仇夢如，吳明麗

(1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272000；2.嘉祥縣人民醫(yī)院，山東 嘉祥 272400)

1 病例資料

患者，女，79歲，因心前區(qū)不適4月余，雙下肢無力伴疼痛，進(jìn)行性加重4天，于2018年6月16日入院。2018年4月11日因心前區(qū)不適診斷為冠心病，院外規(guī)律口服阿司匹林腸溶片100 mg，每天1次，硫酸氫氯吡格雷片75 mg，每天1次，富馬酸比索洛爾片5 mg，每天1次，氟伐他汀鈉緩釋片80 mg，每天1次，單硝酸異山梨酯片20 mg，每天2次。1月前(2018年5月15日)門診復(fù)查，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)8.7 U·L-1，天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)19 U·L-1?；颊呒韧鶡o慢性肝病史，否認(rèn)飲酒史。

入院體檢：體溫36.3 ℃，心率78次/min，呼吸19次/min，血壓100/58 mmHg，心肺聽診未見異常，雙下肢無水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿常規(guī) 白細(xì)胞 1+，隱血 1+，蛋白質(zhì) 2+；電解質(zhì)：鉀 3.47 mmol·L-1；心肌酶譜：肌酸激酶(CK)50 774 U·L-1，肌酸激酶同工酶(CK-MB) 719 U·L-1，乳酸脫氫酶(LDH)2 503 U·L-1，α-羥丁酸脫氫酶(HBDH)2 357 U·L-1；肝炎六項(xiàng)無異常。結(jié)合患者肌酸激酶水平及癥狀，考慮為橫紋肌溶解癥，遂停用氟伐他汀，繼續(xù)應(yīng)用其他藥物。6月18日患者仍雙下肢乏力，不能站立。肝功能：ALT 706.9 U·L-1，AST 1 294 U·L-1，心肌酶：CK 38 134 U·L-1，CK-MB 664 U·L-1，LDH 2 960 U·L-1，HBDH 2 819 U·L-1，血清肌鈣蛋白I 0.008 ng·mL-1，腎功能無異常。給予硫普羅寧0.2 g，靜滴，每天1次，水飛薊賓葡甲胺片150 mg，口服，每天3次治療。6月19日患者肉眼血尿，尿常規(guī)：隱血 2+，蛋白質(zhì)2+，葡萄糖2+?？紤]為肌紅蛋白尿，停用阿司匹林及氯吡格雷。肝酶異?？紤]為橫紋肌溶解并發(fā)癥，停用注射用硫普羅寧及水飛薊賓葡甲胺片。6月22日，患者可下床活動。6月24日，肝功：ALT 494.6 U·L-1，AST 189 U·L-1；心肌酶譜：CK 2144 U·L-1，CK-MB 65 U·L-1，LDH 2119 U·L-1，HBDH 2103 U·L-1。尿常規(guī)：隱血-，蛋白質(zhì)-。6月25日未再訴肌肉疼痛，飲食可。6月28日病情好轉(zhuǎn)出院。院外繼續(xù)服用單硝酸異山梨酯片，阿司匹林腸溶片，富馬酸比索洛爾片。7月20日隨訪，ALT 12.3 U·L-1，AST 20 U·L-1，CK 73 U·L-1，CK-MB 19 U·L-1，LDH 264 U·L-1，HBDH 209 U·L-1。9月24日隨訪ALT 11.5 U·L-1，AST 17 U·L-1，CK 55 U·L-1，CK-MB 17 U·L-1，LDH 187 U·L-1，HBDH 148 U·L-1。

2 討論

患者服用阿司匹林、氯吡格雷、氟伐他汀、富馬酸比索洛爾、單硝酸異山梨酯等藥物2月后出現(xiàn)雙下肢無力伴疼痛、茶色尿、食欲不振等癥狀，肌酶及轉(zhuǎn)氨酶均顯著升高，臨床診斷橫紋肌溶解癥成立?；颊呒韧鶡o肝病史，無飲酒史，肌鈣蛋白I無異常，心電圖無動態(tài)演變，且無心肌梗死癥狀，不支持疾病導(dǎo)致的肌酶及轉(zhuǎn)氨酶異常，考慮為藥物不良反應(yīng)。

