何怡靜，李孝棟

(福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，福建 福州 350122)

眾所周知，2019年12月開始在全球蔓延的新型冠狀病毒肺炎疫情，給我國造成重大損失，但中藥注射劑在戰(zhàn)勝這次疫情的過程中發(fā)揮了重要作用，因?yàn)榀熜Т_切，《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中明確收載了8種中藥注射劑[1]。建議重型疫毒閉肺證可使用喜炎平注射液；重型氣營兩燔證可使用痰熱清注射液和熱毒寧注射液；危重型內(nèi)閉外脫證使用參附注射液、生脈注射液或參麥注射液固脫，但必須與蘇合香丸、安宮牛黃丸或醒腦靜注射液開竅合用，且須辨明陰陽，陽脫者使用參附注射液，陰脫者使用生脈注射液，陽閉者使用醒腦靜注射液；血瘀證是重型和危重型的共有病機(jī)，應(yīng)選用血必凈注射液等改善微循環(huán)，保證各組織器官充分灌流，為調(diào)動(dòng)人體抗病潛能，截?cái)嗯まD(zhuǎn)病勢奠定基礎(chǔ)[2]。

在我國，中醫(yī)藥的發(fā)展歷史源遠(yuǎn)流長，從最早的《黃帝內(nèi)經(jīng)》，到張仲景的《金匱要略》，從《神農(nóng)本草經(jīng)》到李時(shí)珍的《本草綱目》，至今已有數(shù)千年，但這些醫(yī)籍講述的均為中藥傳統(tǒng)劑型，有丸、散、膏、丹等。中藥注射劑是在傳統(tǒng)中藥制劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種現(xiàn)代制劑，特指直接注入人體內(nèi)的無菌制劑，具有藥效迅速、劑量準(zhǔn)確、作用可靠、適用于不能口服患者、可局部定位給藥和長效作用等優(yōu)勢，它是中藥傳統(tǒng)給藥方式的有益補(bǔ)充，為中醫(yī)藥防治疑難雜癥提供了有效的手段。中藥注射劑以靜脈注射為多，臨床要求嚴(yán)格，若研究不夠充分，其不良反應(yīng)可能會涉及多系統(tǒng)、多器官，發(fā)生迅速，反應(yīng)嚴(yán)重[3]。所以，很有必要從安全性、有效性、處方的合理性及工藝制造等方面對中藥注射劑進(jìn)行上市后的再評價(jià)。

本文擬對中藥注射劑進(jìn)行較為系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索，結(jié)合相關(guān)法規(guī)條例，提出再評價(jià)建議，以期促進(jìn)中藥注射劑的良性發(fā)展。

1 中藥注射劑的發(fā)展

中藥注射劑最早于1941年以柴胡注射液為第一個(gè)品種在戰(zhàn)火中誕生。1954年，武漢制藥廠對柴胡注射劑重新鑒定，并獲準(zhǔn)批量生產(chǎn)[4]，成為國內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)的第一個(gè)中藥注射劑品種。60年代興起了研究熱潮，但進(jìn)展不大。進(jìn)入70年代，中藥注射劑逐步被人們認(rèn)識并接受，80年代后中藥注射劑又掀起了研究熱潮，取得了可喜的成果[5]，主要有參麥注射液、參附注射液、生脈注射液、康萊特注射液等。但90年代時(shí)，國家出臺《中藥注射劑研究的指導(dǎo)原則》后，得到批準(zhǔn)的中藥注射劑卻寥寥無幾[6]。不同年份批準(zhǔn)或更換的中藥注射劑文號數(shù)量如表1所示。由于我國于2002年換發(fā)批準(zhǔn)文號，所以80%以上的批準(zhǔn)文號是2002年的。2004年批準(zhǔn)的中藥注射劑文號遠(yuǎn)多于2003年，2004年以后批準(zhǔn)的中藥注射劑數(shù)量逐漸下降[7]。絕大部分中藥注射劑產(chǎn)品的注冊與批準(zhǔn)，都是在2007年以前完成的。

表1 我國歷年批準(zhǔn)的中藥注射劑文號數(shù)

