高血壓未獲有效控制者；全身感染者；嚴(yán)重精神疾病者；特發(fā)性血小板減少性紫癜者；系統(tǒng)性紅斑狼瘡者；妊娠期、哺乳期者；入組前2個月應(yīng)用相關(guān)藥物治療者。

1.4脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 依從性欠佳，治療過程中采用其他藥物治療者；臨床資料、隨訪資料不全者；正在參與其他臨床研究者。

1.5一般資料 選擇我院2015年1月—2019年4月收治的50例成人過敏性紫癜性腎炎住院患者為研究對象，隨機分為對照組和觀察組。對照組25例，男15例，女10例；年齡20～60(34.2±5.2)歲；病程(21.5±3.5)d；孤立性血尿8例，孤立性尿蛋白7例，血尿合并尿蛋白10例。觀察組25例，男14例，女11例；年齡20～60(35.2±5.1)歲；病程(20.8±3.2)d；孤立性血尿6例，孤立性尿蛋白8例，血尿合并尿蛋白11例。2組患者的一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求。

1.6治療方法 對照組患者采用西醫(yī)治療：氯雷他定片[拜耳醫(yī)藥(上海)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10970410；規(guī)格：10 mg/片]10 mg/次口服，1次/d；蘆丁片(山西云鵬制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H14020783，規(guī)格：20 mg/片)20 mg/次口服，3次/d；復(fù)方甘草酸苷注射液(北京凱因科技股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20058999)20 mL靜脈滴注，1次/d；對發(fā)病前以感染為誘因者給予青霉素或阿奇霉素等抗感染治療；酌情予潑尼松(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格：5 mg/片)1 mg/(kg·d)晨頓服，用藥2周后減量為0.5 mg/ (kg·d)晨頓服；以上治療連續(xù)4周。觀察組患者給予三仁湯合芍藥甘草湯加減，處方：杏仁10 g、滑石12 g、通草9 g、淡竹葉10 g、白茅根15 g、茵陳15 g、黃芩9 g、法半夏6 g、厚樸9 g、白蔻仁10 g、生薏苡仁20 g、紫草9 g、小薊10 g、燈芯草6 g、澤蘭10 g、芍藥30 g、甘草6 g。隨癥加減：皮膚瘙癢甚者加白鮮皮15 g、地膚子12 g；水腫甚者加入冬瓜皮20 g、車前子10 g；腹痛甚者加延胡索20 g；瘀血甚者加入益母草12 g、水蛭4 g；關(guān)節(jié)痛甚者加牛膝9 g、豨簽草12 g；尿血甚者加地榆炭12 g、茜草10 g。每日1劑，水煎后去渣取汁，分早晚2次飯后服，連續(xù)治療4周。

1.7觀察指標(biāo)

1.7.1中醫(yī)癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中的癥狀量化評分表給予皮膚紫癜、納呆嘔惡、顏面或下肢水腫、口苦咽干癥狀由輕至重0，1，2，3分評價，評分越高說明癥狀越嚴(yán)重。

1.7.2腎功能 治療前后用全自動生化儀監(jiān)測腎功能指標(biāo)尿紅細(xì)胞計數(shù) (RBC)、24 h尿蛋白定量、尿β2微球蛋白(β2-MG)、尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)水平。

1.7.3血清因子水平 治療前、治療4周后、治療3個月后分別采集2組患者空腹外周靜脈血液，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA法)測定血清中人表皮生長因子(EGF)、血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)水平，試劑盒購自武漢華美生物工程公司，操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.7.4臨床療效 參考文獻(xiàn)[7]制定療效評定標(biāo)準(zhǔn)。臨床控制: 紫癜消退，癥狀消失，高倍鏡下尿紅細(xì)胞消失，24 h尿蛋白等腎功能檢查均正常，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，隨訪3個月無復(fù)發(fā)；顯效: 紫癜消退，癥狀改善明顯，高倍鏡下尿紅細(xì)胞<3個，尿常規(guī)蛋白 (-) 或 (±) ，腎功能基本正常;有效: 瘀點基本消除，癥狀、腎功能等各方面檢查有所好轉(zhuǎn)，但不穩(wěn)定;無效:各方面未見明顯改變。