停用氟伐他汀、阿司匹林及氯吡格雷后患者血清CK及轉(zhuǎn)氨酶水平即明顯降低，肌肉無力、疼痛癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。出院后恢復(fù)應(yīng)用阿司匹林、比索洛爾及單硝酸異山梨酯，肌酶及轉(zhuǎn)氨酶亦正常。而氯吡格雷常見不良反應(yīng)有出血、腹瀉、腹痛、消化不良等，亦未檢索到國內(nèi)外引起轉(zhuǎn)氨酶升高的相關(guān)文獻(xiàn)報道。排除合并用藥導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高和橫紋肌溶解，因此考慮很可能為氟伐他汀所致。

氟伐他汀導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高和橫紋肌溶解的機(jī)制尚不完全清楚，引起橫紋肌溶解的藥物因素包括血藥濃度和親脂性[1]。該患者應(yīng)用氟伐他汀鈉緩釋片80 mg，每天1次，為中等強(qiáng)度的降膽固醇劑量[2]，絕大多數(shù)人耐受性均良好，不良反應(yīng)多見于接受大劑量他汀治療者，排除藥物劑量過大導(dǎo)致。氟伐他汀主要經(jīng)CYP2C9代謝[3]，氯吡格雷在肝臟主要經(jīng)CYP2C19途徑代謝[4]，兩種藥物的代謝均有CYP2C8和CYP3A4參與[3,5]，但影響較小。文獻(xiàn)表明[6]，氯吡格雷對氟伐他汀的藥代動力學(xué)未見明顯影響，且二者在臨床中被廣泛聯(lián)合用于冠心病的治療。比索洛爾在肝臟經(jīng)CYP3A4代謝[5]，對氟伐他汀代謝影響甚微，亦未檢索到二者存在相互作用的報道。阿司匹林和硝酸酯類藥物的代謝不涉及 CYP450酶，很少有藥動學(xué)相互作用，亦不存在藥效學(xué)相互作用[5]。因此不支持藥物相互作用引起的橫紋肌溶解。另外，從藥物本身理化性質(zhì)來看，氟伐他汀屬于脂溶性他汀，脂溶性他汀容易透過細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，較水溶性他汀肌毒性發(fā)生率更高[7]。老年人體內(nèi)脂肪/水比例增加，脂溶性藥物易蓄積，藥物清除減慢，可增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險[5]。

Stroes等[8]總結(jié)了橫紋肌溶解癥發(fā)生的危險因素：①老年(>75周歲)女性；②體重指數(shù)低；③亞洲人種；④急性感染；⑤肝腎功能損傷；⑥內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，如甲狀腺功能減退、糖尿病等。本例患者為79歲老年女性，體重指數(shù)(BMI)為18.7 kg·m-2(BMI正常范圍為18.5～24.9 kg·m-2)，接近正常值下限，均為橫紋肌溶解癥發(fā)生的自身危險因素。

氟伐他汀可以顯著減少TC、LDL-C 水平[2]，在冠心病的一級和二級預(yù)防中能顯著降低發(fā)病率和死亡率[9]。查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，可見氟伐他汀引起轉(zhuǎn)氨酶升高的報道[10-11]，亦有其引起橫紋肌溶解的報道[12-13]，但氟伐他汀同時引起轉(zhuǎn)氨酶升高和橫紋肌溶解的病例未檢索到。本例患者在常規(guī)劑量下即出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，同時合并橫紋肌溶解癥，CK最高值是正常值上限的254倍，在臨床中比較罕見。氟伐他汀引起轉(zhuǎn)氨酶升高呈劑量依賴性[2]，臨床表現(xiàn)為消瘦、食欲缺乏、黃疸、尿色加深等癥狀。橫紋肌溶解癥是氟伐他汀最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要臨床表現(xiàn)為血清CK水平升高，伴有肌痛、乏力和肌紅蛋白尿[14]。

2018年美國膽固醇管理指南[15]推薦，接受他汀治療的患者，一旦出現(xiàn)肌無力癥狀，應(yīng)檢測血清CK水平；懷疑出現(xiàn)肝毒性時，則檢測轉(zhuǎn)氨酶水平。若CK連續(xù)檢測呈進(jìn)行性升高或轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限3倍時，應(yīng)減量或換用其他他汀。雖然氟伐他汀引起橫紋肌溶解發(fā)生率低，但一旦發(fā)生即為嚴(yán)重的不良反應(yīng)[16]。因此臨床醫(yī)師及藥師應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，特別是老年女性患者，應(yīng)進(jìn)行易感因素評估，合并肝腎功能損傷、甲狀腺功能減退及糖尿病時，選擇合適的他汀品種及劑量，制定個體化用藥方案，保證臨床用藥安全有效。