目前，中藥注射劑在治療心血管疾病中發(fā)揮著重要的作用[8]，涉及中藥最多的是丹參，其次是紅參，包括丹紅注射液、丹參注射液、復(fù)方丹參注射液、紅花注射液等，見表2。

表2 心血管疾病常用中藥注射液組成中藥及其組分藥理作用

2 中藥注射劑的藥典記載

《中國藥典》1963年版第一次收錄了4種成分明確的中藥注射劑，歸于西藥部分；《中國藥典》1977年版收錄中藥注射劑24種，是收錄品種數(shù)最多的一版藥典，且首次出現(xiàn)中藥復(fù)方注射劑。其后至今，經(jīng)歷了數(shù)量減少、全部取消又到數(shù)量少量增多的一個(gè)過程。具體見表3[9]。

3 中藥注射劑的不良反應(yīng)及原因

1980年3月，在昭覺縣人民醫(yī)院有一原發(fā)性高血壓患者因肌注鹿茸精注射液過敏，搶救無效死亡[10]，這也許是關(guān)于中藥注射劑不良反應(yīng)最早報(bào)告的1例，之后陸續(xù)有中藥注射劑的不良反應(yīng)報(bào)告[11-19]?！秶也涣挤磻?yīng)信息通報(bào)》通報(bào)了2001年11月至2016年10月的8 906例中藥不良反應(yīng)由注射劑引起的最多，共6 625例，占74.4%，其中致死者達(dá)6例[20]。不良反應(yīng)的表現(xiàn)形式以皮膚及其附件損害為主[21]，其次為全身性損害和胃腸系統(tǒng)損害。2006年6月，原本臨床上用于抗炎、平喘效果較好的魚腥草注射液因不良反應(yīng)被緊急暫停、3個(gè)月后解禁但給藥途徑從靜脈注射改為肌肉注射的事件，給中藥注射劑帶來較大的負(fù)面影響。

表3 歷版《中國藥典》中藥注射劑品種收載情況

目前，中藥注射劑引起不良反應(yīng)的主要原因表現(xiàn)為：①從中藥注射劑本身特點(diǎn)來談，在有效成分的提取精制過程中，由于制備工藝參差不齊，存在多種雜質(zhì)不易徹底除去的問題，一旦入血，即易發(fā)生過敏反應(yīng)。附加劑如吐溫80，也是引起中藥注射劑臨床過敏樣反應(yīng)的一個(gè)重要因素[22]。西藥注射劑也存在不溶性微粒這種問題，只不過比中藥注射劑要少[23]；②從病患角度來說，部分患者或有家族過敏史；③從醫(yī)生用藥角度來看，存在臨床用藥不規(guī)范現(xiàn)象，如溶媒選擇錯(cuò)誤、聯(lián)合用藥中出現(xiàn)配伍禁忌(見表4)，或超劑量使用、超濃度使用[24]、滴注速度、加藥方法不當(dāng)?shù)?；④從質(zhì)量控制角度來想，中藥注射劑大多是20世紀(jì)80年代初研制“地標(biāo)升國標(biāo)”的品種，當(dāng)時(shí)管理和科技條件受限制，缺乏科學(xué)有效的內(nèi)在質(zhì)量控制手段，特別是有效成分和雜質(zhì)成分不清楚，質(zhì)量檢測方法及控制方法專屬性差，缺少提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、安全性及有毒、有害和致敏成分的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，臨床療效和安全性不能得到充分的保障；⑤中藥注射劑一般都來源于經(jīng)典驗(yàn)方等口服方劑，改成注射劑后，缺乏體內(nèi)生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)等研究，若以口服劑量直接作為注射劑量，則易產(chǎn)生不良反應(yīng)。

表4 中藥注射劑臨床配伍不合理應(yīng)用情況

4 中藥注射劑的社會評價(jià)