1.7.5用藥安全性 觀察用藥期間患者的不良反應(yīng)。

1.8統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行處理。計數(shù)資料比較采用2檢驗；計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較進(jìn)行t檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗，不同時間點比較用F檢驗，雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組患者主要中醫(yī)癥狀積分比較 2組患者治療4周后皮膚紫癜、納呆嘔惡、顏面或下肢水腫、口苦咽干積分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.22組患者腎功能各指標(biāo)比較 治療4周后，2組患者尿RBC、24 h尿蛋白定量、β2-MG、BUN、SCr水平均顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組患者血清EGF、PAF-AH水平比較 治療后，2組患者血清EGF、PAF-AH水平均顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀察組均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表1 2組成人過敏性紫癜性腎炎患者治療前后主要中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.42組患者療效比較 觀察組、對照組的有效率分別為88%和64%，觀察組有效率更高(P<0.05)。見表4。

表2 2組成人過敏性紫癜性腎炎患者治療前后腎功能各指標(biāo)比較

表3 2組成人過敏性紫癜性腎炎患者血清中EGF、PAF-AH水平比較

表4 2組成人過敏性紫癜性腎炎患者治療4周后療效比較 例(%)

2.52組患者不良反應(yīng)比較 2組患者均未見嚴(yán)重肝功能損傷等不良反應(yīng)，對照組治療過程中出現(xiàn)惡心2例、頭痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16%；觀察組患者則僅出現(xiàn)1例腹瀉患者，不良反應(yīng)發(fā)生率為4%；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。2組患者上述癥狀輕微，未經(jīng)處理可自行緩解。

3 討 論

過敏性紫癜性腎炎為臨床常見病、疑難病，具有復(fù)發(fā)率高、病程較長、治療困難等特征[8]。兒童多發(fā)，成人發(fā)病相對較少，但成人過敏性紫癜臨床表現(xiàn)相對較重，腎臟受累多見，紫癜性腎炎發(fā)生率較高，完全緩解率低[2]。目前，臨床上西醫(yī)多采用抗生素、腎上腺皮質(zhì)激素等對癥綜合治療，雖能達(dá)到治療目的，但易復(fù)發(fā)，且不良反應(yīng)較多，其不良反應(yīng)累及消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等方面，如用藥過程中可能出現(xiàn)骨髓及性腺抑制、脫發(fā)等，加重腎臟損害[3，9]。近年來研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)治療成人過敏性紫癜性腎炎的潛力很大，臨床治療宜采用病癥結(jié)合、藥癥結(jié)合的方法進(jìn)行辨證論治。

過敏性紫癜性腎炎屬于中醫(yī)學(xué)“肌衄”“斑疹”“血證”“尿血”等范疇。臨床多見患者因過食肥甘厚味，辛辣炙煿之物，濕熱蘊于脾胃，運化失司，血隨濕熱外溢而外發(fā)于肌膚[10]，可見濕熱蘊結(jié)是其主要病機特點。三仁湯為《溫病條辨》中清利濕熱的經(jīng)典方，善治濕溫初起，濕重于熱證；芍藥甘草湯功善緩急止痛，二者加減方中杏仁性味苦溫，長于宣肺利氣，潤腸通便，使氣行則濕化；滑石、通草、淡竹葉、白茅根甘寒淡滲，加強利濕清熱之功；茵陳、黃芩增強清熱利濕之功；動物實驗研究證實，滑石、黃芩能抑制濕熱癥大鼠炎癥介質(zhì)表達(dá)，減輕炎癥損傷[11]；茵陳、黃芩的有效成分可以通過影響細(xì)胞因子表達(dá)、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡、抑制細(xì)胞信號通路活化、抑制血管活性物質(zhì)高表達(dá)等多方面機制而對腎臟起到保護(hù)作用[12]。法半夏、厚樸重在行氣化濕，化痰散結(jié)；白蔻仁行氣寬中，芳香化濕，暢中焦之脾氣；薏苡仁甘淡性寒，功善健脾、滲濕、利水，可使?jié)駸釓南陆苟?；紫草清熱解毒、涼血活血，有高效免疫抑制和抗變態(tài)反應(yīng)作用，其中紫草醇提取物可抑制組胺導(dǎo)致的毛細(xì)血管通透性增高，減輕炎癥反應(yīng)[13]；小薊涼血止血，祛瘀消腫；燈芯草清心降火，利水消腫；澤蘭活血利水、消腫解毒；芍藥、甘草酸甘化陰，調(diào)和肝脾，有緩急止痛之效。藥理研究證實，白芍總苷可參與自身免疫性疾病患者的體液免疫、細(xì)胞免疫和炎癥反應(yīng)等多種病理過程，改善過敏性紫癜患者紊亂的免疫狀態(tài)[14]；諸藥配伍，上、中、下三焦俱調(diào)，共奏清熱利濕、活血通絡(luò)、消腫解毒之功，使氣暢濕行，濁毒得清，諸癥自除。相關(guān)研究證實，三仁湯水煎劑能使溫病濕熱證大鼠模型血清中白細(xì)胞介素及腫瘤壞死因子等炎癥介質(zhì)降至正常，減輕炎癥損傷，還可調(diào)節(jié)免疫功能，有效改善濕熱證癥狀[15]；芍藥甘草湯可降低大鼠尿微量白蛋白及提高內(nèi)生肌酐清除率，改善大鼠腎臟系膜基質(zhì)增生等形態(tài)學(xué)變化，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[16]。本研究觀察組患者治療后臨床癥狀、腎功能改善程度較對照組更明顯，證實與單純西藥常規(guī)治療相比，三仁湯合芍藥甘草湯加減治療在緩解癥狀、修復(fù)腎功能損傷等方面能發(fā)揮更好效果，且用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率明顯下降，用藥安全可靠。