4.1 專家評價(jià) 對于中藥注射劑出現(xiàn)的不良反應(yīng)，更多專家對其療效給予肯定，提出中肯的建議。比如中國工程院院士、天津中醫(yī)藥大學(xué)校長張伯禮教授表示[26]：中藥注射劑上市后再評價(jià)研究不僅僅是階段性驗(yàn)收，需要貫穿產(chǎn)品整個(gè)生命周期。醫(yī)師黃繼斌在丁香園表示[27]：中藥注射劑是中國在特殊時(shí)期發(fā)展出來的一套擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的醫(yī)藥生產(chǎn)體系，蘊(yùn)含著幾代醫(yī)學(xué)工作者的心血，不能輕易廢除。醫(yī)師王樹平回應(yīng)：中藥注射劑存在的問題，不在于中藥注射劑本身，而是近年來制造過于泛濫，使用過于無度。孫忠實(shí)教授回應(yīng)：研發(fā)的中藥注射液錯(cuò)在標(biāo)準(zhǔn)工藝分析等方面缺乏科學(xué)手段和研究，不明確構(gòu)效構(gòu)毒是要承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)的。

因?yàn)樗幤飞鲜泻?，會面對更?fù)雜的臨床問題，包括合并疾病、特殊人群、合并用藥等等，上述這些專家在正視中藥注射劑問題的同時(shí)，更是對其臨床的合理應(yīng)用和確切療效充滿期待。

4.2 其他評價(jià) 社會上也不乏對中藥注射劑的負(fù)面評價(jià)，如方舟子提及[28]：中藥注射劑是一個(gè)不中不洋的怪胎。它源自中藥，但是不是吃的，而是注射的。中藥本身安全性就大成問題，但因?yàn)槭强诜?，有的有害物質(zhì)沒能被身體吸收，排泄掉了。而中藥注射劑是直接注射到血液里的，里面有什么有害物質(zhì)的話，都全部打到血液里了。李盛豪的文章《中藥注射劑，所有人都不該用》提及[29]：目前，1 400多種中藥注射劑，90%以上都因?yàn)闅v史和臨床原因被淘汰了，在剩下的134個(gè)品種中，部分中藥注射劑的治療效果和功能很難保障。

5 中藥注射劑的研究技術(shù)

第一個(gè)中藥注射劑柴胡注射液的劑型工藝應(yīng)該是比較粗糙的，到了20世紀(jì)50年代至60年代初，中藥注射劑多以水煎法和水蒸氣蒸餾法制備，研制出板藍(lán)根注射液等。20世紀(jì)70年代，水煎醇沉方法開始應(yīng)用，20世紀(jì)80年代中期以來，制備方法不斷增多，如超濾、冷凍干燥技術(shù)等[30]。20世紀(jì)90年代至今，超濾膜分離技術(shù)的高效、環(huán)保、節(jié)能等特點(diǎn)，克服了中藥有效成分傳統(tǒng)提取分離方法效率低、有效成分被破壞、溶劑殘留、操作工序復(fù)雜、生產(chǎn)成本高等一系列缺點(diǎn)，在中藥注射劑中的應(yīng)用越來越廣泛[31]。其他還有如冷凍干燥技術(shù)，具有低溫狀態(tài)去除水分的優(yōu)點(diǎn)[32]。

為了解決中藥注射劑難溶性的問題，常添加增溶劑吐溫80的辦法來解決，但吐溫80作為增溶劑或穩(wěn)定劑用于中藥注射劑時(shí)，在一定的限量范圍才是安全有效，超量則產(chǎn)生不良反應(yīng)。指紋圖譜，自20世紀(jì)末以來，在中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高中，已得到全面、成熟的應(yīng)用[33]。研究中，液質(zhì)-聯(lián)用等先進(jìn)技術(shù)越來越受到重視，它可將色譜法良好的分離能力與波譜法特有的結(jié)構(gòu)鑒別能力相結(jié)合，如GC-MS、LC-MS、LC-MS/MS等可提供豐富的多維信息，更適合于中藥復(fù)雜體系分析的要求，已成為非常有效的藥物分離、鑒定和建立表征圖譜的手段，將成為中藥注射劑研究過程質(zhì)量保障和安全應(yīng)用的有力體現(xiàn)[34]。

6 中藥注射劑的國家法規(guī)和條例

國家對中藥注射劑十分重視，先后制定了較多相關(guān)的法規(guī)和條例。2006年3月15日，《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》明確指出：藥品說明書應(yīng)當(dāng)列出全部活性成分或者組方中的全部中藥藥味，注射劑還應(yīng)當(dāng)列出所用的全部輔料名稱[35]。2007年12月6日《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》的發(fā)布，從安全性、有效性、必要性3個(gè)方面提高了研發(fā)中藥注射劑的門檻[36]。2009年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局啟動(dòng)中藥注射劑再評價(jià)。

2017年10月8日，《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》指出：嚴(yán)格藥品注射劑審評審批開展藥品注射劑再評價(jià)。通過再評價(jià)的，享受仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的相關(guān)鼓勵(lì)政策[37]。

7 中藥注射劑的再評價(jià)建議

7.1 中藥注射劑定義的建議 中藥藥劑學(xué)教材中對中藥注射劑的定義是：以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代化科學(xué)技術(shù)與方法，從中藥或復(fù)方中藥中提取有效物質(zhì)制成的注射劑[38]。

正因?yàn)橹兴幾⑸鋭┦侵苯幼⑷肴梭w的制劑，尤其是靜脈注射，藥物進(jìn)入血液及與血液動(dòng)態(tài)混合的理化狀態(tài)便要研究清楚。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)要求，中藥注射劑在成分不能完全明確的情況下，至少要明確其60%成分；在這60%成分中，要知道80%的有效成分；在有效成分中，90%要可控。此為“689原則”[39]，作為中藥注射劑，建議其定義改為：“以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代化科學(xué)技術(shù)與方法，從中藥或復(fù)方中藥中提取有效物質(zhì)并經(jīng)分離純化使其明確成分不得低于60%而制得的注射劑”，以最大限度保障臨床安全。

7.2 中藥注射劑劑量確定的建議 臨床上應(yīng)用的絕大部分中藥注射劑，其研發(fā)均來源于口服方劑，如常用治療心血管疾病的中藥注射液，均源于經(jīng)典方劑或臨床有效小復(fù)方或單味藥，其中經(jīng)典方劑有3個(gè)，分別為《校注婦人良方·卷九》之參附湯、《癥因脈治》之參冬飲和《醫(yī)學(xué)啟源》之生脈散，更多的是源自臨床或科研處方[8]。

根據(jù)生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)有關(guān)知識，注射劑的生物利用度遠(yuǎn)比口服制劑來的高，故中藥注射劑的臨床用藥劑量有必要重新確定。

7.3 藥效與不良反應(yīng)機(jī)制闡釋的建議 中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制比較復(fù)雜，主要可分為A型和B型不良反應(yīng)。A型是由藥品的藥理作用增強(qiáng)所致，特點(diǎn)是可以預(yù)測，常與劑量有關(guān)，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失，發(fā)生率高，但死亡率低，通常包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)等。B型是與正常藥理作用完全無關(guān)的一種異常反應(yīng)，一般很難預(yù)測，常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低，但死亡率高，包括特異質(zhì)反應(yīng)、藥物過敏反應(yīng)等[40]。鄧筱華等[41-42]分析了A型和B型不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制，前者包括藥代動(dòng)力學(xué)方面的因素(藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排出)、影響體內(nèi)的離子平衡、靶器官的敏感性增強(qiáng)，后者主要是由于藥物因素和機(jī)體因素，藥物因素包括有效成分的分解產(chǎn)物、添加劑、增溶劑、著色劑、賦形劑等，機(jī)體因素主要與患者的特異性遺傳素質(zhì)有關(guān)。中藥注射劑的藥效和毒理研究一般按照傳統(tǒng)的藥效和毒理試驗(yàn)進(jìn)行，但較少有開展深層次的體內(nèi)作用機(jī)制研究的，比如以往一直認(rèn)為中藥注射劑的藥物超敏反應(yīng)是過敏性超敏反應(yīng)，然而，近年來有研究提出[43]，中藥注射劑的超敏反應(yīng)可能是以類過敏反應(yīng)為主而不一定是過敏性超敏反應(yīng)。