大量前期基礎(chǔ)研究證實，由于機體腎功能具有較強的儲備能力，在腎功能受損較輕時很難發(fā)現(xiàn)腎臟損害，往往錯過疾病治療的最佳時期[17]。因此，如何在過敏性紫癜發(fā)病初期且無明顯腎臟損傷癥狀時預(yù)測紫癜性腎炎的發(fā)生并據(jù)此進(jìn)行早期治療以減輕腎臟損害成為臨床研究的重點。血EGF是主要在腎臟合成的保護(hù)性因子，是判斷腎臟損傷的指標(biāo)之一，在調(diào)節(jié)腎臟細(xì)胞增殖和促進(jìn)腎小管損傷后修復(fù)方面發(fā)揮重要作用[18]，通過檢測EGF能夠判斷腎臟功能，間接地判斷腎小管的修復(fù)程度[19]。PAF-AH與腎臟損害的發(fā)生密切相關(guān)，是血管系統(tǒng)及炎癥系統(tǒng)中的細(xì)胞間調(diào)節(jié)分子，在變態(tài)反應(yīng)、炎癥、血小板功能等方面具有重要作用；其參與了過敏性紫癜性腎炎的發(fā)病過程，不僅直接損傷腎小球，降低腎小球濾過率，還可加重腎臟局部的炎性反應(yīng)，可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘發(fā)大量蛋白尿，從而加快腎小球的硬化，其血清中表達(dá)水平與腎臟損害程度呈正相關(guān)[19-20]。結(jié)合本次研究結(jié)果深入分析可知，過敏性紫癜性腎炎患者血清中出現(xiàn)EGF、PAF-AH異常高表達(dá)的情況，說明血清中EGF、PAF-AH可以作為反映腎臟損傷的重要指標(biāo)而用于預(yù)測患者早期腎臟損傷，并可用于臨床療效判定。另外，觀察組患者血清中的EGF、PAF-AH水平降低更明顯，證實三仁湯合芍藥甘草湯加減方更利于減輕過敏性紫癜性腎炎患者的腎臟損傷，保護(hù)腎小球功能。

綜上所述，三仁湯合芍藥甘草湯加減方符合成人過敏性紫癜性腎炎患者“濕熱蘊阻”的病機特點，遣方用藥以清熱、利濕、活血為主，在緩解癥狀、修復(fù)腎功能損傷方面取得了理想的效果，且用藥放心，凸顯出中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢，值得臨床借鑒參考，但因本研究樣本量有限，尚未對組方中藥調(diào)控血清中EGF、PAF-AH表達(dá)的具體機制進(jìn)行研究，后期可以此為方向，選擇大樣本動物實驗研究進(jìn)一步證實。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。