因此，開展中藥注射劑的作用機(jī)制研究非常重要，它直接與注射劑的安全應(yīng)用密切相關(guān)。

7.4 中藥物質(zhì)標(biāo)志物的確定

7.4.1 體外研究 劉昌孝院士于2016年提出中藥質(zhì)量標(biāo)志物(Q-marker)的新概念[44]。中藥注射液和口服中藥復(fù)方一樣，化學(xué)成分復(fù)雜，但確定其有效成分的結(jié)構(gòu)顯得十分必要。建議體外研究方面，能夠從“宏觀”控制中藥注射液的指紋圖譜整體活性，“微觀”通過大孔樹脂、柱層析等分離純化再結(jié)合波譜鑒定和分析測試，控制“Q-markers”的含量，構(gòu)建雙標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量評價(jià)體系[45]，全面衡量中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

7.4.2 體內(nèi)研究 中藥藥代動(dòng)力學(xué)等體內(nèi)研究有利于揭示藥效試驗(yàn)的作用機(jī)制[46]。中醫(yī)方證代謝組學(xué)整合了中藥血清藥物化學(xué)與代謝組學(xué)技術(shù)，在方證對應(yīng)并顯效的情況下，發(fā)現(xiàn)與臨床療效相關(guān)、體現(xiàn)方劑配伍、可追溯體內(nèi)代謝和制備過程的中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究策略，是發(fā)現(xiàn)中藥質(zhì)量標(biāo)志物的有效方法[47]。另有文獻(xiàn)報(bào)道研究中藥注射液對CYP2C9酶的調(diào)控作用，可以有效預(yù)防和避免因藥物相互作用引起的藥物不良反應(yīng)，提高中藥注射液使用的安全性[48]。

因此，開展中藥注射劑再評價(jià)時(shí)，其體內(nèi)研究是核心。近年來，有研究[49-52]發(fā)現(xiàn)，吸光度-波長曲線下面積與藥物多成分總濃度在一定范圍內(nèi)具有良好的線性關(guān)系，并可較好地應(yīng)用于組分中藥藥動(dòng)學(xué)研究。

7.5 中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高的建議 目前，約有30多個(gè)中藥注射劑完成了國家規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高，提高后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對保證產(chǎn)品的質(zhì)量、安全、穩(wěn)定以及評估和防控風(fēng)險(xiǎn)均有一定作用，但從中藥注射劑的再評價(jià)和前面提及的定義來看，這個(gè)提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還是不夠的。因此，建議國家能夠?qū)χ兴幾⑸鋭┨岢鰧εR床安全更有保障可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

7.6 使用說明書規(guī)范的建議 藥品說明書是經(jīng)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的具有法律效力的重要文件，是臨床正確使用藥品的技術(shù)性指導(dǎo)[53]?！吨兴?、天然藥物處方藥說明書撰寫指導(dǎo)原則》規(guī)定中藥制劑說明書應(yīng)包括藥品名稱、成分、功能主治、用法用量、禁忌、注意事項(xiàng)等26項(xiàng)基本內(nèi)容。

說明書中應(yīng)當(dāng)對該藥品的配伍方義進(jìn)行簡單概括，體現(xiàn)自身用藥優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)，也使醫(yī)師和患者對如何用藥更加明了。功能主治是說明書中最重要的內(nèi)容之一，在大量臨床證據(jù)的基礎(chǔ)上，應(yīng)當(dāng)逐漸完善說明書主治項(xiàng)內(nèi)容，一方面使醫(yī)師用藥做到有據(jù)可依，另外也可避免不合理的超范圍用藥情況發(fā)生。根據(jù)使用說明書，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)當(dāng)①嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作；②嚴(yán)格說明書使用的劑量；③保證說明書提出的治療療程的正確；④對特殊群體如兒童、孕婦、老人提出慎用依據(jù)；⑤開展配伍研究，以免聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致不良反應(yīng)[54]。

建議再評價(jià)后，每個(gè)中藥注射劑都能提供一份完整嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃幤氛f明書。

8 展望

綜上所述，中藥注射劑的研發(fā)利大于弊，其帶來的不良反應(yīng)，根源不是因?yàn)閭鹘y(tǒng)中藥做成注射劑的思路不可行，而是注射劑這個(gè)劑型，若研究不當(dāng)，不良反應(yīng)就比其他給藥方式較為嚴(yán)重，但不能因此就否定中藥注射劑的作用。我們相信，在系統(tǒng)全面的質(zhì)量控制和國家監(jiān)管下，通過這次中藥注射劑的安全再評價(jià)后，中藥注射劑的春天會再次到來。